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Enfermedad de lyme: revision bibliografica.

Generalidades

La enfermedad de Lyme o Borreliosis es una patologia zoonotica muy frecuente en el hemisferio norte, la mas frecuente asociada a picadura de garrapatas en el mundo, afecta de forma esporadica en los paises del tropico y en zonas mas australes como Brasil o Australia, ya sea por casos importados o autoctonos, todos ellos transmitidos por la picadura de alguno de los miembros del orden Ixodes, llamados coloquialmente garrapatas duras o garrapatas de ciervo, las cuales se distribuyen en las zonas boscosas de Norteamerica, Europa y Asia.

Incialmente fue descrita en Europa desde finales del siglo XIX, posteriormente, en ese mismo continente, se trabajo en la patologia durante las decadas de los setentas y ochentas, hasta que en 1977 se aislo su agente etiologico en la localidad de Old Lyme, debido a un brote de artritis en ninos y adultos jovenes [2,3,4], en los cuales se habia diagnosticado artritis reumatoidea juvenil o simplemente artritis, por medicos investigadores de la Universidad de Yale.

Su agente etiologico es la espiroqueta Borrelia burgdorferi, bacteria que infecta a las garrapatas y produce el cuadro clinico especifico en los seres humanos, cada zona geografica posee una especie diferente de bacteria, lo cual conlleva a diferentes sintomatologias y complicaciones a largo plazo. existen 18 especies de esquiroquetas en el genero Borrelia, de las cuales solo 5 poseen importancia clinica, ya que se han aislado en pacientes con Enfermedad de Lyme, en los Estados Unidos de Norteamerica se han descrito 2 artropodos capaces de transmitir la Borrelia.

Su ciclo reproductivo lo conforman diversos estadios como: huevo, larva, ninfa y adulto, siendo las ninfas, las causantes de la mayoria de los casos de infeccion en humanos, de estos, los 3 ultimos son hematofagos y pueden transmitir la B. burgdorferi, su ciclo de vida tarda cerca de 2 anos, interviniendo en este roedores y aves como huespedes reservorios y mamiferos superiores como el ser humano y los ciervos, los cuales son huespedes definitivos, sin embargo, solo en nuestro organismo se desarrolla la fisiopatologia de la Borreliosis.

El diagnostico es complicado, mezclandose los hallazgos clinicos con ciertos estudios de laboratorio, pero es contradictorio ya que existe un cisma entre las principales organizaciones internacionales en materia de infectologia, especificamente entre la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA por sus siglas en ingles) y la Sociedad Internacional de Lyme y Enfermedades Asociadas (ILADS), las cuales poseen recomendaciones clinicas independientes y en algunos casos, contradiciendose directamente entre si, afirmando una, un nivel de evidencia establecido, y la otra refutandola con otro nivel de evidencia, mas bajo o mas alto.

En todo caso, esta rivalidad llego a su climax cuando el Fiscal General del estado de Connecticut en 2006, inicio una campana en contra de las recomendaciones de la IDSA, reformadas en 2005, aduciendo arbitrariedad en sus escritos, esto repercutio hasta llegar al Congreso norteamericano, el cual ordeno al Centers for Disease Control and Prevention (CDC), organo rector en salud del pais norteamericano, que se redactaran nuevos lineamientos para el manejo de la Enfermedad de Lyme, se dieron reacciones entre diversas asociaciones internacionales, quienes senalaron conflicto de intereses, ya que el panel de expertos congregados para la redaccion de los nuevos estatutos estaba conformado por una gran mayoria de miembros de la IDSA, lo que se tradujo en que los textos se mantuvieron practicamente iguales a como se habian redactado en 2005.

El tratamiento se mantiene con pocos cambios, empleandose farmacos tradicionales, a dosis usadas para otras condiciones como Amoxicilina, Doxiciclina o Cefuroxime, pero con intervalos de duracion mas largos, de entre 2 y 4 semanas, sin embrago se ha discutido acaloradamente el hecho de extender el tratamiento por varios meses, ya que en una minoria de los casos (<5%), persisten con sintomas despues de terminar el tratamiento, lo cual algunos autores lo han asociado a infeccion persistente por B. burgdorferi, sin mostrar evidencia clara de esta, otros autores afirman a que la persistencia de los sintomas se debe a caracteristicas inherentes de la infeccion, como factores de virulencia y reaccion del huesped.

Etiologia

La B. burgdorferi es parte de la familia espiroqueta, la cual engloba a los Treponemas y Leptospiras, bacterias que se caracterizan por ser alargadas y disponerse de forma helicoidal sobre su propio eje, su longitud promedio es de entre 5-500 micrometros de largo, con diametro comprendido de 0.1-0.6 micrometros. Es una bacteria microaerofilica, la cual se puede cultivar en laboratorio en un medio especial llamado Barbour-Stonner-Kelly (BSK), a una temperatura medio de 33 grados celsius, y que no es frecuente en los sistemas de salud latinoamericanos.

Fue bautizada en honor al investigador Willy Burgdorfer, un prominente entomologo, de origen suizo, naturalizado americano, quien en 1982 identifico junto a otros colaboradores la espiroqueta que lleva su nombre en artropodos, publicado ese mismo ano.

En total, el genero Borrelia se compone de 18 especies identificadas, denominadas en conjunto Borrelia burgdorferi sensu lato, de este se destaca un subconjunto de 5 que son epidemiologicamente importantes ya que poseen el potencial de producir la enfermedad en seres humanos, entre ellas se encuentran: B. burgdorferi sensu stricto, endemica en Norteamerica y en algunas zonas del Oeste de Europa, en el resto de Europa y Asia se identifican mas frecuentemente la B. garinii, B. afzelii, B. bavariensis y B. spielmanii. Aunque se han descrito casos en Australia y el resto de latinoamerica por B. burgdorferi sensu stricto.

