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Epidemiologia y bioinformatica en el estudio de la Leucemia Linfoma de Celulas T del Adulto asociada a la infeccion con VLHT-1.

La infeccion por el Virus Linfotropico Humano tipo 1 (VLHT-1), es un problema actual de salud publica global (1), ya que infecta de 15 a 20 millones de personas en todo el mundo (2), siendo Centroamerica, America del Sur y el Caribe areas con una alta prevalencia de la infeccion en las cuales se observan conglomerados de regiones endemicas (3). Colombia registra seroprevalencias del 1,0 % al 2,0 %; aunque algunas zonas del Pacifico y de la region Caribe se han obtenido valores de 7,5 % y 10,0 % respectivamente (4). Este retrovirus se puede transmitir de dos maneras: horizontalmente (sexual, sangre y hemoderivados) (5) y verticalmente (madre al nino) principalmente por la leche materna (6).

Existe una amplia gama de manifestaciones clinicas asociadas a la infeccion por el VLHT-1entre las que se incluyen infecciones asintomaticas, ademas de desordenes linfoproliferativos y neurologicos (2,4). La Leucemia Linfoma de Celulas T en Adulto (LLCTA) asociada epidemiologicamente con la infeccion, es un proceso de tumorogenesis en el cual se ha logrado demostrar que la carga proviral y el patron de integracion del cADN viral a nivel cromosomico determinan la aparicion de los estadios mas severos de la enfermedad (7,8).

Inicialmente se determino que aquellas regiones del ADN humano con Kco/t mas bajos eran las preferidas para la integracion del cADN viral (9). Posteriormente, se identifico que el provirus se integraba con prelacion en las bandas R, con mayor frecuencia en ciertos cromosomas y loci que diferian segun la condicion clinica y enfermedad asociada (10,11). DE los estudios de secuencias de nucleotidos de aquellas regiones del genoma humano adyacentes al provirus VLHT-1, se observo una alta densidad de islas CpG y elevado contenido en G:C (4,12). En su conjunto, todos estos resultados han permitido plantear la hipotesis que la integracion proviral no es un evento al azar, si no que es un proceso en el cual, algunas caracteristicas de la cromatina estarian condicionando la seleccion de los sitios de integracion (13-16).

Esta hipotesis ha sido acogida por varios investigadores quienes ademas de analisis experimentales han apoyado sus hallazgos en estudios bioinformaticos realizados con la informacion registrada en las bases de datos de la secuencia del genoma humano de dominio publico (17-19). La informacion actual es que el provirus tiene una tendencia ha integrarse en los cromosomas de gran tamano (14,17,18,21), en regiones con alta densidad de islas CpG y de genes involucrados en el control del ciclo celular, apoptosis y transduccion de senales (14,16-18,20). Sin embargo, el poder de estos estudios ha sido limitado por el pequeno numero de sitios de integracion estudiados. Adicionalmente, para algunos investigadores (19,20) la distribucion genomica de los sitios de integracion no ha sido ampliamente estudiada en el contexto de la infeccion persistente in vivo, en donde las celulas infectadas se someten a fuerzas de seleccion adicionales, tales como la respuesta inmune, lo cual podria influenciar la residencia de la particula viral en la region seleccionada inicialmente para su integracion. Por estas razones se planteo realizar, una revision sistematica y un meta-analisis, con el fin de analizar la relacion existente entre el numero de integraciones provirales en regiones especificas del genoma humano y las caracteristicas de su ambiente genomico en casos de Leucemia Linfoma de Celulas T del Adulto.

MATERIAL Y METODO

Revision de Literatura

La busqueda y seleccion de los articulos fue conducida simultaneamente para estudios que combinaran en su metodologia tanto tecnicas moleculares como de analisis bioinformaticos con el objetivo de caracterizar las regiones adyacentes a la integracion del VLHT-1 en casos Leucemia Linfoma de Celulas T del Adulto (LLCTA). Las palabras claves que orientaron la busqueda bibliografica en las bases de datos de PubMed, OVID y MEDLINE desde el 2002 hasta el 2008 fueron: HTLV-1, Viral Integration, Adult T-cell leukemia/lymphoma, "Ligation Mediated Polymerase Chain Reaction" --LMPCR-- e "Inverse Polymerase Chain Reaction -IPCR- dos metodologias comunmente utilizadas para amplificar regiones de genoma adyacentes a LTR provirales.

