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Epigenetica en asma.

Epigenetics in asthma

INTRODUCCION

El asma es una enfermedad respiratoria cronica que se asocia en una alta proporcion con aumento del nivel de IgE en la sangre, dirigida contra antigenos ambientales principalmente aeroantigenos. De una manera simplificada, la fisiopatologia del asma bronquial comprende una respuesta inmune predominante del tipo Th2 con aumento de las interleuquinas IL-4, IL-5 e IL-13 y disminucion del IFN-[gamma] y de otras citoquinas del tipo Th1, con participacion de eosinofilos, mastocitos y, entre otras celulas, Th17 reguladoras e iNKTC.1 Ante la exposicion al antigeno ambiental, en este caso denominado alergeno, se desarrollan en el individuo geneticamente predispuesto una respuesta mediada por las citoquinas mencionadas y una diferenciacion de los linfocitos B hacia celulas plasmaticas productoras de IgE especifica contra el alergeno iniciador y ocurre la denominada sensibilizacion en la cual la IgE se une a sus receptores sobre los mastocitos; (2) en una exposicion subsiguiente al mismo alergeno, se genera en el pulmon una respuesta inflamatoria de tipo alergico que se potencia por las exposiciones posteriores y se perpetua por la participacion de otros mecanismos inflamatorios y de cambios de la estructura normal del tejido pulmonar, fenomeno conocido como remodelacion bronquial. Clinicamente, el asma se caracteriza por crisis agudas y periodos asintomaticos en un espectro que varia desde pacientes con asma grave y perenne incompatible con la actividad fisica hasta algunos casos que presentan una enfermedad intermitente con crisis leves ocasionales y largos periodos libres de sintomas. La edad de inicio y la duracion son variables: en algunos casos hay remision espontanea y definitiva de los sintomas, y en otros, reaparicion de la enfermedad en etapas posteriores. Aunque se ha avanzado mucho en las investigaciones de las enfermedades complejas como el asma, se desconocen los mecanismos exactos por los cuales un individuo desarrolla esta enfermedad; sin embargo, a la luz de los conocimientos actuales, se acepta que ella es el resultado de la interaccion de un conjunto de factores geneticos, epigeneticos y ambientales. Aspectos mas concretos son motivo de intensa investigacion, como los determinantes de la edad de comienzo de la enfermedad, los efectos variables de los genes dependiendo del origen paterno del cual provienen, las fluctuaciones en la historia natural de la enfermedad y la discordancia fenotipica de hasta un 25% observada entre gemelos monocigoticos.

Los genes asociados actualmente con el asma son numerosos y tienen multiples funciones: pueden ser receptores o mediadores de la respuesta inmune o estar relacionados con las estructuras bronquial y vascular. Entre ellos se han identificado como participantes de importancia ADAM33, NPSR1, PHF11, HLA-G mediante estudios de ligamiento genetico y mapeo fino. (3-5) Por otra parte, los esfuerzos para identificar los factores ambientales relacionados con el asma han dado buenos frutos y es asi como se han definido claramente los efectos desfavorables de la polucion ambiental, el humo del cigarrillo, los aeroalergenos y las infecciones virales sobre la aparicion de asma y en sus exacerbaciones. Sin embargo, otros agentes como la exposicion a endotoxinas y las infecciones bacterianas tienen efectos variables y en algunos casos aparentemente contradictorios, dependiendo del momento en que el individuo se exponga y de la dosis; en el caso de las parasitosis intestinales, las opiniones son divergentes. Las investigaciones actuales se orientan a identificar los genes especificos implicados en cada poblacion, como se regulan su expresion e interacciones ademas de la diseccion de los mecanismos moleculares que median el efecto de los factores ambientales. La combinacion de estas estrategias podria finalmente identificar individuos en riesgo y fundamentar la implementacion de medidas de control ambiental en la poblacion.

EPIGENETICA

Epigenetica es el termino usado para describir los cambios en la expresion genica heredables durante las mitosis y meiosis que no son codificados en la secuencia del AND (6) sino que se deben a modificaciones postraduccionales del ADN y de las histonas. (7) La regulacion epigenetica es critica para generar la diversidad de tipos celulares durante el desarrollo y para mantener la estabilidad e integridad de los perfiles de expresion de los diferentes tipos celulares. (7) Los mecanismos epigeneticos tienen la propiedad de ser autorregulados y en muchos casos reversibles lo que permite cierta plasticidad en la expresion genetica dependiendo de los factores externos. Ellos incluyen metilacion o desmetilacion del ADN y acetilacion, desacetilacion, ubiquitinacion, sumoilacion y fosforilacion de histonas, cambios en los microARN y alteraciones cromatinicas. (8)

