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Enfermedad de Caffey en una familia y trastornos relacionados con el colageno tipo 1.

Caffey Disease in a Family and Disorders Related to Collagen Type 1

Introduccion

La hiperostosis cortical infantil la describieron por primera vez, en 1945, el profesor radiologo pediatra John Caffey y W. A. Silverman, que la definieron como una enfermedad infantil hereditaria, con una edad media de inicio a partir de las nueve semanas de vida y establecieron los sitios de hiperostosis (1).

La enfermedad de Caffey, tambien llamada hiperostosis cortical infantil, se caracteriza por la presencia de un episodio en la infancia con neoformacion subperiostica que involucra las diafisis de los huesos largos, el maxilar inferior y las claviculas. El cambio del hueso inicia antes de los 5 meses de edad y usualmente se resuelve antes de los 2 anos (2,3).

En Estados Unidos tiene una prevalencia estimada de 3 por cada 1000 lactantes de 6 meses o menos, sin predileccion por el sexo o el origen etnico (1). En Colombia, al parecer, no se ha informado de ningun caso.

Las mas de mil mutaciones que se han encontrado en el mismo gen pueden dar lugar a diferentes trastornos clinicos; y entre las colagenopatias se incluyen la osteogenesis imperfecta, el sindrome de Ehlers-Danlos y la enfermedad de Caffey (4).

La mutacion asociada con la enfermedad de Caffey se produce por una transicion 3040C > T de un solo nucleotido en el exon 41 del gen COL1A1, de arginina por cisteina. El locus esta en el cromosoma 17q21.33, con patron de herencia autosomico dominante, de expresividad variable y heterogeneidad alelica (5). Ademas, se han descrito hallazgos que se correlacionan con el sindrome de Ehlers-Danlos tipo III (6).

Bennett et al. y mas tarde Lecolier et al. describieron una forma letal prenatal de la enfermedad de Caffey con distintas lesiones oseas que son reconocidas ecograficamente en promedio a las 27 semanas de gestacion (7,8).

En cuanto a las formas esporadicas de hiperostosis cortical infantil, se atribuyen a la administracion de prostaglandinas (PGE1 y PGE2) utilizadas para tratar lesiones cardiacas cianozantes dependientes del conducto arterial, cuando reciben administracion profilactica de PGE1 para prevenir su cierre. Entre otras causas, tambien se incluyen el trauma, la hipervitaminosis A, la hiperfosfatemia e infecciones (9).

El objetivo del presente reporte de caso familiar consistio en describir los hallazgos clinico-radiologicos de varios pacientes de la misma familia con hiperostosis cortical, elaboracion del arbol genealogico, analisis radiologico de algunos de los afectados y revision de la literatura.

El protocolo de investigacion fue enviado al comite de etica para su comentario, revision y aprobacion, lo que permitio el registro de datos del caso indice y sus familiares con la publicacion de los resultados, posteriormente.

Caso clinico 1

El primer caso correspondio a un bebe recien nacido de 16 horas de vida, con madre de 25 anos de edad y padre de 26 anos, no consanguineos. Era resultado de una tercera gestacion, con nueve controles prenatales (tres privados) desde el inicio y siete ecografias normales. La madre no tuvo antecedentes de hipervitaminosis A o hiperfosfatemia durante el embarazo. El estudio de toxoplasma, rubeola, citomegalovirus y herpes virus fue negativo, y no hubo infecciones de las vias urinarias.

El recien nacido vivo era producto del tercer embarazo de 38,2 semanas, segun la fecha de la ultima menstruacion. Se obtuvo via cesarea por pelviano, con liquido amniotico claro, con antropometria que correspondio a un recien nacido a termino, grande para la edad gestacional, con un peso de 3575 g, talla de 51 cm y perimetro cefalico de 36 cm, con Apgar de 8 al minuto y a los 5 min.

Antes de las 24 h de vida, el recien nacido fue interconsultado con el servicio de asesoramiento genetico, por aparente acortamiento y arqueamiento distal del antebrazo izquierdo y miembros inferiores.

