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Enfoque genetico evolutivo de la enfermedad de Carrion. Polimorfismos de los grupos sanguineos MN, Ss, Diego, Duffy y fases clinicas en zonas endemicas de Bagua, Amazonas.

Evolutionary genetic approach of Carrion's disease. MN, Ss, Diego, Duffy blood groups polymorphisms and clinical stages in endemic areas of Bagua, Amazonas, Peru.

INTRODUCCION

La enfermedad de Carrion o Bartonelosis humana es una patologia infecciosa que se presenta en los valles interandinos de Peru, Ecuador y Colombia, que se encuentran entre los 500 y 3 200 msnm. La bacteria Bartonella bacilliformis, agente causal de la enfermedad de Carrion, pertenece al genero que -se ha comprobado fehacientemente- penetra en el torrente sanguineo y parasita los eritrocitos humanos (figura 1). Es una bacteria pleomorfica (bacilar, cocobacilar, cocoide) y es transmitida al hombre por la picadura de insectos hematofagos del genero Lutzomya, principalmente L. verrucarum (1).

La infeccion bartonelosica presenta cuatro etapas clinicas diferentes: a) fase de incubacion y multiplicacion de la Bartonella en el sistema reticulo endotelial; b) fase aguda o hematica (fiebre de la Oroya), que se caracteriza por fiebre, anemia hemolitica, cefalea, palidez, mialgias, artralgias y perdida de conciencia; c) fase intercalar; y, d) fase eruptiva (verruga peruana), que aparece despues de la recuperacion del cuadro agudo y se caracteriza por la erupcion de lesiones verrucosas de color rojo de tamano y formas diferentes, y puede producirse en pacientes sin antecedentes de bartonelosis aguda (2-4).

En nuestro pais, la enfermedad se presenta en los departamentos de Piura, La Libertad, Cajamarca, Amazonas, Ancash, Lima, Huancavelica, Ayacucho y Cusco, y hasta el momento se ha demostrado que el hombre es el unico reservorio de la bacteria (5,6). Las evidencias disponibles sugieren que los brotes epidemicos de bartonelosis representan el surgimiento o resurgimiento de la enfermedad en areas no endemicas. La bartonelosis aparenta ser una enfermedad emergente, con un rango geografico en expansion (7).

En los ultimos anos, en nuestro pais y el extranjero, se han realizado numerosos estudios sobre la enfermedad en lo referente al aspecto clinico, epidemiologia tradicional, distribucion geografica, biologia molecular de la bacteria y otros temas relacionados. Sin embargo, poco se sabe y no existen investigaciones acerca de los factores geneticos del hospedero amerindio que puedan tener relacion o asociacion con la susceptibilidad y/o resistencia genetica a la infeccion por la bacteria, asi como su asociacion a las fases clinicas de la enfermedad.

Los factores geneticos pueden influir de manera importante en la susceptibilidad y resistencia a las enfermedades infecciosas, y esta no solo se daria a nivel individual sino tambien poblacional (8,9). Las poblaciones peruanas, sujetas a diferentes contextos geograficos o nichos ecologicos, han sido influenciadas por la presencia de agentes infecciosos, entre ellos la Bartonella bacilliformis. En terminos evolutivos, se propone el 'principio de coevolucion hospedero-parasito', lo cual implica que se han desarrollado mecanismos de susceptibilidad y/o resistencia genetica ante las infecciones. Esto sugiere que han interactuado de manera dinamica y a traves del tiempo (coevolucionando), ya que se encuentran evidencias precolombinas (10,11) y, posiblemente, el hospedero amerindio ha desarrollado un mecanismo o mecanismos de susceptibilidad y/o resistencia genetica, y que pueden estar asociados a las fases clinicas de la enfermedad.

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

Una de las estrategias para abordar este aspecto es buscar genes o marcadores moleculares sobre los cuales Bartonella bacilliformis ha ejercido presion selectiva y evaluar la variacion de las frecuencias fenotipicas, genotipicas o alelicas de los genes involucrados en las poblaciones humanas en interaccion con la bacteria Bartonella bacilliformis (prevalencia de genes 'mejor adaptados' ante la enfermedad).

