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Endotelio y mujer: similaridad y diferencias con el hombre.

Endothelium and woman: similitude and differences with man

INTRODUCCION

Durante los ultimos 18 anos se ha gestado a nivel mundial una conciencia acerca de diferencias en la medicina de generos y razas (1,2). En algunos paises o regiones son mas marcadas estas diferencias, especialmente en lo referente a morbimortalidad cardiovascular, y en otros, el problema ha variado a traves de los ultimos anos (figura 1).

Es la cardiologia el area de la salud en la cual se ha encontrado mayores diferencias en lo referente a los generos (4,5). Esto simplemente porque, como especialidad y funcionalidad, involucra a todos los tejidos irrigados, incluyendo obviamente los sistemas neuro-renocardio-vascular, a traves del templo de la pared vascular. Es precisamente en esta estructura en donde hay diferencias genomicas entre generos que inciden directamente y con impacto clinico, mediado a traves de diferencias en receptores, carga enzimatica, canales, ligandos, caveolas, matriz extracelular, entre otros.

Estas diferencias se inician desde la vida fetal, en la etapa de diferenciacion, con cambios fenotipicos. Posteriormente, en la vida extrauterina se presenta una segunda etapa a partir de la adolescencia, en la cual se acoplan las fluctuaciones y variaciones ciclicas hormonales en la mujer, con sus efectos asociados durante los ciclos menstruales y de ovulacion, los embarazos, durante el paso casi abrupto de la de la vida fertil a la menopausia y durante la posmenopausia (6).

ORIGENES

Desde el punto de vista genomico, la carga genetica de los hominidos fue hecha para ser una especie nomada, competitiva y hasta guerrera. Pero, a traves de los millones de anos de evolucion y los diferentes procesos antropologicos y culturales por los cuales ha cursado la humanidad, se paso de una era nomada a una era urbana, industrializada y eminentemente sedentaria, en donde las maquinas tienden cada vez mas a hacer el trabajo de los hombres. El genotipo no ha variado. Sigue siendo el mismo. Pero hemos cambiado el fenotipo competitivo hacia el fenotipo 'vulnerable'. Vulnerable precisamente a procesos patologicos secundarios a estos cambios de comportamiento o de estilo de vida. Y ?por que inciden en este nivel? Porque es en la vasculatura--pared arterial--en donde se inicia el deposito de las grasas saturadas que el humano empezo a ingerir y para lo cual ontogenicamente no veniamos programados ni preparados como especie. Al cambiar sus costumbres, el ser humano, al dejar de ser pescador, pastor y cazador y al empezar a ingerir grasas saturadas y tornarse sedentario, se empezaron a acumular las grasas saturadas y trans (estas ultimas con un potente efecto pro-oxidante en la pared arterial), iniciandose el proceso de la aterosclerosis y la tendencia y riesgo hacia la aterotrombosis.

[FIGURA 1 OMITIR]

?Donde radican las diferencias?

La vasculatura de la mujer a nivel endotelial expresa receptores estrogenicos, los cuales facilitan la produccion de oxido nitrico (NO)--mucho mas que el hombre--, pero se pierde esta accion y esta 'proteccion natural' si es fumadora, diabetica o usa inadecuadamente hormonas sexuales, incluyendo algunos anovulatorios.

Una entidad que se ve mas frecuentemente en mujeres que en hombres, como es el shock septico, en este hay una hiperproduccion de oxido nitrico (NO), por la via inducible y no por la constitutiva, generando vasodilatacion severa e irreversible y una verdadera plejia arterial. En la eclampsia tambien hay un alto nivel oxidativo. Es decir, estas entidades corresponden a patologias endoteliales especificas de la mujer (7).