Es importante senalar que dentro del ciclo biologico de la B. burgdorferi es transmitida por diversos artropodos, principalmente las garrapatas, que constituyen los miembros mas grandes de la familia de los acaros, las cuales varian segun la localizacion, en Norteamerica se han identificado al Ixodes scapularis y la I. pacificus, llamada esta ultima la garrapata de patas negras, en Europa este papel lo toma la I. ricinus, y en Asia es mas frecuentemente transmitida por la I. persulcatus, la larva se infecta con la bacteria al adherirse a animales que son reservorios, como ciervos, ratones o aves, hasta que posteriormente infectan a los humanos al inocular los microorganismos en las heridas de picadura con su saliva.

Posteriormente a ser infectados durante su etapa de ninfa, las garrapatas se convierten en vectores directos de la enfermedad, la cual solo es manifiesta en el ser humano, ya que los demas huespedes de la patologia se mantienen asintomaticos, el contagio ocurre en zonas boscosas o rurales, donde por lo general los artropodos saltan hacia los humanos o se ubican en la vegetacion y al caminar a traves de los arbustos, se aferran a la ropa o equipo de campo, para luego alimentarse de forma cutanea. Asimismo, el acaro secreta en su saliva sustancias que evitan la coagulacion y el dolor producido por la picadura.

Epidemiologia

La Borreliosis es sin duda una enfermedad de distribucion mundial, la cual tiene el inconveniente de tener una presentacion clinica muy amplia, el medico normalmente valora a un paciente con ataque al estado general, sin historia de picadura, o en zonas no endemicas, por lo cual el diagnostico se dificulta o se hace de forma incorrecta, en zonas endemicas el factor sospecha es vital y se puede iniciar el tratamiento de forma empirica. Especificamente en Estado Unidos de America se han descrito en 49 estados, solo Hawai se escapa de esta debido a factores geograficos, en este pais la incidencia es muy elevada, llegando a ser en 2011 de hasta 7,8% a nivel nacional, siendo el total de casos de 24364 confirmados y 8733 casos probables. Para un total de 33097.

En Inglaterra, los contagios ocurren en parques y areas periurbanas, contabilizandose 1000 casos confirmados anualmente y se estima que se alcanzan cifras de entre 1000-2000 casos sin confirmar, de los casos confirmados, se calcula que el 15-20% se contagian en el exterior. Pero los datos son escasos en otros paises del viejo continente y Asia, ya que los casos de manejan de manera generica como cuadros febriles de origen viral, encontrandose errores en el diagnostico tan diversos como: picadura de arana, fiebre de las Montanas Rocallosas, mononucleosis, diverticulitis, sindrome coronario agudo, linfoma, parvovirus, sindrome de Ramsay-Hunt, varicela zoster y hasta lumbalgia mecanica.

La mayoria de las infecciones se deben a turismo nacional o internacional, en cuyos casos los pacientes se exponen a los artropodos sin las medidas de proteccion, ya sea por realizar caminatas a pie por zonas boscosas, acampar en parques nacionales, sesiones de caceria y a las personas que habitan en zonas rurales o que frecuentan estas locaciones.

El ciclo biologico de la espiroqueta depende de la transmision horizontal, ya que los Ixodes tiene como huesped favorito al raton de patas blancas en sus estados de larva y ninfa, es vital que la garrapata se alimente del mismo huesped en sus estados inmaduros, al inicio del verano la bacteria pasa desde las ninfas infectadas hacia los roedores y al final de esta estacion se transmite de los ratones infectados a las larvas, estas mudaran despues a ser ninfas infectadas y asi se reiniciara el ciclo. Por otra parte, el ciervo de cola blanca es el huesped predilecto de las formas maduras, no forma parte del ciclo vital del acaro, pero es decisivo en la supervivencia de los acaros en Norteamerica y Europa.

Esta patologia afecta a personas de cualquier edad y sexo, segun datos de la CDC en Estados Unidos de America la enfermedad de Lyme afecta mayor cantidad de hombres desde los 0 hasta los 60 anos, luego de ese limite, las mujeres se afectan en mayor cantidad hasta el final de la vida. El mayor numero de casos se observa en ninos entre los 5 y 10 anos de edad, en estos grupos etarios se diagnosticaron mas de 61 mil casos en el periodo 2001-2010, siendo la edad mas afectada globalmente, se valora otro pico de incidencia en adultos desde los 35 y hasta los 65 anos, con mas de 129 mil casos en ese mismo lapso, siendo la edad mas frecuente entre los 40 y 55 anos. De lo anterior se rescata que la edad de mayor morbilidad es en ninos varones entre los 5-9 anos. En Europa se han registrado incidencias muy altas, en el caso de Suecia, han llegado a 160 casos por cada 100 mil habitantes. En Canada solo se habian reportado 50 casos por ano en una poblacion de 32 millones de personas en 2005.

Genetica

La Borrelia posee un genoma relativamente complejo, el mas intrincados de todas las bacterias, ya que se debio esperar hasta el 2010 para codificarlo totalmente, en sus genes no se ubican alelos para la sintesis de factores de virulencia que si poseen otras bacterias, como las toxinas, en cambio poseen otros factores de virulencia como flagelos que les permiten movilizarse en forma eficiente por todo el organismo, ademas no se han identificado ciertos proteoglucanos en su membrana celular que en otras bacterias funcionan como quimiotacticos para el sistema inmune del ser humano.