En esta consulta se realizo una exhaustiva anamnesis, elaboracion de arbol genealogico y examen fisico del paciente. Se recabo un episodio de inflamacion e inclinacion de la pierna derecha en el tio paterno durante la infancia, no asi en el padre del paciente (figura 1).

En el examen fisico inicial el recien nacido presento frecuencia cardiaca de 140 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 57 respiraciones por minuto y saturacion del 90%. Hemodinamicamente, estaba estable y bien hidratado.

Fenotipicamente se observo:

Craneo: occipucio, relativamente plano; con cabello fino, flexible y escaso, asi como fontanela anterior normotensa.

Facies: redonda, frente inclinada con leve hirsutismo, mejillas gruesas.

Ojos: fisuras palpebrales cortas.

Nariz: pequena con fosas nasales levemente antevertidas, y raiz nasal amplia.

Boca: maxilar inferior relativamente pequeno, comisuras labiales con direccion hacia abajo.

Orejas: pabellones auriculares de normo implantacion, helice grueso y lobulos auriculares ausentes.

Torax: simetrico con murmullo vesicular conservado y ruidos cardiacos ritmicos.

Abdomen: cordon umbilical con 2 arterias y una vena.

Region inguinal: genitales masculinos, testiculos en bolsas escrotales.

Ademas, al examinarlo, en la extremidad superior izquierda se observo deformidad angular anterior de su antebrazo, con contractura en ligera flexion del codo y desviacion cubital de la mano, con llanto al tacto, sin crepitacion a la palpacion. No constatamos equimosis ni datos de sangrado o heridas. Mientras que los miembros inferiores evidenciaron resistencia importante a la extension de las rodillas, con aumento de volumen, moderado eritema y arqueamiento distal de las piernas e inversion de los pies. El examen neurologico fue normal.

De acuerdo con los examenes de laboratorio realizados, habia leucocitosis con fosfatasa alcalina de 472 U/L (50-120 U/L). El tamizaje metabolico neonatal reporto: 17 OH de progesterona: 9,18 nmol/L (< 27 nmol/L); hormona estimulante de la tiroides total: 1,31 mUI/L (< 20 mUI/L); galactosa: negativo; prueba de fenilcetonuria: 78,79 [micro]mol/L (< 182 [micron]mol/L), normal, y el analisis citogenetico convencional, con tecnica de bandas GTG y conteo de 20 metafases demostro cariotipo normal masculino, 46, XY.

La radiografia simple neonatal de miembros superiores e inferiores (figuras 2a y 2b) evidencio la periostitis e hiperostosis cortical con curvatura anterior del radio izquierdo, asociado con un importante engrosamiento cortical en la diafisis de las tibias derecha e izquierda, e inflamacion del tejido blando circundante. La radiografia simple de craneo no evidencio microfracturas o engrosamiento cortical de la boveda craneal. La ecografia abdominal mostro rinones de caracteristicas conservadas, asi como ureteres y vejiga sin alteraciones.

El paciente fue valorado por el servicio de oftalmologia, que reporto fondo de ojo normal. El examen audiologico, valorado a traves de potenciales evocados auditivos de tronco cerebral fue normal.

Una vez obtenidos los resultados de los examenes iniciales realizados y valoraciones medicas, el bebe fue enviado a casa, en condicion estable, con formula de antipiretico y antinflamatorio. No fue considerado pertinente el uso de corticoide.

La evaluacion radiografica de seguimiento en la consulta externa de los tres meses de edad (figuras 2c y 2d) mostro una disminucion de

la hiperostosis cortical. La porcion proximal de la diafisis radial izquierda evidencio un ligero engrosamiento interno de la corteza. Las tibias derecha e izquierda exhibieron una marcada disminucion periostica e inflamacion del tejido blando circundante. A los ocho meses de edad (figuras 2e y 2f) hubo un aumento del espacio medular radial izquierdo y tibial bilateral, respectivamente.