La metilacion y la acetilacion de las histonas ocurren en el nucleosoma que es la unidad basica de empaquetamiento de la eucromatina; a partir de el se da la compactacion del ADN por varios mecanismos hasta conformar los cromosomas. El nucleosoma esta compuesto por un nucleo proteico central conformado por la agrupacion de ocho moleculas correspondientes a dos pares de histonas H2A, H2B, H3 y H4 sobre el cual se enrolla un fragmento de ADN de doble helice de 146 pares de bases que descansa en una unidad de histona H1 localizada fuera del octamero. Los extremos amino de las histonas protruyen en los lados del nucleosoma y son ricos en lisinas (K) y argininas (R); dichos extremos son susceptibles de ser acetilados, metilados y fosforilados. La acetilacion la llevan a cabo principalmente las enzimas acetil-transferasas de histonas (HAT, por histone acetyl transferases) y se asocia con una mayor actividad transcripcional. En particular, la acetilacion de residuos K de H3 y H4 actua como una marca molecular para el reclutamiento de enzimas remodeladoras de la cromatina como Brg1, la cual permite el desenrollamiento local de la cromatina y la llegada de otros factores de transcripcion, el complejo transcripcional basal y la ARN polimerasa II. (7) Por otra parte, la adicion de grupos metilo a las histonas permite la adherencia de cromodominios que facilitan el acoplamiento de represores transcripcionales con un efecto opuesto sobre la transcripcion comparado con el de la acetilacion. En un principio se propuso que el efecto inductor de la acetilacion se debia a cambios en las propiedades electrostaticas de las histonas dado que los residuos acetilo aumentan su carga negativa y las hacen menos afines por el ADN, pero en la actualidad se acepta que dicho efecto se debe principalmente a que las modificaciones facilitan el reclutamiento de complejos ARN polimerasas II y bromodominios, los cuales funcionan como adaptadores de factores de transcripcion. (7) Una propuesta alternativa es la denominada hipotesis del codigo de histonas segun la cual diferentes combinaciones de modificaciones en las histonas pueden resultar en distintos efectos en terminos de funciones reguladas por la cromatina. (9) Los fenomenos de metilacion y acetilacion de las histonas son reversibles aunque se acepta que la primera es un cambio mas estable que la segunda. La desacetilacion la llevan a cabo las desacetilasas de histonas (HDAC, por histone deacetylases) de las cuales se han descrito cuatro clases (I a IV) que tienen distinta distribucion celular y especificidad para los varios patrones de acetilacion y que funcionan regulando diferentes genes mediante la interaccion con diversas proteinas como el correpresor del receptor nuclear (NCoR, por Nuclear receptor corepressor) y el mediador del silenciamiento de los receptores de retinoides y hormonas tiroideas (SMRT, por Silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors). (10) Por su parte, hasta el momento solo se ha descrito una de las desmetilasas de lisina que actua a traves de cofactores y es especifica para los residuos H3K4 dimetilados o monometilados. No se han encontrado desmetilasas de arginina; sin embargo, se observo que una deiminasa de arginina es capaz de desmetilar residuos de arginina monometilados en H3 y H4. Estas enzimas son reguladas por senales emitidas por receptores de estrogenos y androgenos, lo que sugiere un mecanismo reversible. Las modificaciones de las histonas son procesos dinamicos e intimamente interrelacionados; por ejemplo, la ubiquitinacion de un residuo facilita la fosforilacion de otro o impide la metilacion de algun otro en una posicion diferente y, como es de esperar, la acetilacion de un residuo impide su fosforilacion.

Otros mecanismos epigeneticos relevantes en la regulacion genica son la metilacion del ADN que ocurre en las bases de citosina proximas a bases de guanina (regiones CpG) y la impronta genetica. En las celulas somaticas humanas la 5mC (metilcitocina) corresponde al 1% de las bases del ADN, y conforma el 70 a 80% de todas las regiones CpG en el genoma. La metilacion puede regular directamente la expresion de un gen al interferir en el momento de la transcripcion estimulando la interaccion de las proteinas de union del ADN a los grupos metilo, o indirectamente al cambiar la conformacion regional de la cromatina. (11) El mantenimiento y control de la metilacion en el ADN dependen principalmente de la presencia de las DNMT (DNA-methyltransferases) y de otras metiltransferasas como DNMT 3a y DNMT 3b, que parecen ser mas importantes en la etapa embrionaria (12) y tienen una preferencia regional en las islas CpG ubicadas en la porcion junto al centromero. (13) La impronta genetica se explica por mecanismos de metilacion en ciertos genes segun su proveniencia paterna o materna (11) y este proceso ocurre en la etapa embrionaria del ser humano. En las primeras semanas del desarrollo entre la formacion de la morula y la blastula todo el genoma esta sin metilar, de esta manera se facilitan el crecimiento y la diferenciacion celulares durante todo el primer trimestre. Luego ocurren la metilacion y desacetilacion selectivas de regiones CpG y de las histonas, respectivamente. No esta totalmente claro por que la posterior metilacion de CpG y la acetilacion de histonas ocurren de manera ordenada y no al azar. Sin embargo, se ha demostrado que en la etapa embrionaria los factores nutricionales juegan un papel esencial en este aspecto. Los cambios epigeneticos no solo se limitan al periodo embrionario, sino que tambien pueden ocurrir por influencia ambiental en etapas posteriores y la metilacion no se limita a los genes relacionados con la impronta ni estos pueden ser modificados solamente en la etapa embrionaria. (14)