Otro factor de virulencia que poseen las Borrelias es su capacidad de transmision genetica de alelos por medio de plasmidos, ya que en varios estudios se ha demostrado la infeccion conjunta de al menos 2 especies de Borrelia en la misma garrapata, generalmente se encuentran juntas la B. burgdorferi y la B.afzelii, compartiendo multiples loci durante su relacion y aumentando su virulencia.

Bien documentado igualmente se encuentran 2 factores de virulencia vitales para su supervivencia, como lo son la formacion de biopeliculas sobre la membrana protoplasmica que evitan la fagocitosis, este mecanismo potencia la infeccion cronica, es mediado por la capacidad de la bacteria de sintetizar diGMP ciclico, no existen antibioticos que detengan la formacion de las biopeliculas. El segundo se trata de la capacidad de la espiroqueta de variar su forma mientras se haya en colonias, conocida como bacterias con pared celular deficiente (CWD por sus siglas en ingles), descritas por Klieneberger en 1935, fueron llamadas formas L, en honor al instituto Lister en que laboraba, normalmente se orientan en forma redondeada, como la mayoria de los microorganismos de su familia, pero de ser necesario pueden pasar a orientarse de forma bacilar, o sea, en forma de baston o espirales, esta capacidad representa una mutacion, que sin duda se relaciona a la infeccion cronica vista en una minoria de los pacientes y se ha descrito su resistencia a los antibioticos de primera linea usados en esta entidad.

Estos factores de virulencia tan particulares permiten que la bacteria escape de la respuesta inmune del huesped, y que sean los mediadores inflamatorios del organismo los que causen la mayoria de las complicaciones cronicas de la enfermedad de Lyme.

Inmunologia

Una vez dentro del ser humano, se activa la respuesta inmune, con respuesta de las celulas dendriticas y los macrofagos dermicos, los cuales envian quimiotacticos que activan la via del complemento solo una pocas horas despues de la infeccion, sin embargo se han realizado ensayos en los cuales ciertas cepas de la Borrelia poseen proteinas de membrana llamadas CRASP-1 y CRASP-2 que pueden suprimir el efecto del complemento, estas se expresan mas regularmente en la B. afzelii, de forma intermedia en la B. burgdorferi, en cambio la B. garinii es sensible al complemento.

Al ser activados por la quimiotaxis, los primeros en acudir al sitio de infeccion son los neutrofilos, quienes inician la respuesta inflamatoria aguda por medio de la secrecion de mediadores vasoactivos, pero luego de aproximadamente 16 horas desaparecen, para dar paso a las celulas de la inflamacion cronica como son los linfocitos y los macrofagos, quienes inician el proceso de produccion de anticuerpos inactivadores y fagocitosis segun corresponda. La respuesta de la Borrelia radica en evitar los anticuerpos, poseen proteinas de membrana variables, lo que impide su acople con la IgM, y al ser una bacteria relativamente veloz, sus flagelos le permiten escapar de los fagocitos. En caso de ser fagocitadas, son rapidamente lisadas y secretadas en fagosomas secundarios.

Luego de 48 horas de resago por la respuesta inmune inmediata, la Borrelia inicia su migracion a organos distantes, su tropismo depende de la especie de bacteria, pero su primer paso es penetrar las celulas endoteliales y acceder a los lechos capilares gracias a la actividad del plasminogeno sanguineo, el cual se precipita sobre la superficie de la bacteria y con este se activa con el activador del plasminogeno de tipo urocianasa, el cual funciona como proteasa potente, permitiendo que se abra camino en la microcirculacion. Ademas la Borrelia posee una amplia gama de integrinas que le permiten adherirse a sus organos blandos.

En resumen, en las primeras semanas de infeccion, se nota alta actividad de las celulas B en contra de los antigenos de la espiroqueta, los niveles de IgM se mantiene elevados hasta por 6 semanas posterior al contagio y a los pocos meses se inicia la produccion de IgG, quien junto con los mediadores inflamatorios de las celulas mononucleares, son los responsables de los danos estructurales a los tejidos ya descritos.

Patogenia

Una vez que el artropodo entra en contacto con la piel del ser humano, el acaro se sujeta fuertemente de la piel circundante con sus ocho patas, posteriormente se procede a la penetracion de la piel por medio de sus piezas peribucales o queliceros, una vez que la sangre se expone en la herida, secretan su saliva, la cual tiene propiedades anticoagulantes y anestesicas transmitiendo al mismo tiempo la Borrelia. En general se estima que se requieren entre 24 y 48 horas para que se lleve a cabo la infeccion. No obstante, algunos autores han demostrado infeccion en lapsos menores de 24 horas.

Una vez inoculada, la bacteria puede volver a la piel y formar el tipico aspecto de halo inflamatorio alrededor del sitio de la picadura llamado Eritema migrans, el cual consta de una zona central mas clara, o puede diseminarse de forma hematogena hacia otros organos. Segun en donde se estudie, la clinica es diferente con cada especie de Borrelia, en Norteamerica son mas frecuentes los sintomas generales (fiebre, astenia, dolor abdominal) y afeccion articular, en cambio, en Europa y el norte de Japon se reportan mas casos de afectacion cutanea y neurologica.

Los pacientes pueden permanecer relativamente asintomaticos desde unos pocos dias desde la infeccion hasta aproximadamente un mes, siendo este su periodo de incubacion, debido a esto y al inicio de los sintomas la Enfermedad de Lyme tiene 3 fases clinicas: La temprana localizada, temprana diseminada y persistente tardia.