Diferencias sexuales en la funcion y disfuncion endotelial

Existen diferencias en cuanto al tipo de fisiopatologia, manifestaciones y pronostico, diferentes de las enfermedades cerebro-cardio-reno-vasculares en la mujer. Y estas diferencias estan marcadas por la funcion y por la disfuncion de las celulas endoteliales (8). Las mujeres hacen mayor disfuncion microvascular que los hombres (9,10). Es asi como la enfermedad coronaria en la mujer es mas 'microvascular', lo cual explica el por que hacen mas angina que infarto con relacion a los hombres (estos hacen mas infarto con elevacion del segmento ST) (11).

Las mujeres con infarto tienen mas coronarias epicardicas 'sanas' desde el punto de vista angiografico. Esto se traduce como mayor disfuncion endotelial o mas enfermedad de pequenos vasos. Lo anterior tambien explica la diferencia de sintomas anginosos o isquemicos entre mujeres y hombres (mas dolor epigastrico o dorsal en las mujeres).

Y el infarto se presenta en la menopausia, mas prevalentemente despues de los 65 anos. Las mujeres se infartan 10 anos despues que el hombre--salvo que como ya se menciono sea fumadora o diabetica--. Esta demostrado que durante la menopausia (tanto en normotensas como en hipertensas) hay alteracion de vasodilatacion mediada por flujo. De esta manera, el dano vascular se magnifica progresivamente en la mujer que ya tiene dano o disfuncion endotelial cuando llega a la menopausia. Por el contrario, la mujer que llega a la menopausia con su vasculatura 'sana', esta mas protegida y desarrollara mucho menos probabilisticamente enfermedad aterotrombotica.

Esto trae consecuencias terapeuticas, pues la suplencia estrogenica al inicio de la menopausia, si no hay dano vascular, si puede ser empleada y no genera dano cardiovascular siempre y cuando no se la utilice por mas de 10 anos. Otra historia es si hay riesgo o carga genetica para cancer de seno.

En el endotelio vascular de las mujeres y los hombres se encuentran receptores para estrogenos, progesterona y testosterona, al igual que en musculo liso, macrofagos y plaquetas. Pero varian en su expresion, mas no en su funcion (12).

PROTECCION VASCULAR POR EL ENDOTELIO FEMENINO

Hay evidencia que demuestra que el oxido nitrico (NO) basal es mayor en mujeres que en hombres (13). Tambien hay evidencia que los lechos vasculares son diferentes. Por ejemplo, la vasculatura renal de los hombres es mas dependiente del NO con la edad y comparado con las mujeres, indicando que cualquier enfermedad renal que interfiera con la produccion del NO puede, a traves del tiempo, generar mayor dano y progresar mas rapidamente con relacion al sexo opuesto (14).

Igualmente el medio pro-oxidante es menos pronunciado en mujeres, ya que ellas tienen menor expresion de la NADPH oxidasa (15) y de marcadores de estres oxidativo (16,17).

Ademas, los hombres in vivo tienen una mayor inactivacion del NO. Se ha encontrado una mayor concentracion del inactivador de la NO sintasa constitutiva o endotelial: la ADMA (asymmetrical dimethyl-L-arginine) (18).

Otra diferencia importante esta dada por la diferente respuesta a la endotelina (ET-1) al igual que sus concentraciones, siendo mayor en el hombre (19).

Experimentalmente, la evidencia sugiere que el NO es mas importante en las pequenas arterias para producir vasodilatacion en las hembras, mientras que el NO tiene un papel mas preponderante en las arterias de los machos, demostrado en varios lechos vasculares (mesenterico, y cola, en ratas) (20-22).

EL PAPEL DE LOS ESTROGENOS

Los estrogenos ademas de marcar diferencias fenotipicas, lo hacen tambien en la fisiopatologia vascular. Como ya se menciono, ejercen una accion antioxidante, lo cual permite prolongar la vida media del NO que es de tan solo 5 segundos. El anillo aromatico presente en los estrogenos--y que esta ausente en la progesterona y androgenos- actua como una variedad independiente de antioxidante (independiente del NO, que es un potente antioxidante) (23).