Los microARN constituyen un mecanismo propuesto recientemente como regulador de la expresion genica. Hasta el momento es poco lo que se sabe de estas moleculas; sin embargo, las investigaciones al respecto son cada dia mas numerosas y el conocimiento sobre ellos se incrementa rapidamente. Los estudios en celulas humanas y en modelos animales indican que la regulacion genica mediada por microARN es importante en el desarrollo humano, la diferenciacion celular, la adaptacion al ambiente, la oncogenesis y las interacciones de las celulas huesped con patogenos. (15) Existen mas de 500 microARN en el genoma cada uno de los cuales puede regular multiples genes (hasta 200) bloqueando su sintesis proteica mediante la degradacion del ARN mensajero. (16) Son pocos los estudios sobre los microARN en el asma; no obstante, en un analisis reciente se encontro que un polimorfismo de un solo nucleotido en el gen HLA-G puede afectar la union de tres microARN a este gen (17,18) y alterar la estabilidad de su ARN mensajero. Estos estudios de epidemiologia genetica sientan las bases para el desarrollo de analisis funcionales in vitro en un futuro cercano.

Es importante anotar que a medida que cada individuo va creciendo y se expone a diferentes influencias ambientales, van aumentando los cambios epigeneticos. Para poder observar las variaciones ocurridas a lo largo del desarrollo de los individuos y las evidencias de que se deben realmente a la influencia ambiental, es necesario estudiar personas con identica carga genetica. Un ejemplo de este tipo de estudios fue el llevado a cabo por Fraga y colaboradores (19) quienes escogieron una cohorte de gemelos monocigotos en un rango de edad entre 3 y 74 anos en los que investigaron diferencias en la metilacion o acetilacion de las histonas. El 65% de los individuos estudiados presentaban contenidos iguales de 5-metilcitocina en el genoma y de histonas 3 y 4 desacetiladas. Sin embargo, el restante 35% tenian diferencias significativas para los dos mecanismos epigeneticos y lo mas llamativo fue el hecho de que este grupo lo conformaban las parejas de gemelos de mayor edad. Posteriormente, evaluando la metilacion en loci especificos, se encontro que en los gemelos mayores de 50 anos eran mayores los cambios en la metilacion que en los menores de 28 anos con distintos niveles de expresion genetica. Los gemelos con menor periodo de convivencia y los que vivian en condiciones ambientes muy divergentes tambien presentaban mayores diferencias en la metilacion de los loci evaluados y en la expresion de los genes. Estos datos senalan la relevancia de las condiciones ambientales y del tiempo de exposicion a los estimulos como reguladores de la expresion genica mediante mecanismos epigeneticos en forma especifica. En esta revision se recopilan las evidencias de la participacion de los mecanismos epigeneticos en la inflamacion alergica en el asma ademas de los estudios epidemiologicos y experimentales indicadores de que el efecto de los factores ambientales en esta enfermedad puede estar mediado, al menos en parte, por estos mecanismos.