La temprana localizada se caracteriza por la aparicion del eritema migrans, aunque este se presenta solo en el 80% de los casos, el paciente lo presenta alrededor del sitio de la picadura, en ausencia de otros sintomas, inicia como una papula o un nodulo eritematoso el cual se alarga hasta 3 mm por dia y se localiza mas frecuentemente en miembros inferiores, axilas y espalda, pudiendo medir desde algunos milimetros hasta 20 centimetros de diametro. Existen diferencias en el eritema migrans que se presentan en los enfermos segun la etiologia, por ejemplo: en la infeccion por B. garinii se forma y extiende velozmente, y se asocia mas a sintomas generales, en el caso de la B. afzelii tiene un centro mas claro y pasa mas discreto a la vista del paciente y del examinador.

La forma mas frecuente de la patologia es la temprana diseminada, ya que el paciente consulta por cuadro de fiebre, poliartralgias, mal estado general, linfadenopatias, manifestaciones neurologicas, conjuntivitis o hepatitis, ademas de contar con multiples focos de eritema migrans, los cuales son vitales para el diagnostico. En la fase persistente tardia es cuando se desarrollan las alteraciones mas severas de la enfermedad, ya que ocurre una afeccion articular, cardiaca, dermica y neurologica, conocida esta ultima como Neuroborreliosis.

En caso de que el paciente nunca consulte, y una vez que pasen los sintomas de fase aguda ya descritos y sin tomar antibioticos, el paciente pueden entrar en una fase asintomatica que puede extenderse desde meses hasta anos. La artritis se presenta predominantemente en rodillas u otras articulaciones grandes, en forma de mono u oligoartritis, con sinovitis y dolor, se ha asociado a infeccion por borrelia senso stricto y en estudios realizados en los Estados Unidos de America se aprecio que en un grupo de 21 pacientes seguidos durante 4 anos quienes no recibieron antimicrobianos se presento Artritis de Lyme en un periodo promedio de 43 meses (rango entre 4-76 meses). Se considera que la Artritis se resuelve en un periodo de meses o anos aun con adecuada terapia antibiotica, ya que el cuerpo debe eliminar todo el antigeno bacteriano presente en la articulacion, asi mismo, el uso adecuado de los farmacos reduce la cantidad de tejido lesionado y asi la discapacidad resultante.

Menos frecuente es la afeccion cardiaca, solo en el 8% de los casos, que se manifiesta con miopericarditis, bloqueos atrioventriculares de primer, segundo y hasta tercer grado, asi como a miocardiopatias en su fase tardia. En el caso de las manifestaciones neurologicas se describen multiples presentaciones, entre ellas se han identificado: Paralisis facial o de otros pares craneales, meningitis, meningoradiculitis, y hasta radiculopatia, la cual es dolorosa, todas estos hallazgos se conocen como sindrome de Garin-Boujadoux-Bannwarth si ocurren en la fase aguda. Las manifestaciones cutaneas y neurologicas son mas frecuentes en Europa y se asocian a B. afzelii.

En piel podemos encontrar una rara forma clinica denominada Acrodermatitis cronica atrofica, se asocia mas a infeccion tardia por B. afzelii, por lo que es practicamente desconocida en Norteamerica, no se ha descrito su presencia en ninos, esta se caracteriza por lesiones rojizas e hiperemia cutanea, desarrollandose durante periodos de varios anos, solo 20% de los pacientes asocian eritema migrans, los lugares donde mas se localizan incluyen: zonas expuestas al sol, muslo, pies y rara vez en el rostro. Ademas se ha descrito otra presentacion cutanea, denominada linfocitoma borreal, la cual se observa en la superficie extensora de las extremidades y que se debe diferenciar de neoplasia en todos los casos. Se aprecia principalmente en adultos mayores.

Diagnostico

El discernir si el paciente que consulta ante nosotros tiene o no Enfermedad de Lyme es un desafio para la mayoria de los medicos del primer nivel de atencion, ya que nuestro pais no se considera una zona de peligro, el diagnostico depende de una fuerte sospecha clinica, conocer claramente los criterios diagnostico tanto clinicos y como de laboratorio, asi como el apoyo que puedan brindar los especialistas en el campo de la Infectologia. Ademas debemos investigar si el enfermo estuvo en zonas endemicas recientemente.

Segun los criterios de vigilancia propuestos por el CDC en 2008 para la definicion de casos, tenemos 3 tipos de situaciones en las que debemos clasificar a los pacientes: caso confirmado, caso probable y caso sospechoso. En el caso confirmado se nos pueden presentar 3 posibles alternativas, que el enfermo curse con eritema migrans y tenga exposicion conocida, que el paciente tenga eritema migrans y que exista evidencia de laboratorio que confirme la infeccion sin exposicion conocida o que el individuo posea al menos una manifestacion tardia de la enfermedad y que esta se evidencia en el laboratorio.

Un caso probable se resume como cualquier otro caso en que el medico diagnostique la enfermedad de Lyme y que contenga evidencia de infeccion en pruebas de laboratorio. Por ultimo, un casos sospechoso es aquel en que el paciente tenga una lesion tipo eritema migrans pero sin datos de exposicion ni de laboratorio que la respalden o que exista evidencia de laboratorio sin clinica de Borreliosis disponible.

Es facil notar que parte vital del diagnostico incluye la identificacion oportuna de las manifestaciones cutaneas, ya que el eritema migrans se presenta en el 80% de los casos de Enfermedad de Lyme en sus fases iniciales, y como en la mayoria de los patologias, el iniciar el tratamiento de forma temprana previene las consecuencias a largo plazo. No obstante, 10-50% de los enfermos con Borreliosis no presentan eritema migrans tipico en la fase aguda de la enfermedad.