Criterios de inclusion de los trabajos preseleccionados

Se incluyeron en esta investigacion: trabajos originales publicados en revistas de reconocida trayectoria registrados en bases de datos en ingles y espanol. Celulas mononucleares de sangre periferica o aspirado de nodulos recolectados a partir de pacientes con diagnostico confirmado de LLCTA, las secuencias vecinas al sitio de integracion del provirus, fueron la fuente de las unidades de analisis. Los metodos experimentales usados para la extraccion de las secuencias adyacentes al provirus debian ser IPCR o LMPCR. Ademas, los analisis bioinformatico debian considerar como fuente de informacion las bases de datos del GeneCard (http://wwwbimas.cit.nih.gov/cards//index.shtml) y de Genoma Browser (http://www.genome.ucsc.edu/). Como criterio final para la inclusion de los estudios en el meta-analisis, se considero que los resultados bioinformaticos partieron de homologias [mayor que o igual a] 90 % en una ventana de apertura de 100 a 500 Kb.

Obtencion y analisis de los trabajos

De forma independiente, dos expertos evaluaron la pertinencia de la preseleccion calificando, mediante un formulario estandar, la calidad cientifica, la comparabilidad de las tecnicas experimentales empleadas por cada grupo de autores y la de las muestras origen de las secuencias en estudio considerando la clasificacion de adecuada, inadecuada o incierta, de acuerdo con los criterios del "lymphoma study groups Japones" 7. Aplicando el coeficiente de Spearman Rho (p<0,05), se evaluo la concordancia entre los resultados de las valoraciones individuales de cada uno de los expertos.

Evaluacion del sesgo de publicacion y heterogeneidad

El sesgo de publicacion se evaluo de acuerdo con la asimetria del grafico en embudo (funnel plots). Este se complemento con el estadigrafo de Egger de StatDirects[R] que valora la asimetria del grafico, considerando significativo un valor de p menor de 0,05. Se analizo la homogeneidad entre los estudios mediante el diagrama de bosque y la prueba de I2 de StatDirects[R]. No se hallo heterogeneidad estadisticamente significativa, por lo cual se uso el modelo de efectos fijos para combinar los resultados en el meta-analisis.

Variables sometidas a estudio y procesamiento de datos

La variable de efecto valorada fue: numero de integraciones provirales. Las variables independientes fueron secuencias codificantes y no codificantes; secuencias codificantes segun funcion molecular; secuencias repetitivas y asignacion cromosomica. El analisis estadistico se llevo a cabo usando el paquete estadistico StatDirects[R].

RESULTADOS

Con la estrategia de busqueda y seleccion de los trabajos preestablecida se encontraron cinco articulos (Tabla 1). Uno de ellos, el de Miyazaki-2007 (21), fue eliminado para el analisis final por considerar que el numero de sitios de integracion tenia una representacion muy baja en el total de integraciones combinadas (7/139). La concordancia en la valoracion de cada uno de los expertos, mediante el Indice Kappa Kohen fue de 0,7.

La proporcion combinada de integraciones en secuencias codificantes fue del 33,4 % (IC 95 %=27,6-39,4 %) (Tabla 2). El grafico en embudo ("funnel plot") (Figura 1) no mostro sesgo de publicacion, este resultado fue corroborado con la prueba de asimetria de Egger, (7,44 IC95 %: -9,40-24,28; p=0,1976). Se observo una baja heterogeneidad en la proporcion de integraciones provirales en secuencias codificantes (I2=88,9 %; CI95 %=70,4 % a 93,9 %), por lo cual se acepto trabajar con el modelo de efectos fijos para evaluar la proporcion combinada (Figura 2). Adicionalmente, los resultados del meta-analisis segun funcion molecular permitieron establecer que habia homogeneidad entre las integraciones provirales orientadas hacia secuencias codificantes con funcion enzimatica y receptora en los cuatro trabajos finalmente seleccionados (Figura 3). La distribucion cromosomica de las integraciones globales mostro una tendencia hacia los cromosomas grandes y medianos (81,4 % del total de las integraciones combinadas). Varias de las integraciones se ubicaron dentro o vecinos a: cuatro cluster de histonas (cromosomas 1, 2, 6 y 22); dos cluster de oncogenes localizados en los cromosomas 6 y 8; un cluster de genes reguladores (cromosoma 14), genes codificantes para interferon y proteinas estimuladoras del interferon (cromosoma 16) y el gen de la ubiquitina (cromosoma 21). Este ultimo corresponde a un gen que participa en la remodelacion de la cromatina por mecanismo epigenetico.

Al comparar la distribucion de integraciones del cADN VLHT-1 dentro de secuencias codificantes con aquella de secuencias codificantes del genoma humano segun Venter (22), no se observaron diferencias estadisticamente significativas (p<0,05).

El mayor porcentaje de secuencias adyacentes a provirus reportadas por los cuatro autores correspondieron a secuencias que intervienen en transduccion de senal (25,45 %), metabolismos celular (18,2 %), division y ciclo celular (11,8 %) y apoptosis celular (11,0 %) (Figura 4). Con base en la coincidencia de los hallazgos de los cuatro autores incluidos en el analisis final, se hizo una busqueda detallada en la base de datos del GeneCard de las caracteristicas de los genes identificados por medio de analisis bioinformatico en las regiones adyacentes a provirus (Tabla 3).