MECANISMOS EPIGENETICOS EN LA INFLAMACION ALERGICA EN ASMA

La importante participacion de la epigenetica en el asma se empezo a vislumbrar desde los experimentos de inmunohistologia en biopsias y lavados broncoalveolares de pacientes con asma leve y moderada en los que se encontro un marcado aumento en la actividad de las acetil-transferasas de histona (HAT) y de la expresion de las enzimas acetiladoras CBP (por, CREB binding protein; CREB, por cAMP response element binding protein, proteina de union al elemento respondedor de AMP ciclico) y el factor asociado a p300/CREB (PCAF, por p300/ CREB associated factor) y una disminucion de las enzimas desacetiladoras HDAC 1-6 lo cual favorece la expresion de genes inflamatorios. (20,21) De estos datos se puede concluir que los cambios en la acetilacion de las histonas estan regulados estrictamente por el buen funcionamiento y expresion de las enzimas que intervienen en ella y que posiblemente la funcion de estas enzimas se altere en los pacientes asmaticos. Estas diferencias en la expresion parecen ocurrir solo en el pulmon pues no se las ha encontrado al analizar linfocitos y monocitos de sangre periferica de pacientes asmaticos y controles. (21) Ya se conocen al nivel molecular algunos de los mecanismos epigeneticos presentes en el proceso inflamatorio del asma y los que se producen como respuesta a medicamentos de uso comun como los corticoides. En el tejido bronquial del individuo asmatico, se liberan muchas citoquinas como la IL-1 y el TNF-[alpha]que transmiten sus senales intracelulares mediante el factor nuclear NF-[kappa]B (nuclear factor [kappa]B), el cual tambien se activa durante las infecciones virales y en otros mecanismos de la respuesta inmune. Este factor tiene particular importancia no solo como un inductor reconocido de la transcripcion genica sino como mediador de procesos epigeneticos dado que induce temporalmente la acetilacion y otras modificaciones de las histonas [22] y recluta otros coactivadores y complejos de remodelacion estimulando la expresion de genes inflamatorios. [23] En celulas epiteliales, la acetilacion se da principalmente en H4 y esta dirigida sobre todo a los residuos K8 y K12 de los elementos reguladores que responden a NF[kappa]B. [24] El proceso incluye la union inicial del NF[kappa]B al ADN lo que sirve de base para que se reclute un gran complejo coactivador con actividad de acetiltransferasas de histona (HAT) que incluye CREB (cAMP response element binding protein) y PCAF (p300/CREB associated factor) que acetila las histonas adyacentes. Otras HAT que se asocian con el NF[kappa]B son GRIP (Glucocorticoid receptor interacting protein-1, proteina de interaccion con el receptor de glucocorticoides 1) , algunos miembros de la familia p160 y el coactivador-1 del receptor de esteroides (SRC-1 por Steroid receptor coactivator-1). [25] La metilacion/desmetilacion del ADN parece ser otro factor presente en las etapas iniciales de la respuesta alergica inflamatoria. Se ha observado en estudios in vitro que ocurren cambios cromatinicos durante la diferenciacion de los linfocitos hacia un tipo productor Th1 o Th2 y que la desmetilacion de los sitios CpG en el promotor y en el primer intron del gen de la IL-4 y la hipermetilacion del promotor de IFN-[gamma], se asocian con mayor produccion de IL-4 y mayor diferenciacion Th2. En particular, la metilacion de los motivos CpG en la posicion -253 del promotor de IFN-[gamma] se correlaciono con una polarizacion de la respuesta hacia el tipo Th2; se dio con la inhibicion de la transcripcion del gen mediada por un bloqueo de union de los factores activadores de la trascripcion CREB y ATF2/c-jun (Factor activador de la transcripcion / protooncogen Jun) a los sitios AP1 de su promotor. (26) Como se describe a continuacion, estas observaciones se relacionan directamente con los efectos inducidos por algunos factores ambientales como la polucion y los alergenos.

FACTORES AMBIENTALES INDUCTORES DE MECANISMOS EPIGENETICOS EN EL ASMA

En estudios epidemiologicos longitudinales se ha demostrado que los factores ambientales intrauterinos como la dieta materna, la exposicion al humo del cigarrillo, oxidantes, polucion, microflora bacteriana y alergenos son de riesgo para alergias y asma y, mas aun, que el efecto de agentes como el humo del cigarrillo durante el embarazo puede extenderse hasta la segunda generacion lo que sugiere un mecanismo heredable. Otros agentes a los que el individuo esta expuesto durante los primeros anos de la vida tambien pueden condicionar un tipo de respuesta protectora o de susceptibilidad para las alergias. Dado que los cambios epigeneticos ocurren principalmente durante esta etapa, se propone que este puede ser el mecanismo subyacente al efecto de estos factores y que, de igual manera, la historia natural caracteristica de la enfermedad se debe a cambios epigeneticos ocurridos durante la infancia, la adolescencia y la vida adulta, que son susceptibles de ser inducidos por factores ambientales.8 Por su parte, algunos investigadores han planteado la hipotesis de que muchos de los genes participantes en la sintesis de IgE y en el proceso de remodelacion bronquial, son genes fetales persistentes o reminiscentes, que no se silencian durante la vida in utero o la infancia temprana por mecanismos epigeneticos y que sus productos pueden iniciar y mantener los mecanismos patogenicos en el asma alergica. (27)