La historia clinica y el examen fisico son y seguiran siendo las armas mas importantes para la metodologia del analisis clinico de todo el personal medico, por lo cual se deben tener en cuenta que la sintomatologia es muy amplia, se pueden observar sintomas generales como: fiebre, astenia, sudoracion nocturna, odinofagia, hiperemia amigdalina, dolor abdominal, nauseas, diarrea. Articulares como: rigidez nucal, artritis migratoria, mialgias, dolor lumbar, dolor mandibular. Cardiovasculares como: dolor toracico, palpitaciones. Neurologicos: alteracion del sueno, perdida de memoria, perdida de capacidad de concentracion, irritabilidad, cambios de humor, depresion, vision borrosa, dolor ocular, tinnitus, vertigo, cefalea, mareos y Alteracion de pares craneales. De lo anterior se extrae que se trata de un verdadero rompecabezas para el clinico, el cual tiene la obligacion de armar las piezas y solicitar los laboratorios correspondientes.

En los estudios de laboratorio generales de la fase aguda se puede encontrar el Hemograma completo, en el cual se puede produce usualmente una leucopenia leve, con una plaquetopenia variable, las pruebas febriles de aglutinacion son por lo general negativas, a menos de que exista una coinfeccion. Las pruebas de funcion hepatica pueden ser normales, sin embargo en algunos estudios se han reportado elevacion de las transaminasas hasta en un 37%. Siempre se debe realizar un examen de sifilis o VDRL para descartarla, ya que igualmente se trata de una espiroqueta capaz de mimetizar otros cuadros clinicos. Los electrocardiogramas tienden a ser normales y los estudios por imagenes en casos sospechosos con Neuroborreliosis se valoraron con Resonancia Magnetica en un estudio de la Universidad de Yale, se demostro que el 10% de los pacientes con casos confirmados tanto clinica, como serologicamente tienen alteraciones en la sustancia blanca e inflamacion meningea de los pares craneales.

En el pasado se utilizaron estudios de visualizacion directa de las espiroquetas en muestras de piel extraidas de las zonas de eritema migrans usando tinciones de plata, este metodo queda limitado por la migracion de las bacterias hacia otros tejidos.

Los estudios de Laboratorio que se emplean en la actualidad son de 2 tipos, los directos y los indirectos. Entre los metodos directos se encuentran el cultivo bacteriano, pero este metodo es dificil de emplear institucionalmente, ya que puede tardar de 2 a 12 semanas en un medio de cultivo llamado Barbour-StoennerKelly y cuando ya se logran reportes, la etapa aguda ha pasado, ademas si el cultivo se hace con muestras de piel de eritema migrans la eficacia es del 70-80%, y si se toma de muestras de zonas afectadas por Acrodermatitis es del 90%, otra opcion mas costosa es practicar estudios de Reaccion de Cadena de Polimerasa (PCR) en muestras de liquido sinovial para casos de Artritis de Lyme, en casos de Neuroborreliosis se ha detectado que realizar la PCR en muestras de liquido cefalorraquideo es efectiva en solo 10-30%. Se han intentado realizar estudios con PCR en lesiones cutaneas raras llamadas esclerodermia localizada, las cuales se asocian a Borreliosis, sin embargo sus resultados han sido negativos. No se recomienda realizar estudios con PCR en muestras de orina o sangre.

Los estudios indirectos se mantienen como el Estandar de Oro en el diagnostico de Enfermedad de Lyme, se estudian los anticuerpos presentes en sangre contra la Borrelia burgdorferi los cuales se estudian en 2 etapas. En una etapa inicial se procesan las muestras con un escaneo que consiste en un ensayo por inmunoabsorcion ligado a enzimas o ELISA, en este tipo de procedimientos un antigeno inmovilizado se detecta mediante un anticuerpo primario, que a su vez se une a otro anticuerpo secundario enlazado a una enzima capaz de producir una reaccion detectable, como por ejemplo un cambio de color, estos cambios de color se identifican por medio de espectrofotometria al antigeno de la muestra. Se buscan moleculas de IgM o IgG dirigidas contra proteinas de la membrana celular bacteriana. Estos estudios pueden ser falsos positivos en la presencia de otras espiroquetas como la Sifilis o Leptospira, mononucleosis y con enfermedades autoinmunes.

Todas las muestras reactivas durante los estudios de escaneo deben llevarse a una segunda fase de confirmacion mediante una tecnica de inmunoblot, la cual se usa para detectar las diversas propriedades de las proteinas como: peso molecular, estructura o hidrofobicidad. Una vez identificada la propiedad buscada, se extraen las proteinas y se pasan a una membrana absorbente, y una vez ahi se busca la union antigeno-anticuerpo de interes por medio de actividad enzimatica o fluorescencia.

Los reportes de laboratorios se mantienen conflictivos, ya que no se usan en todos los casos de Lyme, sino que se deben reservar para los casos atipicos o que requieran confirmacion, ademas los estudios por IgM se deben reservar para los casos agudos y muy sugestivos de ser Borreliosis debido a su alto costo. Se le debe brindar al laboratorio toda la informacion del paciente como: fecha de inicio de los sintomas, fecha de exposicion y estado clinico para evitar abuso de los reactivos. En todo caso se ha descrito que si al menos 2 de las 10 bandas tanto para la IgG y la IgM son reactivas, se puede contar con una sensibilidad y especificidad del 92 al 96.

Los estudios de laboratorio deben realizarse en el momento justo para que tengan la maxima eficacia, no se realizan de forma rutinaria en todos los pacientes y se deben valorar a la luz de la evidencia clinica y epidemiologica de cada paciente.