Los examenes posteriores de laboratorio realizados a los tres meses indicaron: leucocitos de 7,360 con fosfatasa alcalina de 339,1 U/L (50-120 U/L), con disminucion respecto a los valores iniciales. Entre tanto, en las pruebas moleculares del gen COL1A1 fue necesaria la amplificacion de sondas dependiente de ligandos multiples, usando un kit comercial (Invitrogen, Carlsbad, Estados Unidos) bajo las recomendaciones del proveedor o el protocolo de RT-PCR cuantitativa y la secuenciacion del gen por el metodo de Sanger para la deteccion de mutaciones puntuales (figuras 3a y 3b).

En el momento de la ultima evaluacion clinica, el paciente tenia once meses de vida, y en el examen fisico presento arcos de movimientos de las extremidades normales con ausencia de llanto.

Caso clinico 2

El caso 2 corresponde a una nina de siete anos y siete meses de edad, nacida por parto eutocico a las 38 semanas de gestacion, a termino para la edad gestacional, con un peso de 2950 g, talla 48 cm y circunferencia de la cabeza de 33 cm. El Apgar al primer minuto fue de 7, y a los cinco minutos, de 8, con alta a los dos dias.

La madre de la nina refirio que la paciente presento varias remisiones y exacerbaciones de hiperostosis durante los primeros anos de vida. Con cuatro meses de edad, presento por aproximadamente dos meses, dolor y edema de la extremidad inferior derecha, deformidad angular anterior de pierna y contractura con ligera limitacion para la flexion de la rodilla e inversion leve de pie homolateral. La hipeostosis cortical fue comprobada con radiografia del miembro inferior (no presentado). Fue tratada con antinflamatorios, y despues estuvo completamente asintomatica. Presento un nuevo episodio de dolor y edema a los seis anos, en la misma region, pero de la pierna izquierda. Estaba afebril. En el ultimo ano no ha presentado episodios de recurrencia. En la ultima evaluacion clinica, a los siete anos y siete meses de edad, estaba asintomatica y habia retomado las actividades cotidianas.

La nina fue llevada a consulta de asesoramiento genetico, por una historia familiar de hiperostosis cortical infantil. En esta consulta se realizo una exhaustiva anamnesis, se le elaboro el arbol genealogico y se le realizo un examen fenotipico de la paciente. Los hallazgos fueron: talla de 127 cm, peso de 33,9 kg, (antropometria en el percentil 50, segun las curvas de crecimiento del Ministerio de Salud Publica, formulario 028 A2/09); tension arterial: 95/60 mmHg y frecuencia cardiaca de 70 latidos por minuto.

En el examen fisico presento:

Fenotipo femenino, con inteligencia normal.

Piel: lisa, suave e hiperextensible.

Craneo: cabello fino y flexible.

Facies: frente alta, amplia con persistencia de cicatriz atrofica.

Ojos: fisuras palpebrales cortas, cejas ligeramente arqueadas y anchas, parpados gruesos y edematosos, corneas blancas.

Nariz: fina, con filtro nasal corto, pliegue nasolabial profundo

Boca: labios gruesos, apinamiento de piezas dentarias, paladar alto y estrecho, lengua con ligera hiperextensibilidad.

Orejas: hiperextensibilidad de pabellones auriculares, helice gruesa

Cuello: ligeramente corto.

Torax: simetrico con murmullo vesicular conservado, ruidos cardiacos ritmicos.

Abdomen: moderada hiperelasticidad de la piel abdominal, sin evidencia de hernias.

Region inguinal: genitales femeninos.

Extremidades superiores: hipermovilidad de articulaciones pequenas, no evidencio cicatrices en los codos.

Extremidades inferiores: maculas de hemosiderina multiples difusas localizadas en la cara anterior y lateral de las piernas, hiperextensibilidad marcada entre dedos de los pies, presencia de arco plantar disminuido y deambulacion conservada (figuras 4a-4d).

Los examenes de laboratorio realizados indicaron: hemograma y bioquimica normal. Con estudio molecular que evidencio la mutacion en R836C. Las radiografias actuales de tibias no evidenciaron signos de inflamacion y se habia eliminado el exceso de hueso periferico (no presentado). Las epifisis y los cartilagos de crecimiento fueron radiologicamente normales.