Humo de cigarrillo

Por medio de estudios epidemiologicos se han documentado ampliamente los efectos de la exposicion al humo del cigarrillo, ya sea posnatal o durante la vida intrauterina, sobre el desarrollo y la funcion pulmonares. Este factor se asocia con un mayor riesgo de tener asma, (28) con una merma de la funcion y del crecimiento pulmonares y con la presencia de sibilancias en la infancia. (29) Los ninos expuestos al humo del cigarrillo presentan vias aereas de calibre pequeno con relacion a su tamano corporal, con engrosamiento, incremento del tono del musculo liso, disminucion de la elasticidad pulmonar y mayor predisposicion a procesos inflamatorios. (30) Muchos estudios transversales y de cohorte han observado esta asociacion. En un analisis en el que se incluyeron 1.737 ninos preescolares australianos se hallo que la exposicion en la etapa prenatal fue un factor de riesgo para tener sibilancias en el primer ano de vida (OR: 1,6; IC 95%: 1,0-2,6), sibilancias en los ultimos 12 meses (OR: 1,5; IC 95%: 1,0-2,4) y asma (OR: 2,1; IC 95%: 1,0-4,1). (31) Resultados similares se observaron en 5.762 escolares del sur de California (Estados Unidos); en ellos, la exposicion al humo del tabaco in utero, pero no en la etapa posnatal, se relaciono con asma (OR: 1,8; IC 95%: 1,1-2,9), asma con sintomas actuales (OR: 2,3; IC 95% : 1,3-4,0) y sibilancias asociadas a infecciones virales (OR: 2,1; IC 95%: 1,3-3,4) y sin infecciones (OR: 2,5; IC 95%: 1,4-4,4) entre otras. (29) La exposicion en el periodo posnatal tambien se ha relacionado fuertemente con una mayor frecuencia de exacerbaciones en ninos con asma. (32,33) y con la ocurrencia de bronquitis sibilante. (34) Por otro lado, se ha demostrado que la exposicion in utero esta asociada con un nivel alto de IgE en el cordon umbilical de los hijos al nacer, (35) mayor linfoproliferacion en neonatos (36) y una respuesta de celulas Th1 disminuida en los ensayos de estimulacion policlonal in vitro, (37) ademas de merma en la produccion de las citoquinas IL-6, IL-10 e IFN-[gamma] despues de la estimulacion de los receptores tipo Toll (Toll like receptors) TLR2, TLR3, TLR4 y TLR9 que son esenciales en la respuesta inmune innata. [38] Estos estudios indican modificaciones en varios de los componentes de la respuesta inmune en los hijos de madres fumadoras. Uno de los mecanismos responsables de los efectos del humo del cigarrillo puede ser la induccion de estres oxidativo y la produccion de radicales libres que alteran las respuestas dependientes de oxigeno en los macrofagos y en otras celulas presentadoras de antigenos y disminuyen la produccion de IL-12 tanto en ratones (39) como en seres humanos. (40) El segundo mecanismo son las modificaciones en la colonizacion bacteriana de las mucosas con mayor adherencia de los patogenos, ademas de las alteraciones de la respuesta inmune local y mayor potencia de la penetracion alergenica en el epitelio debida al dano producido por las mas de 2.000 sustancias irritantes presentes en el humo del tabaco. (41) Es de anotar que la exposicion al humo del cigarrillo es un ejemplo de como la influencia de un factor ambiental es evidente en un contexto genetico determinado: el efecto es mas evidente en individuos con ciertas variantes en genes de proteinas antioxidantes como es el caso de los hijos de madres fumadoras con el gen nulo de la transferasa de glutation S (GST, por Glutathione S transferase), los cuales tienen una mayor susceptibilidad a sufrir asma en comparacion con los que tienen los alelos protectores.

En analisis in vitro se ha observado la induccion de cambios en moleculas participantes en las modificaciones epigeneticas. En lineas celulares epiteliales como A549 y BEAS-B se demostro que el estres oxidativo inducido por el humo del cigarrillo acetila las histonas, especialmente la H4 de lo que resulta un incremento de la liberacion de citoquinas inflamatorias como IL-8. (42) El efecto del estres oxidativo puede estar dado, al menos en parte, por las semiquinonas, compuestos organicos que tienen la capacidad de generar radicales hidroxilo y peroxido de hidrogeno y de esta manera alterar el equilibrio de oxidoreduccion (redox) celular. En celulas epiteliales pulmonares aumenta la transcripcion de IL-8 y de otras citoquinas inflamatorias a traves de la activacion del NF?B y la proteina activadora 1(AP-1). Especificamente, se ha observado que el estres oxidativo aumenta la asociacion entre el componente p65 del NF-[kappa]B y el coactivador CBP. (43) (Figura no. 1).

[FIGURA 1 OMITIR]

Otros componentes responsables son los radicales hidroxilo, superoxido y oxido nitrico que se encuentran en la fase gaseosa del humo. En forma directa, los iones superoxido e hidroxilo inducen la peroxidacion de los acidos grasos poliinsaturados de la membrana celular alterando la estructura, composicion y permeabilidad de la misma con inactivacion de los receptores y enzimas, incremento de la permeabilidad tisular y dano pulmonar. (44) Por su parte, el superoxido y el oxido nitrico se combinan para formar peroxinitrilos que actuan sobre las desacetilasas de histonas (HDAC). Se considera que la inactivacion de las HDAC2 implica la nitracion de residuos de tirosina en la molecula lo que teoricamente podria alterar el sitio catalitico de la enzima afectando su eficiencia y aumentando su degradacion en el proteosoma como sucede con otras enzimas. (45) Se ha demostrado que el peroxido de hidrogeno y el humo condensado de cigarrillo reducen marcadamente la actividad de las desacetilasas de histonas (HDAC) y la expresion de HADC2 en las celulas epiteliales (46) y que esos efectos son reversibles mediante el uso del antioxidante N-acetilcisteina (47) (Figura no. 1). Ademas de lo anterior, en asmaticos fumadores hay una reduccion notoria y significativa de la actividad de las HDAC en el tejido bronquial en comparacion con asmaticos no fumadores; (48) esta reduccion tambien esta asociada con mayor gravedad del asma y menor respuesta a los esteroides. (49)