Aun no hay claridad sobre la relacion de los estrogenos y la prostaciclina (PgI2) y su efecto vasodilatador y antiagregante plaquetario. Hay estudios contradictorios positivos (24-26) y negativos (27,28).

Los estrogenos logran su efector protector a traves de modificaciones funcionales, reversible o irreversibles, de la composicion de la membrana basal, canales ionicos (especialmente calcio y potasio), transduccion de senales, logrados a traves de receptores (29).

Un hecho interesante es que la deficiencia de estrogenos en el hombre ha sido asociada con riesgo cardiovascular aumentado (30,31). Se ha demostrado que la testosterona en los hombres y otras especies produce vasodilatacion, pero por una via endotelial independiente, involucrando la activacion de los canales de calcio o inhibiendo los canales de potasio (32-34).

Igualmente, se ha demostrado una alteracion de la vasodilatacion mediada por el endotelio en pacientes con hipogonadismo. Pero, la administracion de testosterona no mejora la vasodilatacion, y por el contrario empeora la disponibilidad del NO (35).

Desde tiempo atras se ha demostrado que la administracion o suplencia con testosterona puede aumentar el riesgo cardiovascular. Pero, esto depende de las condiciones cardiovasculares preexistentes, de la edad (mayor en ancianos), la duracion del tratamiento o el territorio vascular estudiado.

Por otro lado, los estrogenos pueden influenciar el sistema vascular del hombre. La administracion aguda de estradiol a hombres jovenes, en una concentracion similar a la de las mujeres menopausicas, induce vasodilatacion via endotelial (36), incluyendo el lecho coronario. Que esto tenga implicaciones terapeuticas para un futuro, es tema aun controversial.

Por otro lado, la administracion a largo plazo de estrogenos en transexuales hombre-mujer mejora la vasodilatacion mediada por flujo (37).

El papel de los subtipos de receptores estrogenicos

Ya se menciono que hay dos tipos de receptores funcionales distintos (ERs), a y [beta]. Se expresan a nivel del endotelio, plaquetas y en las celulas del musculo liso. Los ER-[alfa] activan directamente la produccion del NO en el endotelio, mediante un efecto no genomico (38). El ER-[alfa]lfa puede ser considerado como el principal responsable en la produccion del NO (39-41).

Los receptores ER-beta ejercen una accion genomica con efecto en general antiaterogenico y antiproliferativo, involucrando tambien al NO.

Etapas de riesgo vascular en la mujer

A lo largo de la vida reproductiva de una mujer, se producen cambios relacionados con la edad en el ciclo menstrual, secrecion hormonal y fertilidad, que culminan con la menopausia.

El efecto del ciclo menstrual en la funcion endotelial hace que esta sea cambiante, y ciclicamente desde la menarquia hasta la menopausia. Aun se desconoce si estos cambios y estimulos conllevan un efecto benefico. Hay vasodilatacion maxima mediada por flujo (dependiente de NO) durante las fases folicular y luteal, correlacionados con niveles altos de estradiol (42).

Durante el climaterio se producen cambios hormonales de gran relevancia y casi abruptos. El descenso de los niveles de estrogenos e inhibinas A y B y el aumento de las gonadotropinas FSH y LH son los cambios preponderantes. Cuando se aproxima el ultimo periodo menstrual, la desaparicion de foliculos ovaricos implica el cese de ovulacion con descenso de las inhibinas y del estradiol y aumento de los niveles plasmaticos de FSH. Adicionalmente, hay cambios de los niveles de androgenos durante la transicion menopausica. Este disbalance entre estrogenos-progestagenos y androgenos hacen mas vulnerable a la mujer para dano vascular y la aparicion de la hipertension arterial (HTA), mas de predominio sistolico debido a la rigidez arterial, la cual esta mediada por el NO. Este tipo de HTA de predominio sistolico explica el por que las mujeres hacen mas ataque cerebro-vascular (ACV) que los hombres.