[FIGURA 3 OMITIR]

Especificamente, esto se puede verificar en aspectos como la variacion de los antigenos eritrocitarios (moleculas receptoras para la bacteria) y la inmunidad humoral y celular. En el contexto de variacion de antigenos eritrocitarios asociados a posible resistencia, algunos trabajos de investigacion nos dan alcances indirectos. Segun Buckles y McGinnis (12), las glicoforinas A/B y la banda 3 son receptoras para las moleculas proteicas de adherencia e invasion de Bartonella bacilliformis, entre las cuales tenemos a la deformina, flagelina, adhesina, IalA, IalB. Como se sabe, las glicoforinas A/B y la banda 3 estan intimamente relacionadas con los grupos sanguineos MN, Ss y Diego, respectivamente (13). Ademas, como ya esta demostrado que el grupo Duffy esta asociado a la resistencia a malaria en algunos grupos humanos que habitan zonas endemicas de Africa y Oceania (14,15), es posible que en la Bartonella se encuentren implicadas moleculas receptoras, y que la variabilidad o polimorfismos que se aprecia en estos grupos sanguineos pueden estar relacionados con la susceptibilidad y/o resistencia a la infeccion, asi como a la predominancia de las fases clinicas de la enfermedad.

Este estudio aplica la genetica y los principios de coevolucion para tratar de relacionar o asociar la genetica del hospedero amerindio con las fases clinicas de la enfermedad de Carrion, patologia infecciosa presente en 12 de los 24 departamentos del pais, sentando las bases para estudiar tal aspecto en otras subpoblaciones peruanas.

En esta perspectiva, el proposito es establecer relacion entre las frecuencias fenotipicas, genotipicas y/o alelicas de los grupos sanguineos MN, Ss, Diego, Duffy y las fases clinicas de la enfermedad de Carrion, interpretado en un contexto genetico coevolutivo, es decir, bajo presion selectiva de la bacteria Bartonella bacilliformis sobre el hospedero amerindio.

METODOS

Investigacion de tipo asociativo y analitico. Las personas muestreadas correspondieron a zonas endemicas del distrito de Bagua Grande, provincia de Utcubamba, departamento de Amazonas (figura 2). La informacion de cada individuo muestreado se recogio en una ficha clinica personal elaborada para tal fin, donde se incluyo datos generales, antecedentes de bartonelosis, datos clinicos, entre otros. A cada participante, previa firma de su consentimiento informado, se le tomo de 5 a 10 mL de sangre periferica, introducida en tubos esteriles Vacutainer con anticoagulante etilen-diamino-tetra-acetato (EDTA) o citrato de Na. Las muestras fueron mantenidas en refrigeracion por un tiempo adecuado, hasta que fueron procesadas en el laboratorio de bartonelosis del Instituto de Medicina Tropical Daniel A. Carrion, UNMSM.

La determinacion de los grupos sanguineos se realizo siguiendo las especificaciones del fabricante de los antisueros (Immucor Gamma Biological, EE UU). Se determino el grupo MN mediante los antisueros anti M y anti N monoclonales, con el metodo directo en tubo. Se distinguio los grupos Ss, Diego y Duffy por medio de los antisueros anti S, anti s, anti Dia, anti Fya y anti Fyb policlonales, mediante el metodo en tubo y prueba de antiglobulina humana indirecta.

Las frecuencias fenotipicas y alelicas fueron obtenidas por conteo directo. Se aplico la prueba de ji cuadrado ([x.sup.2]) para evaluar las frecuencias observadas segun lo esperado, bajo la hipotesis del equilibrio de la genetica de las poblaciones de Hardy-Weinberg. Para los calculos respectivos, se uso el paquete estadistico SPSS 15,0 y programas de genetica poblacional.

RESULTADOS

En total participaron 76 personas, de las cuales 40 pertenecian a las localidades de Tomocho-Collicate-Vista Hermosa, zonas con predominancia de fase cronica o verrucosa, sin aparente fase aguda previa (figura 3), y 36 pertenecieron a la localidad de Miraflores, zona con predominancia solo de la fase aguda o anemica, sin aparente presencia de la fase verrucosa (segun los informes anuales y boletines epidemiologicos Subregion de Salud Bagua-Amazonas, Peru, anos 2002 al 2006).

Para establecer si existe asociacion entre la presencia o frecuencia de un determinado grupo sanguineo y las fases clinicas de la enfermedad, es necesario que en uno de los grupos prevalezca la forma benigna de la enfermedad (fase verrucosa) -que fue el caso de la muestra de Tomocho-Collicate-Vista Hermosa-, y compararlo con un grupo que se caracterizara por la presencia solo de la fase aguda (forma no benigna), que fue el caso de la muestra de Miraflores.

En Tomocho-Collicate-Vista Hermosa, las frecuencias fenotipicas fueron M(0,375), MN(0,575), N(0,050); SS(0,250), Ss(0,625), ss(0,125); Dia+(0,150), Dia-(0,850); Fy[a + b] (0,350), Fy[a + b + ](0,450), Fy[a-b+] (0,200), y las alelicas M(0,6625), N(0,3375), S(0,5625), s(0,4375), Dia(0,0750), no Dia (0,9250); Fya(0,5750), Fyb(0,4250). En Mira flores, las frecuencias fenotipicas fueron M(0,500), MN(0,389), N(0,111); SS(0,278), Ss(0,611), ss(0,111); Dia+(0,194), Dia-(0,806); Fy[a+b-] (0,361), Fy[a+b + ](0,417), Fy[a-b+] (0,222), y las alelicas M(0,6945), N(0,3055), S(0,5835), s(0,4165), Dia (0,0973), no Dia (0,9027); Fya(0,5695), Fyb(0,4305). Las frecuencias fenotipicas (genotipicas) del sistema MN fueron encontradas en equilibrio de Hardy-Weinberg (tabla 1).