Polucion ambiental

La polucion ambiental consiste en diminutas particulas con un diametro menor de 10-15 [micro]m ([PM.sub.10]) provenientes del polvo, humo o aerosoles liquidos producidos por vehiculos y fabricas, quema de madera, sitios de construccion y cultivos con arado. (50) Puede incluir tambien la ceniza residual liberada durante la combustion de aceites de bajo grado, que es una mezcla inorganica de silicatos y sales metalicas que contiene vanadio, zinc, hierro y niquel. (51) Se ha observado en experimentos en animales y en seres humanos y en muchos analisis in vitro que el material particulado y en especial las particulas de diesel inducen una polarizacion de la respuesta inmune hacia el tipo Th2 y una mayor produccion de IgE y citoquinas de este perfil (52,53) (Tabla no. 1). La exposicion a hidrocarburos aromaticos policiclicos como el fenantreno eleva el nivel de IgE en personas fumadoras y alergicas, asi como en individuos sanos no fumadores; ademas, la exposicion a particulas y gases de hidrocarburos aromaticos aun por cortos periodos (4 a 6 horas) puede elevar la produccion de citoquinas como IL-3, IL-4, IL-5 e IL8, aumentar la proliferacion de mastocitos y eosinofilos y promover la sintesis de oxido nitrico (ON). Estos efectos parecen estar mediados por su accion coadyuvante ante la exposicion a aeroalergenos puesto que cuando individuos alergicos se exponen a alergenos junto con derivados de diesel la respuesta es mayor que cuando se los estimula solo con alergenos, o solo con dichos derivados. Las [PM.sub.10] pueden facilmente llegar a las vias aereas inferiores y generar un proceso inflamatorio por lesion directa del epitelio o interactuando con los receptores de hidrocarburos aromaticos. Se han propuesto otros mecanismos de accion: en celulas epiteliales humanas estos compuestos activan los genes proinflamatorios mediante los fenomenos inducidos por el estres oxidativo (54) previamente descritos. Ademas, los hidrocarburos aromaticos tambien actuan aumentando directamente la acetilacion de histonas o actuando sobre las enzimas acetiladoras y desacetiladoras (Tabla no. 1). Por su parte, el vanadio puede inhibir las fosfatasas de tirosina prolongando la fosforilacion de NF-[kappa]B y de otros factores de transcripcion incluyendo el ATF-2 (Activating transcription factor 2), c-Jun y CREB (55) y las particulas de diesel inhaladas y el carbon causan la metilacion de los genes p16INK4a (56) en tumores de ratas. Un estudio publicado recientemente (57) describe la relacion entre la exposicion a particulas de diesel junto con alergenos de hongos (Aspergillus fumigatus) y una respuesta de IgE aumentada en un modelo murino in vivo. En tal investigacion, la exposicion a estas sustancias indujo una hipermetilacion de los promotores del gen de IFNg y una hipometilacion del promotor del gen de IL-4; hubo una correlacion fuerte entre el grado de metilacion y el nivel serico de IgE total en los ratones analizados. En estudios in vitro con neumocitos de tipo II, la exposicion a material particulado con diametro aerodinamico menor de 10 ?m indujo la remodelacion de la cromatina mediante acetilacion de histonas (58) y en cultivos de celulas A549 estimulados con [PM.sub.10], [H.sub.2][O.sub.2] o tricostatina A (TSA) la expresion de la IL-8 fue mayor que la observada en los cultivos no estimulados. (58) Cuando las celulas se expusieron por 24 horas simultaneamente a TSA y [PM.sub.10] o a TSA y [H.sub.2][O.sub.2] el nivel de expresion de IL-8 se incrementaba hasta dos veces por encima del encontrado con [PM.sub.10] o [H.sub.2][O.sub.2] solas y hubo una mayor acetilacion de la histona 4 cuando las celulas estuvieron en un medio con [PM.sub.10] y [H.sub.2][O.sub.2], de manera dependiente del nivel de PM10. La actividad de las HAT se encontraba aumentada y el nivel de HDAC2 estaba disminuido en las celulas que recibieron [PM.sub.10], [H.sub.2][O.sub.2] o TSA. (58) Otro grupo demostro, por medio de aislamiento de las proteinas del nucleo, que en las celulas expuestas a estos elementos habia mayor translocacion del NF-kB hacia el nucleo. (42) Como este, existen varios estudios que senalan el papel de los hidrocarburos aromaticos y de otras particulas inhaladas de [PM.sub.10] en la acetilacion de las histonas de determinados genes, en especial de aquellos con actividad proinflamatoria. (22,59)

Infecciones virales

La infeccion por adenovirus incrementa la expresion de los genes inflamatorios en las celulas epiteliales in vitro y esto parece estar mediado por la proteina E1A que interactua con los coactivadores con actividad HAT como los CBP. (60) En estudios en curies se ha observado que la infeccion por adenovirus amplifica la respuesta inflamatoria a alergenos (61) y se asocia con una reduccion en la actividad de las desacetilasas de histonas (HDAC) en los animales sensibilizados con ovoalbumina. La persistencia de las infecciones por adenovirus tambien se ha asociado con asma infantil resistente al tratamiento con esteroides. (61)