En el caso de un paciente asintomatico con historia de exposicion a artropodos, no se recomiendan ni estudios de serologia ni de PCR, ya que en ocasiones se trata de una persona oriunda de zonas endemicas y que han tenido multiples picaduras por garrapatas, manteniendose asintomaticos sin tratamiento. En pacientes con eritema migrans tipico y con clara historia de exposicion a artropodos o su picadura, no se debe realizar ni serologia ni PCR, ya que en la forma temprana localizada de la Borreliosis el individuo se seropositiviza en el 30-70% de los casos, la respuesta de antibioticos empiricos puede retrasar o anular la expresion de anticuerpos.

En pacientes con cuadros atipicos, con un rash cutaneo no concordante con el usual pero con historia positiva de exposicion a acaros, se debe realizar serologia unicamente, ya que esta es positiva en el 30-70% al inicio de los casos y se puede efectuar un pareo para valorar la seroconversion, solamente se realizara PCR con indicacion de expertos, se debe repetir la serologia con 2-4 semanas de diferencia, la PCR sera 70-80% positiva pero no es necesaria si se hace el diagnostico serologico.

Si el paciente se presenta con Artritis de Lyme y con clara historia de picadura, se efectua una unica determinacion de IgG en ELISA, y en caso de que se recomiende por un experto se lleva a cabo PCR en el liquido sinovial para el diagnostico o para descartar una artritis refractaria al tratamiento.

Ante una Neuroborreliosis temprana, se realiza una serologia, la cual es positiva en un 80% de los casos o se pueden hacer un pareo para valorar la seroconversion. Ademas se pueden buscar anticuerpos especificos en el liquido cefalorraquideo (LCR) y en el suero para compararlos en un indice denominado LCR/Suero. Se puede montar una PCR ocasionalmente en el LCR si Infectologia lo indica. Los cambios esperados en el LCR son pleocitosis linfocitica, ocurre seroconversion en 2-3 semanas desde una negatividad inicial, la PCR en LCR es positiva en 10-30% de los pacientes con Neuroborreliosis aguda.

En casos de Neuroborreliosis tardia se recomienda realizar una serologia por IgG, con determinacion de anticuerpos intratecales y sericos para compararlas en el indice ya mencionado, es esperable que se eleven los niveles de proteina total en el LCR, rara vez la PCR es positiva. En casos de carditis por Lyme, se realiza una serologia inicial, la cual es positiva en mas del 90% de los enfermos, se realiza pareo para ver seroconversion, la cual ocurre en promedio dentro de 2-3 semanas desde una negatividad inicial, no se recomienda realizar PCR.

En las manifestaciones cutaneas, en el linfocitoma borreal se debe realizar una serologia IgG unica, la cual es positiva en mas del 90% de los casos, debe parearse para ver seroconversion, se recomienda realizar PCR de las muestras de tejidos, las cuales son positivas en el 80% de los pacientes, el analisis histologico es util para descartar neoplasia pero no para diagnostico. En caso de la rara Acrodermatitis, se realiza una IgG unica, cuyos resultados de IgG tienden a ser muy altos, lo que es esperable, se puede realizar PCR de una muestra de tejido siendo esta positiva en el 90% de los casos sin tratamiento. Igualmente el analisis histologico es util como orientador pero no diagnostico.

Finalmente, existen estudios que se deben evitar ya que se ha demostrado que no son utiles como el frotis de sangre periferica, los test CD-57 y de transformacion linfocitica no son indicaciones, asi mismo los metodos de anticuerpos de la barrera sangre-cerebros, llamados especialistas en Lyme, no se deben emplear.

El diagnostico diferencial incluye diversas patologias asociadas a picadura de artropodos o producidas por otras espiroquetas como por ejemplo: Anaplasmosis, Ehrlichiosis, Tularemia, Sifilis, Rickettsiosis, Babesiosis, Fiebre Q, Leptospirosis, entre otras.

Tratamiento

Una vez confirmado el diagnostico, el paso a seguir es iniciar el tratamiento antibiotico de forma pronta y oportuna para evitar las secuelas de la Enfermedad de Lyme, entre los productos recomendados se destacan la Amoxicilina y la Doxiciclina, ambos han demostrado eficacia y seguridad, inclusive la Doxiciclina es activa en contra de la Anaplasmosis, una rara patologia asociada a la picadura por garrapatas que puede afectar a los enfermos con Borreliosis. En otras latitudes, particularmente en Escandinavia, se prefiere el uso de dosis altas de Penicilina V, ya que posee una espectro de accion mas amplio, pero en practicamente el resto de los paises se prefiere la Amoxicilina ya que tiene menor indice de respuestas alergicas y mayor absorcion.

Todas las guias clinicas recomiendan el uso de medicamentos orales como primera linea, los medicamentos parenterales deben reservarse para los casos de afeccion neurologica y cardiaca, las excepciones ocurren en paises como Republica Checa, Finlandia y Holanda, en cuyos casos se recomienda el uso de Cefalosporinas de tercera generacion como la Ceftriaxona para el abordaje de la Enfermedad de Lyme en su fase diseminada temprana, debido en parte a resistencias locales a las terapias orales. Ademas los antibioticos parenterales se indican para el tratamiento de la Enfermedad de Lyme persistente. Se ha constatado que la Doxiciclina a dosis de 100 mg bid es igualmente activa contra la infeccion que la Ceftriaxone a dosis de 2 gramos IV cada 12 horas, ambas por 30 dias.