La produccion y accion de los esteroides sexuales esta controlada geneticamente, incluida la enzima aromatasa, que convierte la testosterona en estradiol. Algunos estudios sugieren que la inhibicion de dicha enzima tendria un papel importante en la alteracion de la presion arterial (43). Tambien hay evidencia de efectos hormonales directos sobre la funcion endotelial. Por ejemplo, se ha demostrado que el ciclo menstrual modula la funcion endotelial en mujeres jovenes, especificamente. Algunos estudios han demostrado que hay un incremento en la vasodilatacion dependiente del endotelio cuando la mujer pasa de la etapa folicular a la fase luteal (44), un periodo en el cual hay una oleada de estrogenos.

Las mujeres sanas tienen mejor funcion endotelial que los hombres sanos en el mismo grupo etario, lo que se cree es debido a alternancia de ciclos foliculares y luteales a traves del NO (45).

Igualmente, la disfuncion endotelial se presenta mas precozmente en hombres que en mujeres (46-49). En contraste, al inicio de la menopausia, la mujer tiene una declinacion mas aguda de la funcion endotelial, igualando en poco tiempo a la del hombre (50).

En conclusion, desde las etapas embrionarias tempranas de la diferenciacion, el genoma inicia y forma una estructura vascular diferente entre hombres y mujeres. Ellas producen mas NO mediada por receptores estrogenicos con acciones genomicas y no genomicas y estan programadas para cambios ciclicos hormonales que tambien inciden en la funcion endotelial.

La mujer tiende a hacer mas disfuncion microvascular que el hombre, y en la menopausia--por perdida en la produccion del NO- hacen mas rigidez arterial, mas HTA sistolica (mayor presion de pulso) y, por consiguiente, mas accidente cerebrovascular. Los hombres tambien expresan receptores estrogenicos en su vasculatura y plaquetas, pero con menor densidad.

El conocimiento de estas diferencias estructurales y funcionales de la vasculatura entre sexos, ha replanteado y ha hecho surgir el relativamente nuevo campo de Medicina de Generos.

Esa vision de bikini de la mujer de cancer de seno, genitalidad, paridad y fertilidad, esta muy lejos de lo que hoy dia se ha aprendido y avanzado en el impacto que tienen las diferencias vasculares en la prevalencia, comportamiento diferente, manifestaciones diferentes, respuestas terapeuticas diferentes (las mujeres tienen distribucion de grasa diferente, lo cual incide en la farmacodinamia de muchos medicamentos hidrofilicos); hay respuesta diferente al intervencionismo coronario (las mujeres tiene coronarias mas delgadas y tortuosas, lo cual repercute negativamente en los resultados), y tambien existe cierta discriminacion en el abordaje de los problemas de salud de las mujeres, quienes han estado sub-representadas en todos los estudios de intervencion farnacologica, extrapolando datos de hombres en mujeres. Muy seguramente lo anterior explique el por que no ha habido suficiente impacto en las medidas de prevencion y tratamiento sobre mortalidad cerebro--cardio-reno--angio vascular en las mujeres, comparativamente con los hombres (43).

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Conflictos de interes: El autor declara no haber conflictos de interes.

Enrique Melgarejo R. [1,2,3,4], (a)

[1] Profesor de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Bogota, Colombia.

[2] Profesor Emerito, Hospital Militar Central.

[3] Presidente Emerito, Colegio Panamericano del Endotelio.

[4] Coordinador del Comite de Generos, Razas y Minorias.

(a) Doctor en Medicina, Cardiologo-Electrofisiologo.

Correspondencia:

Corre o electronico: enrique.melgarejo@gmail.com
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Author:Melgarejo R., Enrique
Publication:Anales de la facultad de medicina
Date:Dec 22, 2014
Words:4096
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