MECANISMOS EPIGENETICOS EN LA TERAPIA CON CORTICOIDES Y TEOFILINA

Los corticoides son medicamentos antiinflamatorios muy efectivos y ampliamente utilizados en el tratamiento del asma y otras enfermedades cronicas. Su principal efecto es disminuir la produccion de multiples proteinas proinflamatorias como citoquinas, quimioquinas, moleculas de adhesion, enzimas inflamatorias, receptores y proteinas que han sido activadas durante la inflamacion. La inhibicion de la transcripcion se da principalmente revirtiendo la acetilacion de histonas; el complejo conformado por el corticoide y su receptor se une a coactivadores y reclutan HDAC2 en los sitios de transcripcion activa. (62) Esto explica parcialmente la resistencia a corticoides observada en el asma grave en la que estan disminuidas la expresion y actividad de las desacetilasas de histonas (HDAC). En mayores concentraciones, los receptores forman homodimeros que interactuan con sus sitios de reconocimiento del ADN para activar la transcripcion de genes antiinflamatorios como la anexina-1 (lipocortina-1), IL-10 y el inhibidor de NF-[kappa]B (I[kappa]B-a). Para hacer esto, los receptores activados se acoplan a moleculas coactivadoras con actividad de acetil-transferasas de histonas (HAT) como la CBP o proteina de union a CREB (CREB binding protein), el coactivador del receptor de esteroides-1 (SRC-1, Steroid receptor coactivator-1), la proteina 1 que interactua con el receptor de glucocorticoides GRIP-1 (Glucocorticoid receptor interacting protein-1) y el factor asociado a p300/ CBP (pCAF).63 La activacion esta asociada tambien con acetilacion de los residuos de lisina 5 y 6 en H4. (24) Con dosis terapeuticas se inhibe tambien la transcripcion de varios genes relacionados con los efectos colaterales tales como el de la propiomelanocortina y el factor liberador de corticotropina, osteocalcina y queratinas. (62) Por su parte, la teofilina, un broncodilatador de amplio uso en pacientes con asma tambien altera los mecanismos epigeneticos en un efecto independiente de su funcion como inhibidor de las fosfodiesterasas. En experimentos con celulas epiteliales y macrofagos in vitro y modelos murinos in vivo se demostro que dosis bajas de teofilina aumentan la actividad de las desacetilasas de histonas (HDAC) las cuales pueden entonces servir de blanco de accion para los corticoides. (64) El efecto en las desacetilasas de histonas se da a concentraciones terapeuticas ([10.sup.-6] a [10.sup.-5] M) pero no a altas concentraciones ([10.sup.-4] M) y es bloqueado por la tricostatina, un inhibidor de la actividad de dichas desacetilasas. El efecto directo sobre estas enzimas se observo tambien en biopsias bronquiales de pacientes asmaticos en los que aumento su actividad despues del tratamiento con dosis bajas de teofilina (concentracion media plasmatica de 5 mg/L). Mediante su accion sobre las HDAC, la teofilina tambien es capaz de revertir el efecto del estres oxidativo y del humo del cigarrillo asi como de restablecer o potenciar la respuesta a corticoides en individuos con asma grave y en fumadores. Esto explica al nivel molecular el efecto sinergico observado con el tratamiento combinado en estos pacientes. (65)