La terapia de primera linea se completa con diversos medicamentos como: Amoxicilina, Azitromicina, Claritromicina, Doxiciclina y Tetraciclina. Estos se pueden elegir segun la necesidad y prospecto de cada paciente, ya que algunos de ellos pueden ser hipersensibles o presentar efectos secundarios indeseables a algunos de los farmacos, mas frecuentemente se observan sintomas gastrointestinales al uso de Macrolidos. En ciertos estudios, la Azitromicina mostro ser menos activa contra la infeccion por Borrelia burgdorferi, pero este compuesto solo se empleo por 10 dias a diferencia de la mayoria de los demas antibioticos que se emplearon por lapsos de hasta 30 dias.

La terapia de segunda linea en la Borreliosis se conforma por drogas como el Cefuroxime axetil, el cual se indica en pacientes que no pueden tomar Doxiciclina, como en el caso de ninos o mujeres en gestacion, los estudios han demostrado su efectividad en esta patologia, pero su principal inconveniente lo conlleva su mayor precio. Ademas, al ser una cefalosporina de segunda generacion aumenta el riesgo de infeccion por Clostridium difficile. Asi mismo, estudios europeos han demostrado que en fases iniciales, la penicilina parenteral y la Ceftriaxona tienen eficacia similar a la Doxiciclina oral. Aun no se realizan estudios comparativos entre antibioticos orales contra los intravenosos en la Enfermedad de Lyme en sus fases tardias.

Los medicamentos que representan la tercera linea de tratamiento corresponde a los macrolidos, estos se emplean en aquellos enfermos en quienes la doxiciclina y los beta-lactamicos no pueden ser aplicados o que fracasaron en un inicio. La Azitromicina es la empleada con mas frecuencia debido a su alta concentracion tisular, y que ademas se acumula dentro de los macrofagos, manteniendo el efecto hasta por 21 dias despues de terminado el ciclo antibiotico. Las fallas terapeuticas se han dado especificamente con eritromicina, por lo cual todo paciente tratado con macrolidos debe ser monitorizado con frecuencia.

Los antibioticos intravenosos son necesarios como primera linea de tratamiento en las fases tardias de la enfermedad o que el paciente se ingrese con cuadro de encefalitis, meningitis, neuritis del nervio optico, bloqueo cardiaco o efusion articular, ya que esta terapia requiere otros cuidados ademas de simplemente dar el antibiotico y que en ocasiones el paciente no tiene disponible la via oral. Se pueden emplear la Cefotaxime, Imipenen, Penicilina sodica, Ceftriaxona y Doxiciclina son las terapias de eleccion en estos casos. En lo que respecta a antibioticos intramusculares, se aplican en casos en que el paciente no pueda manejar la via oral, como individuos con retardo mental, indigentes o que no responden a antibioticos orales o intravenosos, no obstante, esta via es de eleccion en los casos de Enfermedad de Lyme cronica, ya que hasta un tercio de los pacientes responden a sus bajos niveles sericos, lo cual conlleva a que el microorganismo sea lisado lentamente. Las opciones terapeuticas son Penicilina benzatinica o Ceftriaxone. La terapia combinada con 2 antibioticos orales no se ha probado en ensayos clinicos.

El tratamiento secuencial es una opcion que ha dado buenos dividendos, ya que al paciente se le puede abordar en estadios graves de la Borreliosis con tratamiento intravenoso hasta demostrar mejoria clinica y despues se egresa con tratamiento oral, se emplea en enfermedad de Lyme recurrente y persistente.

En los casos especificos se deben emplear lineamientos mas claros, ya que cada presentacion requiere un tratamiento diferente y ajustarse a las caracteristicas de cada paciente. En los enfermos con eritema migrans unicamente, Lyme localizada temprana, localizada diseminada sin manifestaciones cardiacas o neurologicas, linfocitoma borreal y carditis asintomatica se deben emplear como primera linea la Amoxicilina a 500 mg cada 8 horas por 14 a 21 dias y la Doxiciclina a 100 mg cada 12 horas en el mismo lapso de tiempo, en ninos y en mujeres embarazadas se emplea igualmente amoxicilina a la dosis indicada. Como segunda linea se aplica el Cefuroxime a dosis de 500 mg cada 12 horas en la misma cantidad de dias, esta droga se puede usar en ninos y mujeres embarazadas de forma libre. Como tercera linea se emplea la Azitromicina a 500 mg por dia durante 10 dias, igualmente, se emplen libremente en ninos y embarazadas.

En carditis de Lyme que se presente con bloqueos atrioventriculares de segundo o tercer grado, o de primer grado con intervalo PR de mas de 300 mseg se debe iniciar con Ceftriaxone a dosis de 2 gramos por dia IV durante 14 a 21 dias, en algunos casos se necesitara implantar un marcapasos con monitoreo cardiaco continuo, se puede cambiar a via oral cuando no se requiera el marcapasos, se utilizara Amoxicilina o Doxiciclina.

En la Neuroborreliosis pueden haber varias presentaciones clinicas, la mas benigna sera la paralisis facial aislada, en la que se iniciara una regimen oral identico a la enfermedad temprana usando Amoxicilina o Doxiciclina, asi mismo, se empleara una terapeutica oral en los casos de Meningitis sin encefalitis, mielitis o vasculitis, pero la droga de eleccion en adultos sera la Doxiciclina y en ninos y embarazadas se empleara Ceftriaxone. En caso de que la Meningitis por Lyme se presente con encefalitis, mielitis o vasculitis se aplicara Ceftriaxone IV por 14 dias.

En enfermos con Neuroborreliosis tardia, se emplea Ceftriaxone a la dosis indicada, pero en este caso especifico se continuara la terapia de 14 a 28 dias. En la artritis de Lyme, la terapia de primera eleccion corresponden a la Amoxicilina o Doxiciclina a las dosis usuales, pero se extendera el tratamiento de 21 a 28 dias. En la artritis de Lyme refractaria se emplea Doxiciclina por 30 a 60 dias o Ceftriaxone de 14 a 21 dias, teniendo siempre en cuenta que se debe referir el paciente a Reumatologia. Finalmente, la Acrodermatitis cronica atrofica se trata con Doxiciclina a dosis usuales por 21 a 28 dias, esta ocurre por lo general en adultos mayores.