Caso clinico 3

Este caso correspondio a un lactante menor, masculino de un mes y tres dias de vida. El servicio de pediatria remitio al paciente por primera vez a la consulta de asesoramiento genetico por historia familiar de enfermedad osea. En esta consulta se realizo una exhaustiva anamnesis y elaboracion de su arbol genealogico (figura 1). Ello evidencio otro caso de hiperostosis cortical infantil en la localidad, del mismo padre heterocigoto obligado (III-7) de los casos anteriores descritos.

El bebe era producto de una madre de 31 anos y un padre de 26 anos, no consanguineos. Era la quinta gestacion. En el embarazo tuvo siete controles prenatales desde el inicio y cuatro ecografias normales. La madre no tenia antecedentes de hipervitaminosis A o hiperfosfatemia durante el embarazo. El estudio de toxoplasma, rubeola, citomegalovirus y herpes virus fue negativo, aun cuando hubo un episodio de infeccion de las vias urinarias, en el segundo trimestre, con tratamiento.

El bebe nacio por parto eutocico a las 40 semanas de gestacion, con una antropometria que correspondio a un recien nacido a termino, adecuado para la edad gestacional, con peso de 3405 g, talla de 49 cm y perimetro cefalico de 34,5 cm. El Apgar fue de 9 al minuto, y a los cinco minutos.

En el examen fisico presento talla de 56,7 cm, peso de 4,7 kg, perimetro cefalico de 38,3 cm, frecuencia cardiaca de 138 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 54 respiraciones por minuto, saturando al 92%.

Fenotipo masculino, irritable con llanto a la manipulacion y al movimiento de extremidades inferiores. Se observo una ligera deformidad angular anterior de pantorrillas, con contractura ligera en flexion de las rodillas. No evidenciamos equimosis ni datos de sangrado o heridas (no presentado). Ausencia de dismorfias, con examen neurologico conservado.

En las radiografias de craneo, extremidades superiores e inferiores se evidencio hiperostosis cortical de tibias e inflamacion del tejido blando circundante. Los examenes de laboratorio realizados reportaron: leucocitosis de 12.800, con fosfatasa alcalina de 1755 U/L (75-316 U/L).

En la ecografia abdominal reporto rinones de caracteristicas conservadas, asi como ureteres y vejiga sin alteraciones. El analisis citogenetico convencional, con tecnica de bandas GTG y conteo de 20 metafases, mostro un cariotipo normal masculino, 46, XY.

El paciente fue valorado por el servicio de oftalmologia, que reporto fondo de ojo normal. El examen audiologico, valorado a traves de potenciales evocados auditivos de tronco cerebral, fue normal. Fue iniciado manejo con antinflamatorio y analgesico, enviado a casa en condicion estable y evaluacion periodica en la consulta externa.

Al interpretar la genealogia familiar, se definio que los pacientes (III-3, IV-8, IV-9 y IV-11) presentaron un genotipo heterocigoto con expresion de hiperostosis, con predominio de tibias en cuatro, radio en uno, ninguno presento en maxilar inferior, claviculas, costillas, humero y radio (tabla 1). Se obtuvo la version oral de III-7 respecto a un episodio de hiperostosis cortical infantil en III-3. En la edad preescolar, presento signos clinicos de hiperlaxitud de las articulaciones, hiperelasticidad de la piel y mala cicatrizacion de las heridas. Tiene una nina (IV-2) aparentemente normal.

La hiperostosis cortical estaba presente en cuatro (66,6%) heterocigotos (III-3, IV-8, IV-9 y IV-11) miembros de la familia y dos (33,3%) eran portadores obligados (II-3, III-7), que no desarrollaron la enfermedad. De estos ultimos, solo en uno (III-7) al examen fisico se constato ligera hiperlaxitud articular e hiperelasticidad de la piel. Con antecedente de hernia umbilical hace dos anos.

La hiperostosis cortical infantil inicio entre el nacimiento y los 120 dias de vida. Los individuos III-3 y III-7 tienen 30 y 26 anos de edad, respectivamente. Sin antecedente de fracturas en los individuos afectados de la familia del caso indice en las cuatro generaciones. Los tres familiares del caso indice fueron examinados y evaluados utilizando radiografia simple de huesos largos y craneo de los siete individuos vivos. Tres de los siete no fueron examinados (tabla 1).