Otros factores

Otros factores que pudieran influir en el riesgo de asma en la infancia incluyen la ingesta materna de frutas, legumbres y aceites de pescados, (66) alimentos que contienen vitaminas, minerales, probioticos (67) o el uso de antibioticos durante el embarazo. (68) Algunos estudios epidemiologicos sustentan que con el consumo materno de alimentos o suplementos ricos en vitamina E o zinc, durante el primer y segundo trimestres del embarazo, disminuye la incidencia de sibilancias en los ninos menores de dos anos. (69) El consumo de estos productos en los pacientes tambien influye en los signos y sintomas de la enfermedad. En ninos italianos entre 6-8 anos que consumian durante el invierno una dieta rica en frutas citricas, con alto nivel de vitamina C, se observo una menor incidencia de sibilancias que en el grupo control. (70) En una poblacion irlandesa se evaluo si niveles altos de vitaminas C, E [beta]-caroteno se asociaban a disminucion de sintomas respiratorios como la tos, las sibilancias, las crisis asmaticas, etc. Los investigadores observaron que no habia una mejoria significativa en los sintomas clinicos, pero que los resultados del volumen espiratorio forzado (FEV) y la capacidad vital forzada (CVF) eran mejores en quienes tenian un consumo alto de vitaminas y acaroteno. (71) Otros autores, (72) para evaluar el efecto la vitamina D en el asma, utilizaron ratones knock-out (o sea, con uno o mas genes inactivados) para el receptor de la vitamina D y ratones silvestres a los cuales se les indujo asma por medio del reto con ovoalbumina y se les administro 1,25-[OH]2-D3. En los ratones silvestres se produjeron sintomas respiratorios, hiperreactividad bronquial, infiltracion de neutrofilos y elevacion de citoquinas del tipo Th2 y no hubo cambios en la intensidad de la respuesta asmatica despues de la administracion de la vitamina D, pero si se observo un incremento en la expresion de dos genes relacionados con la respuesta Th2 (sCD23 y GATA-3). Por su parte en los ratones knockout, aunque no se produjo una respuesta inflamatoria o de hipersensibilidad bronquial, si se observaron concentraciones mas altas de IgE y de citoquinas de tipo Th2. Esto hace pensar que la interaccion de la vitamina D con su ligando, que se puede encontrar en la region promotora de varios genes, juega un papel clave en el desarrollo del asma afectando la expresion de los genes de las citoquinas Th2. En otros experimentos con ratones silvestres a los que se les administraron diferentes dosis de vitamina D (73) se observo aumento en la expresion de IL-4 e IL-13 y mayor proliferacion de los linfocitos de tipo Th2; sin embargo, el numero de eosinofilos fue menor en los lavados broncoalveolares y el nivel de IL-5 fue menor en comparacion con el de ratones de control no inoculados. En conjunto estos experimentos muestran que la vitamina D juega un papel dual en la respuesta de tipo Th2 tanto estimulando como disminuyendo la proliferacion y expresion de celulas y citoquinas caracteristicas de este perfil. Esto lo hace por interaccion directa con distintos factores de transcripcion y regiones promotoras de diferentes genes. La influencia sobre el factor de transcripcion GATA-3 (importante en la regulacion de la transcripcion de las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13) pudiera explicar en parte la elevacion de la IL-4 y la IL-13 en los ratones que reciben una dieta rica en este metabolito. En resumen, aunque falta mucho por explorar, algunos estudios in vitro y en animales permiten empezar a vislumbrar el posible mecanismo de accion de factores dieteticos en el desarrollo del asma y otras enfermedades alergicas en los seres humanos.

CONCLUSION

Los estudios revisados muestran como el efecto de los factores ambientales y de la inflamacion en el asma esta mediado por una serie de mecanismos epigeneticos que alteran tanto el riesgo de padecer esta enfermedad como su curso. Esto resalta la plasticidad del genoma y su regulacion en una respuesta emergente a estos factores. El estudio de tales mecanismos es un campo de investigacion abierto, novedoso e interesante cuyos resultados incrementaran el conocimiento sobre las variaciones del epigenoma potencialmente heredables pero tambien adquiridas, modulables y susceptibles de ser utilizadas en estrategias terapeuticas en asma, alergias y otras enfermedades inflamatorias cronicas.

Recibido: septiembre 08 de 2008

Aceptado: julio 21 de 2009

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Candelaria Vergara Rivera [1], Jorge Mario Sanchez Caraballo [2], Beatriz Martinez Alfaro [3], Luis Caraballo Gracia [4]

[1] MD, Investigadora Asociada, Johns Hopkins University, Division of Allergy and Clinical Immunology, Baltimore, MD, Estados Unidos. candevrivera@yahoo.com.ar

[2] MD, Estudiante de Maestria en Inmunologia, Instituto de Investigaciones Inmunologicas, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia. jotamsc@yahoo.com

[3] MSc, Profesor Asociado, Investigador del Instituto de Investigaciones Inmunologicas, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia. beatri23@yahoo.com

[4] MD, Director y Profesor Titular, Investigador del Instituto de Investigaciones Inmunologicas, Universidad de Cartagena, Cartagena, Colombia. lucaraballo@yahoo.com

Correspondencia: Candelaria Vergara. candevrivera@yahoo.com.ar
Tabla no. 1. Efectos y mecanismos de accion
de la polucion ambiental en el asma

Efectos

Activacion de la respuesta de tipo Th2

Aumento del nivel de IgE

Aumento de las citoquinas IL-13, IL-4, IL-5, IL-8

Aumento de la proliferacion de los mastocitos y eosinofilos

Aumento de la sintesis de oxido nitrico

Mecanismos
epigeneticos

Iguales a los propuestos para el estres oxidativo (Figura no. 1)

Acetilacion de histonas en neumocitos de tipoII

Inhibicion de fosfatasas de tirosina con prolongacion de la
fosforilacion de NF-[kappa]B y ATF2, CJun y CREB

Hipermetilacion de promotores de IFN-[gamma]e hipometilacion de IL-4

Aumento de la actividad de las HAT y disminucion de la HDAC2
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Author:Vergara Rivera, Candelaria; Sanchez Caraballo, Jorge Mario; Martinez Alfaro, Beatriz; Caraballo Grac
Publication:Iatreia
Article Type:Report
Date:Dec 1, 2009
Words:8893
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