Las frecuencias de los sistemas sanguineos evaluados fueron similares en ambas localidades, siendo la mas variable la del grupo MN, no existiendo diferencias estadisticamente significativas entre las frecuencias fenotipicas y/o alelicas de los grupos sanguineos MN, Ss, Diego, Duffy en las zonas de Tomocho-Collicate-Vista Hermosa (predominancia de fase verrucosa) y la zona de Miraflores (predominancia de fase aguda) (tabla 1).

DISCUSION

La enfermedad de Carrion se caracteriza porque presenta dos fases clinicas bien definidas: una fase aguda, febril o anemica (puede llegar a ser mortal) y la fase verrucosa, cronica o eruptiva, considerada como benigna (4). Los estudios sobre los mecanismos de invasion de los eritrocitos por parte de Bartonella bacilliformis han determinado la participacion de los antigenos de superficie eritrocitaria (12) relacionados con los grupos sanguineos. La presion selectiva que pueda ejercer esta bacteria puede determinar variabilidad diferencial en las frecuencias de los grupos sanguineos de los pobladores de zonas endemicas.

Las localidades de Tomocho-Collicate-Vista Hermosa y Miraflores se caracterizan por presentar grupos humanos mestizos, en su mayoria colonos provenientes del departamento de Cajamarca (Subregion de Salud Bagua, comunicacion personal). Las zonas de Tomocho-Collicate-Vista Hermosa son consideradas endemicas para la enfermedad; la mayoria de personas muestreadas fue menor de edad, que solo presentaban la fase verrucosa (benigna), sin fase aguda previa. Por su parte, la zona de Miraflores, se caracterizo por tener casos febriles y/o casos de la enfermedad en fase aguda.

Los aislados de Bartonella bacilliformis de ambas localidades demostraron la presencia de la bacteria (datos no mostrados); y, al establecer asociacion entre la presencia de determinados fenotipos de los grupos sanguineos, MNSs, Diego, Duffy y las fases clinicas de la enfermedad, los resultados para estas muestras indicaron la ausencia de relacion, pues las diferencias de frecuencias de grupos sanguineos encontradas entre la muestra de Tomocho-Collicate-Vista Hermosa y Miraflores no fueron estadisticamente significativas (tabla 1).

Especificamente, el grupo sanguineo MN, cuyo heterocigoto tiene frecuencia fenotipica (genotipica) mas elevada en la zona de Tomocho con respecto a la de Miraflores, sin embargo esta frecuencia no fue significativa y ademas se encuentraba en equilibrio de Hardy-Weinberg, en ambas zonas (tabla 1).

Estos resultados indican que los pobladores de Tomocho-Collicate-Vista Hermosa y Miraflores, de Bagua Grande, Amazonas, tienen variabilidad genetica similar, al menos para los alelos de los grupos MN, Ss, Diego y Duffy estudiados. Sin embargo, estos datos deben ser tomados como preliminares, para establecer inferencias generales sobre la infeccion asociada a grupos sanguineos, ya que el tamano de muestra pequeno, la etnicidad (son poblaciones no nativas), el flujo migratorio, los antecedentes clinicos, entre otros, pueden influir sobre los resultados, lo cual debe ser tomado en cuenta para futuras investigaciones.

Los resultados sobre la falta de asociacion entre los fenotipos de los grupos sanguineos MN, Ss, Diego, Duffy y las formas clinicas de la infeccion por Bartonella bacilliformis son importantes como punto de inicio y para considerar evaluarlos en conjunto, por ejemplo, con los aspectos inmunogeneticos (16,17). Es claro que estos resultados no pueden ser extrapolados a otras zonas endemicas, debido a que pueden existir diferencias en cuanto a composicion genetica en subpoblaciones donde tambien se presenta la enfermedad, en las cuales son importantes su predominancia clinica y antecedentes de brotes y rebrotes (18). Por otro lado, se ha generado conocimiento acerca de la variabilidad genetica de subpoblaciones de Bagua Grande, Amazonas.