Discusion

Los tejidos conectivos, incluido el esqueleto, estan constituidos por colageno, proteoglicanos, proteinas no colagenas, que forman la matriz extracelular. El colageno constituye el principal componente de la matriz extracelular en el hueso, con aproximadamente el 90% de la matriz osea y especificamente fibras de colageno tipo I (10,11).

La enfermedad de Caffey involucra uno o multiples huesos, como el maxilar inferior, las claviculas, las costillas y los huesos largos, principalmente. En estos ultimos la lesion primaria osea esta localizada en la diafisis, lo que da como resultado huesos con bordes irregulares, ademas de la afectacion de tejido conectivo contiguo. La forma infantil de la enfermedad usualmente es autolimitada, con regresion espontanea por dos anos (5,12).

El caso indice (IV-11) presento un episodio espontaneo con formacion de nuevo hueso subperiostico que involucro la diafisis de los huesos largos (tibias y radio izquierdo), con inicio antes de los primeros cinco meses de vida. Estos cambios se exhibieron en las radiografias simples; los huesos involucrados tambien presentaron signos de inflamacion (6,13).

De acuerdo con lo observado en relacion con el aumento de la formacion de hueso, IV-8 y IV-11 en los hallazgos de laboratorio incluyeron elevacion de la fosfatasa alcalina, la velocidad de sedimentacion globular y leucocitosis. Estos indican una respuesta inflamatoria (14,1) En tanto que las radiografias de craneo no contenian huesos wormianos, como ocurre en los pacientes con osteogenesis imperfecta (17). Aunque se ha informado de la resolucion de sintomas, gracias al uso de la indometacina y terapia con glucocorticoides (10,16) solo se prescribio a IV-8, IV-11 paracetamol a una dosis de 10 mg/kg/dia.

Hasta el momento, IV-9 ha experimentado dos episodios (a los cuatro meses y seis anos) de remision y exacerbacion en la ninez. El diagnostico de hiperostosis fue retrospectivo, puesto que ella no conservo las radiografias o fotografias de los episodios que sustentaran la hipotesis diagnostica; sin embargo, por el patron de herencia se desprende la alta sospecha clinica (19). Las radiografias actuales de tibias evidenciaron ligera expansion de la cavidad medular descrita por Glorieux (10), en la remodelacion.

Los episodios recurrentes son poco frecuentes y existen escasos informes sobre secuelas adversas de la hiperostosis en individuos afectados (20). La historia natural de la enfermedad ha demostrado que los casos son autolimitados (14). En el examen fisico de IV-9 se evidencio hiperlaxitud de articulaciones pequenas, piel suave elastica y cicatrices atroficas que se asemejan a los hallazgos clinicos de una forma leve del sindrome de Ehlers-Danlos tipo III. Los defectos estructurales en la cadena de colageno tipo 1 podrian explicar las manifestaciones clinicas en la piel y las articulaciones (5,6,21).

Gensure et al. (6) identificaron hipermovilidad articular y hernias inguinales en los tres miembros de una familia canadiense con mutacion R836C, similar a nuestro estudio, puesto que III-7 fue intervenido quirurgicamente hace dos anos por una hernia umbilical.

La falta de signos clinicos en el padre (III-7) podria explicarse por la penetrancia reducida, considerando que tenga una mutacion en un alelo y que el otro alelo (o una mutacion en otro locus) tenga una mutacion que atenue la hiperostosis por interaccion entre alelos en el padre, o si fuera en otro locus un efecto epistatico podria haber atenuado el fenotipo en el padre (17).

En la hiperostosis cortical infantil, se habla de penetrancia completa cuando la mutacion se expresa en el 100% de los individuos heterocigotos (22); sin embargo, en nuestro estudio solo se encontro el 66% de heterocigotos que tuvieron un episodio de hiperostosis cortical versus el 79% de los individuos reportados por Gensure et al. (6).