Igualmente importante es senalar que antibioticos no se recomiendan en Borreliosis, ya que con base en estudios clinicos, estos no han demostrado evidencia de ser beneficiosos para el paciente, entre ellos se encuentran la Cefalexina y la Cefradina como cefalosporinas de primera generacion, otros como las quinolonas, glicopeptidos, metronidazol, ketolidos, isoniazida, trimetropin-sulfametoxazol y fluconazol cuentan con poca evidencia clinica y se pueden usar como terapia alternativa si se evidencia falla terapeutica o si se recomienda por un experto, los carbapenemos se emplean unicamente si se desea cubrir al paciente en caso de otro agente infeccioso a nivel central.

La enfermedad de Lyme tiene diversas formas cronicas, las cuales se presentan luego de concluir un ciclo de tratamiento bien indicado, la forma persistente se da cuando los pacientes tienen una patologia mas resistente a los antibioticos que lo usual, en vista de esto, muchos expertos recomiendan seguir terapias prolongadas alegando infeccion persistente, sin aportar mucha informacion al respecto, pero el clinico debe indicar el tratamiento necesario a cada caso para evitar la aparicion de la enfermedad recurrente o refractaria. La forma recurrente se trata de la borreliosis que reaparece luego de un tiempo de varios meses o anos, estudios clinicos sugieren que esta entidad se debe a persistencia de la bacteria en el organismo, por lo cual el retratamiento debe ser agresivo y con asesoria de Infectologia. La mas temida de las formas cronicas es la enfermedad de Lyme refractaria, los pacientes manifiestan infeccion continua con secuelas incapacitantes, a lo que se indica seguir tratamiento por periodos ampliados con otros antimicrobianos y con terapia rehabilitante y manejo paliativo al mismo tiempo, estos casos se deben remitir a un experto para su manejo.

Prevencion

La prevencion primaria constituye parte fundamental del control de la enfermedad, ya que los medicos y el publico en general deben saber acerca de las patologias asociadas a las garrapatas, evitar las zonas endemicas sin proteccion de repelentes con el compuesto DEET y evitar tener contacto con los huespedes potenciales de la bacteria. Si el paciente vive en zonas expuestas o no puede evitar la entrada a zonas boscosas, debe utilizar la ropa adecuada, con cobertura de miembros superiores y pantalones largos dentro de los calcetines para evitar el contacto directo del artropodo con la piel.

La prevencion secundaria radica en esculcar el cuerpo completo en busca de garrapatas alojadas en la piel despues de los periodos de exposicion, poniendo especial atencion a las axilas, pliegues cutaneos, espalma, genitales y rodillas. En el caso de ninos se debe buscar acaros en el cuero cabelludo y cuello, recordando que esas zonas son criticas en personas jovenes. No todas las garrapatas son infectantes y requieren algunas horas para inocular la espiroqueta. Si se ubica un vector adherido a la piel, se debe retirar con sumo cuidado, usando pinzas finas y por parte de personal capacitado, evitando ante todo, oprimir el cuerpo del Ixodes, ya que esto producira una descarga de fluidos corporales del mismo, con expulsion de toda la carga de espiroquetas que la garrapata pueda contener. Una vez retirada se debe limpiar la zona de la picadura y observar por lapsos de hasta 6 semanas, esperando la aparicion del eritema migrans en el sitio o en otro mas distante.

Se recomienda la toma de antibioticos profilacticos en caso de picadura en zonas endemicas, a razon de 200 mg de Doxiciclina de forma unica, o en caso de ninos, mujeres gestantes o pacientes inmunosupresos un ciclo completo de Amoxicilina, esto sin que haya mucha evidencia clinica de su eficacia.

Conclusiones

La enfermedad de Lyme es poco frecuente en nuestras latitudes, pero en paises del hemisferio norte representa un problema de salud publica, la extensa evidencia cientifica no permite tener un panorama claro de como tratar la enfermedad. Muchos paises han redactado sus propias lineamientos a fin de tener normas definidas para los miembros de sus sistemas de salud, todo orientado a usar racionalmente los medicamentos y rectivos de laboratorios asi como para evitar las formas cronicas de la Borreliosis.

Ya que en nuestro pais se tratan casos en su mayoria importados, se requiere de mucha acuciosidad a fin de sospechar de la patologia cuando se realizan viajes turisticos a zonas donde la condicion es mas frecuente.

El rol del medico general debe ser estudiar los casos con un uso adecuado de la historia clinica y el examen fisico, asi como enviar los laboratorios generales y en caso de sospecha, referir al especialista para continuar su estudio, el cual incluye una serie de laboratorios que se deben realizar en el exterior y son muy onerosos.

Un aspecto que posee gran potencial es el desarrollo de vacunas basadas en la proteina de membrana CRASP, ya que permitiria al organismo sintetizar anticuerpos especificos contra la espiroqueta, haciendo que la respuesta humoral sea mas eficiente, no obstante es evidente la falta de interes de las companias farmaceuticas en desarrollar nuevas terapias, ya que se encuentran enfrascadas en proyectos que les resultan mas lucrativos.

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Ricardo Murillo-Varela, Medico General graduado de la UACA, Primer nivel de atencion CCSS.
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Author:Murillo-Varela, Ricardo
Publication:Acta Academica
Date:May 1, 2013
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