En el contexto de un enfoque genetico coevolutivo, los marcadores sanguineos Ss, Diego y Duffy -inclusive el MN, que muestra la mayor variabilidad-, aparentemente, no tienen relacion con las fases clinicas de la enfermedad de Carrion en las localidades estudiadas. Sin embargo, es necesario evaluar asociacion en otras zonas endemicas del pais, asi como la susceptibilidad, resistencia y otras caracteristicas clinicas de esta ancestral enfermedad.

AGRADECIMIENTOS

Expresamos nuestros mas sinceros agradecimientos a los pobladores y autoridades locales de Tomocho, Collicate, Vista Hermosa y Miraflores, de Bagua Grande, Amazonas, por su participacion y colaboracion en el estudio. Asimismo, al personal de salud de las respectivas localidades, especialmente al Doctor Isaac Palma y al Licenciado Andres Cordova, por su colaboracion desinteresada.

A la facultad de Medicina y al Consejo Superior de Investigaciones de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos por la financiacion del proyecto.

REFERENCIAS BIBLOGRAFICAS

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(5.) Solano L, Caceres A, Vizcarra H. Enfermedad de Carrion en la Provincia de Castrovirreyna, Departamento de Huancavelica-Peru. Lima: Memorias del I Congreso sobre Investigacion en Ciencias de la Salud, Area 1, UNMSM, 1993: 84.

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(13.) SCARF (Serum, Cells and Rare Fluid Exchange). 2002. Disponible en: http://jove.prohosting.com/ scarfex/index.html.

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(18.) Greub G, Raoult D. Bartonella: new explanations for old diseases. J Med Microbiol. 2002;51:915-23.

Financiamiento:

Consejo Superior de Investigaciones, UNMSM.

Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen conflictos de intereses en la investigacion.

Trabajo presentado a las IX Jornadas Cientificas Sanfernandinas, XII Jornadas de Investigacion en Salud, XIX Jornadas Sanfernandinas Estudiantiles, Facultad de Medicina, UNMSM, setiembre 2010.

Correspondencia:

Blgo. Oscar Acosta Conchucos

Instituto de Medicina Tropical Daniel A. Carrion

Facultad de Medicina - UNMSM

Jr. Jose Santos Chocano, Callao 2, Peru.

Correo-e: oacostac@yahoo.com

Oscar Acosta [1], Luis Solano [1], Juan Escobar [2], Miguel Fernandez [3], Carlos Solano [1]

[1] Instituto de Medicina Tropical Daniel A. Carrion, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Peru.

[2] Subregion de Salud Bagua, Amazonas.

[3] Desa, Bagua; Digesa, Lima.
Tabla 1: Distribucion de las frecuencias de los grupos sanguineos
segun localidad.

                            Tomocho-Collicate-Vista Hermosa
                          (Predominan casos en fase verrucosa)

                               Frecuencia             Frecuencia
Sistema    Fenotipos    n=40   fenotipica   Alelos     alelica

MN             MM        15      0.375        M         0.6625
               MN        23      0.575        N         0.3375
               NN        2       0.050

Ss             SS        10      0.250        S         0.5625
               Ss        25      0.625        s         0.4375
               Ss        5       0.125

Diego       Di a (+)     6       0.150       Di a       0.0750
            Di a (-)     34      0.850      No Dia      0.9250

Duffy       Fy(a+b-)     14      0.350       Fy a       0.5750
            Fy(a+b+)     18      0.450       Fy b       0.4250
            Fy(a-b+)     8       0.200
            Fy(a-b-)     0       0.000

                                   Miraflores
                           (Predominan casos en fase aguda)

                               Frecuencia             Frecuencia
Sistema    Fenotipos    n=36   fenotipica    Alelos     alelica

MN             MM        18       0.500        M        0.6945
               MN        14       0.389        N        0.3055
               NN        4        0.111

Ss             SS        10       0.278        S        0.5835
               Ss        22       0.611        s        0.4165
               Ss        4        0.111

Diego       Di a (+)     7        0.194       Di a      0.0973
            Di a (-)              0.806      No Dia     0.9027
                         29
Duffy       Fy(a+b-)     13       0.361       Fy a      0.5695
            Fy(a+b+)     15       0.417       Fy b      0.4305
            Fy(a-b+)     8        0.222
            Fy(a-b-)     0        0.000

Las frecuencias fenotipicas (genotipicas) del sistema MN, la mas
variable, se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg, segun prueba
[x.sup.2] (p > 0,05). La comparacion de frecuencias de los sistemas
sanguineos en ambas localidades no muestra diferencias significativas,
segun prueba [x.sup.2] o prueba exacta de Fisher (p > 0,05).
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Title Annotation:TRABAJOS ORIGINALES
Author:Acosta, Oscar; Solano, Luis; Escobar, Juan; Fernandez, Miguel; Solano, Carlos
Publication:Anales de la facultad de medicina
Date:Jun 22, 2011
Words:3190
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