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

DISCUSION

De acuerdo con hallazgos previos (8,14,23), tanto la integracion como la transcripcion del genoma viral inducirian cambios conformacionales en la estructura de la cromatina hospedera que podrian explicar algunos de los procesos patologicos de la leucemia. En este sentido se ha determinado que en las etapas tempranas de la infeccion, la transcripcion en la celula hospedera es controlada por el efecto de la proteina Tax (8); mientras que la replicacion viral tardia es controlada por proteinas accesorias del virus entre las que se incluye la p30 (24).

[FIGURA 3 OMITIR]

La tendencia a la integracion subtelomerica y telomerica registradas en el meta-analisis, pueden ser determinantes de la estabilidad cromosomica y la carcinogenesis (26). En el LLCTA se detiene el acortamiento critico por la activacion de la Telomerasa y de sus proteinas de enlace (TRF1, TRF2 y TIN2) (27). Dicha activacion es dirigida, en estadios tempranos de la infeccion, por la proteina Tax (8). En los procesos cronicos se ha observado que la activacion es mediada por la expresion de Interleukina 2 (IL2) (28, 29), localizado en el locus 4q26.28 que en este estudio mostro varios sitios de integracion proviral. Surge como una explicacion probable a este hecho, que la presencia de estos provirus podria generar un efecto trans-activador a distancia (8,27).

[FIGURA 4 OMITIR]

En el analisis sobre los genes localizados en aquellas regiones en las que se registro un elevado numero de provirus, se pudo caracterizar el potencial papel de algunos de ellos en la oncogenesis asociada. El que codifica para la Isoforma 1 de la Ankirina Eritrocitaria (ANK1) es un gen cuya union a la proteina tax podria inhibir la formacion del complejo IKB-NF-KB promoviendo la traslocacion nuclear de la actividad de este complejo que conllevaria a una estimulacion de la proliferacion de los linfocitos T.

Este proceso explicaria la accion de la proteina oncogenica del virus en etapas tempranas de la infeccion; sin embargo hay reportes que muestran como el mismo efecto pareceria mantenerse por la accion de proteinas accesorias del genoma retroviral como p12 y p13 (30,31). Adicionalmente, el gen tambien podria involucrarse en la transmision viral celula a celula por formacion de sinsitios (32). Asi mismo la presencia de otros genes adyacentes a provirus como el ARL15 ("ADP-ribosylation factor-like 5") es importante pues liga GTP que activa la expresion de las proteinas Ras (33); el gen de Sintenina (SDCBP), que codifica para proteinas que participan en los procesos de transmision de senales a nivel de citoesqueleto (32). El factor 8 regulador del interferon (IRF-8), el cual pertenece a un grupo de proteinas reguladoras de la respuesta inmune (34,35); el gen USP25 relacionado no solo con la degradacion de proteinas sino tambien con procesos de control celular, trafico de proteinas y remodelacion de la cromatina, entre otros (36); todos ellos estarian participando de redes de expresion de genes cruciales para el control de procesos asociados con la leukomogenesis y de descontrol del ciclo celular que se asocian con LLCTA.

Identificar las posibles redes alteradas por la integracion del provirus asi como las caracteristicas del ambiente genomico local, proporcionaria informacion de la enfermedad que no es directamente discernible a partir de las secuencias unicas de los genes encontrados en los sectores cromatinicos preferidos por el provirus. Aqui esta lo interesante de los estudios de la genomica aplicada, en donde el diseno de tecnicas experimentales, computacionales y la aplicacion de diferentes modelos epidemiologicos permiten extraer la informacion biologica contenida en la estructura y dinamica de la red o redes de genes y el ambiente asociado al sindrome linfoproliferativo maligno con el cual cursa aproximadamente el 4% de la poblacion infectada por el VLHT-1 (2,4,8).

Agradecimientos: A todos los pacientes con Leucemia Linfoma de celulas T del Adulto (LLCTA)/VLHT-1 que participaron en los estudios incluidos en este subanalisis, quienes con su colaboracion permitieron ampliar el conocimiento de la LLCTA en el contexto de la infeccion por el VLHT-1 a nivel mundial. Este trabajo se realizo en el marco de un proyecto financiado por Vicerrectoria de Investigaciones de la Universidad del Valle, bajo el acta de trabajo y compromiso CI-1576

Conflictos de interes: Ninguno.