La hiperostosis cortical infantil con herencia autosomica dominante se ha descrito con expresividad variable y heterogeneidad alelica. En las radiografias de huesos largos de los casos (IV-8 y IV-11) se observaron diferencias en el grado de hiperostosis y huesos involucrados, similar a lo descrito por Kitaoka et al. (20).

Gensure et al. (6) y Couper et al.(15) describieron la expresividad variable en individuos heterocigotos para la mutacion en R836C, al considerar el numero de episodios recurrentes, las manifestaciones clinicas variadas y las areas oseas involucradas, equivalente con lo observado en nuestro estudio.

La historia clinica detallada de los individuos de la familia no revelo evento alguno precipitante que no sea la herencia autosomica dominante, con inicio del cuadro clinico antes de los cinco meses de edad (6). Ninguno de los ninos (IV-8, IV-9 y IV-11) recibio prostaglandinas. El curso clinico del episodio hiperostosico fue prolongado pero resuelto completamente. A mediados de la infancia de IV-9, los huesos largos hiperostosicos se han remodelado exitosamente y con ausencia de afectacion de la fisis de crecimiento (14).

Estamos en desacuerdo respecto a la persistencia de signos clinicos y radiologicos en la edad adulta. Son pocos los individuos con mutacion probada en COL1A1 a largo plazo, con deformidad persistente de huesos largos. En todos nuestros individuos adultos no persisten signos radiologicos de hiperostosis.

La formacion de grandes cantidades de nuevo hueso subperiostico tambien se produce en las fracturas, osteomielitis y escorbuto (18). En estas entidades clinicas el hueso se remodela en dos anos, similar a lo que ocurre con los episodios hiperostosicos en la enfermedad de Caffey.

Ninguno de los individuos afectados (III-3, IV-8, IV-9 y IV-11) de las tres generaciones presentaron signos clinicos de osteogenesis imperfecta, como problema principal, es decir, carecian de sordera, dentiogenesis imperfecta, escleras azules y ausencia de historia de fracturas (5,17) El diagnostico es clinico-radiologico, y la radiografia simple del segmento corporal afecto es el metodo de imagenes indicado.

Conclusiones

Los hallazgos descritos en este articulo permiten reafirmar el fenotipo de las entidades relacionadas con cambios geneticos en los genes de colageno tipo I, e incluye el trastorno de hiperostosis cortical infantil.

Es necesario conocer los aspectos relevantes de la entidad clinica, a fin de que sea diagnosticada acertadamente. A su vez, se debe considerar que los signos y sintomas de la hiperostosis son sutiles y solo se expresan en la edad preescolar, lo cual hace dificil el diagnostico en manos inexpertas; por ende, podrian perderse algunos casos aparentemente no afectados en grado severo.

Es imprescindible un adecuado y minucioso examen fisico del caso indice, complementado con la interpretacion de la genealogia, que es un instrumento que ayuda a orientar el diagnostico, y el estudio molecular lo corrobora.

DOI: https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed60-2.caff

Conflictos de interes

Los autores no registran conflictos de interes.

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<ADD> Victor Hugo Guapi Naunay (a) Hospital Provincial General Luis G. Davila, Ecuador Paola E. Leone Universidad Tecnica Equinoccial (UTE), Ecuador </ADD>

(a) Correspondencia: victor_hg7@hotmail.com

Recepcion: 10 Noviembre 2018 | Aceptacion: 01 Enero 2019

Leyenda: Figura 1: Genealogia de la familia con la enfermedad de Caffey

Leyenda: Figura 2: Elevacion periostica y engrosamiento cortical de la diafisis.

Leyenda: Figura 3: a) Representacion del exon 41 del gen COL1A1. b) Secuencia del ADN normal. c) Sitio de transicion 3040 C > T en el exon en el gen COL1A1 del paciente IV-11

Leyenda: Figura 4: Nina de 7 anos (paciente IV-9), que exhibe piel lisa, suave de textura aterciopelada e hipermovilidad de las articulaciones pequenas.

Leyenda: Tabla 1: Hallazgos clinico-radiologicos en individuos evaluados para hiperostosis cortical infantil
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Author:Guapi Naunay, Victor Hugo; Leone, Paola E.
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Apr 1, 2019
Words:4602
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