Recibido 31 Mayo 2010/Enviado para Modificacion 20 Enero 2011/Aceptado 5 Febrero 2011

REFERENCIAS

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Mercedes Salcedo-Cifuentes [1], Oscar Restrepo [2] y Felipe Garcia-Vallejo [1]

[1] Laboratorio de Biologia Molecular y Patogenesis. Departamento de Ciencias Fisiologicas. Escuela de Bacteriologia y Laboratorio Clinico. Escuela de Ciencias Basicas. Facultad de Salud. Universidad del Valle. Cali. Colombia. mercysal2003@yahoo.com y labiomol@gmail.com.

[2] Escuela de Ingenieria de Sistemas. Faculta de Ingenierias. Universidad del Valle. Cali. Colombia. orestrepov@gmail.com.
Tabla 1. Caracteristicas de los estudios preseleccionados por los dos
evaluadores.

             Ano de        Fuente celular
Autor        publicacion   de las                 IISC ([seccion]
                           secuencia

Hanai        2004          CMNSP ([yen])          20/25 (0,8)

Osawa        2004          CMNSP                  15/35 (0,43)

Doi          2005          CMNSP                  20/59 (0,34)

Miyazaki *   2007          CMNSP y NL             15/35 (0,43)
                           ([libras sterlinas])
Salcedo-     2008          CMNSPyNL               31/118 (0,26)
Cifuentes

             Tecnicas            Uso de las
Autor        experimental        secuencias
             utilizadas

Hanai        LMPCRe              Caracterizacion
                                 de la secuencia
                                 por analisis
                                 bioinformatico

Osawa        LMPCR               Caracterizacion
                                 de la secuencia
                                 por analisis
                                 bioinformatico

Doi          IPCR [cruz doble]   Caracterizacion
                                 de la secuencia
                                 por analisis
                                 bioinformatico

Miyazaki *   IPCR                Caracterizacion
                                 de la secuencia
                                 por analisis
                                 bioinformatico

Salcedo-     IPCR                Caracterizacion
Cifuentes                        de la secuencia
                                 por analisis
                                 bioinformatico

(*) Trabajo eliminado del meta/analisis por numero de integraciones
poco relevante. ([yen]) CMNSP (Celulas mononucleares de sangre
periferica). ([libras sterlinas]) NL (Nodulo linfatico). ([seccion])
IISC (Indice de integracion en secuencias codificantes = Numero de
integraciones en secuencias codificantes/Numero total de
integraciones). ([libras sterlinas]) LMPCR ("Ligation Mediated
Polymerase Chain Reaction"). ([cruz doble]) IPCR ("Inverse Polymerase
Chain Reaction")

Tabla 2. Distribucion de las proporciones de integraciones provirales
del VLHT-1 segun autor y proporcion global combinada

Autor                Proporcion de     [IC.sub.95%]   % pesos (fijos,
                    integraciones en                      al azar)
                       secuencias
                      codificantes

Hanai                     0,80          0,59-0,93       10,79-22,83
Ozawa                     0,43          0,26-0,61       14,94-24,20
Doi                       0,34          0,22-0,47       24,90-26,81
Salcedo-Cifuentes         0,26          0,19-0,35       49,38-27,15
Proporcion global         0,36          0,30-0,43            --

Tabla 3. Caracteristicas de algunos de los genes identificados en las
secuencias adyacentes al provirus VLHT-1 en una ventana de apertura
entre 100 a 500 Kb

Simbolo   Locus     Descripcion del        Orientacion
del Gen             proceso biologico

TRIM33    1p13.1    Codifica para una      Negativa
                    proteina inhibitoria
                    de la transcripcion

IRF8      16q24.1   Transcripcion del      Positiva
                    interferon

CD46      1q32      Codifica para una      Positiva
                    proteina que regula
                    la activacion del
                    complemento

PTPN5     2q14.2    Proteina que media     Positiva
                    la adhesion de
                    caderinas

GPHN      14q23.3   Proteina de enlace     Negativa
                    a nucleotido
ANK1      8p11.1    Proteina               Negativa
                    constituyente
                    estructural del
                    citoesqueleto de
                    eritrocitos

SLC4A3    2q36      Proteina responsable   SDs.
                    del trasporte de
                    electrones

SDCBP     8q12      Proteina de enlace     Positiva
                    al receptor 5 de
                    interleuquina

IRF8      16q24     Proteina               Negativa
CDKN2A    9p21.3    Proteina que           Positiva
                    interviene en la
                    fragmentacion del
                    ADN para la
                    apoptosis celular

USP25     21q21.1   Proteina que           Negativa
                    interviene en la
                    degradacion de
                    proteinas
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Author:Salcedo-Cifuentes, Mercedes; Restrepo, Oscar; Garcia-Vallejo, Felipe
Publication:Revista de Salud Publica
Date:Feb 1, 2011
Words:4169
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