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Endotelio e hipertension arterial.

Endothelium and arterial hypertension

En las dos ultimas decadas abundante literatura ha demostrado el rol de la funcion endotelial en la salud cardiovascular y su relacion con la hipertension arterial. Existen estudios que demuestran que la disfuncion endotelial es un posible mecanismo que produce hipertension arterial (HTA), mientras que otros han demostrado que la HTA per se produce dano endotelial (1).

Ante la existencia de varias condiciones clinicas (tabla 1) asociadas a disfuncion endotelial, la proteccion del endotelio ha cobrado gran interes por el desarrollo de farmacos antihipertensivos que mejoren la funcion endotelial mas alla de la reduccion de la presion arterial. Por otro lado, los cambios de estilo de vida, especialmente el ejercicio, han demostrado que mejora la funcion endotelial.

CONCEPTOS GENERALES

Antiguamente se ha considerado al endotelio como una barrera semi-selectiva a la disfuncion de macromoleculas desde la sangre hacia el intersticio. Sin embargo ahora se conoce mejor los multiples roles fisiologicos del endotelio (tabla 2).

Estos roles estan regulados por una serie de moleculas producidas directamente en el endotelio, algunas de ellas por modulacion enzimatica (tabla 3).

Desde el punto de vista cardiovascular es importante el endotelio y sus propiedades vasodilatadoras y antitromboticas.

El shear stress o estres tangencial vascular es el principal factor que determina la produccion por el endotelio de diferentes agentes vasoactivos o con accion plaquetaria. Como consecuencia al aumento del flujo, los vasos se dilatan, autorregulandose, lo que se denomina vasodilatacion mediada por flujo, que depende en gran medida del oxido nitrico (NO) endotelial. Dependiendo de la duracion del estimulo (aumento del flujo o shear stress), las respuestas celulares fisiologicas del endotelio son diferentes: estimulos agudos de menos de 1 minuto producen liberacion de NO endotelial y prostaciclina. Este proceso ocurre por apertura de los canales de potasio activados por calcio, localizados en la membrana de la celula endotelial, con lo que la celula se hiperpolariza, aumenta la entrada de calcio y se activa la enzima oxido nitrico sintasa endotelial (eNOS), con lo que se produce NO y vasodilatacion.

Cuando algunas de las funciones del endotelio se alteran, se produce disfuncion endotelial, manifestada por la disminucion de la capacidad de vasodilatacion y por aumento de los fenomenos de microtrombosis.

DISFUNCION ENDOTELIAL E HIPERTENSION ARTERIAL

La disfuncion endotelial ha sido estudiada en animales de experimentacion, midiendo los cambios del tono vasomotor en respuesta a vasodilatadores, como acetilcolina y nitropusiato de sodio, y de vasoconstrictores. Ademas, se ha evaluado la disfuncion endotelial mediante la determinacion de la produccion o expresion de diversos factores producidos por las celulas endoteliales, como el NO (oxido nitrico), las sintetasas del NO (NOS), la preproendotelina (ET), las moleculas de adhesion leucocitaria, t-PA, PAI-1 y otras pruebas bioquimicas y farmacologicas.

En los modelos de animales de HTA estudiados se ha encontrado que la relajacion vascular dependiente del endotelio esta reducida, posiblemente por defectos en la sintesis, liberacion, inactivacion del NO, o por alteraciones de la produccion o expresion de factores constrictores de origen endotelial (2-3).

La evaluacion de la disfuncion endotelial en el hombre no ha sido facil, debido a que actualmente no existen todavia marcadores bioquimicos suficientemente representativos que puedan ser utilizados en la practica clinica. Se ha propuesto que las concentraciones plasmaticas del factor von Willebrand, que se encuentran elevadas en situaciones patologicas en las que hay alteraciones de la funcion del endotelio como diabetes o aterosclerosis, podrian ser un marcador indirecto de la disfuncion endotelial. Tambien, la microalbuminuria, considerada un marcador precoz de riesgo cardiovascular, ha sido sugerida como indicador de disfuncion endotelial, lo que parece ser aplicable solo en pacientes con HTA y diabeticos.

Los metodos que han demostrado ser mas fiables para evaluar la disfuncion endotelial son aquellos que determinan los cambios del tono vasomotor en pacientes hipertensos mediante metodos pletismograficos o mediante respuestas a la hiperemia reactiva en arterias superficiales, como la braquial o la femoral.

En sujetos sanos, la infusion de L-NMMA ([N.sup.G]-monometil-L-arginina sal de monoacetato, un inhibidor de la NOS) en la arteria braquial, a una dosis que no produce efectos sistemicos, causa un descenso del flujo sanguineo del antebrazo, medido por pletismografia (4). Esto sugiere que el L-NMMA induce vasoconstriccion por bloqueo de la produccion de NO, evidenciando asi el rol del NO en relacion al tono vascular. En comparacion con sujetos normotensos, la administracion intravenosa de L-NMMA en el antebrazo de pacientes con HTA esencial causa menor vasoconstriccion, lo que sugiere que la produccion basal de NO esta deteriorada en la HTA esencial (5).

?LA DISFUNCION ENDOTELIAL PRECEDE O PRODUCE HIPERTENSION ARTERIAL?

En los modelos animales, la disfuncion endotelial es una consecuencia mas que una causa de la HTA (6,7), ya que el deterioro progresivo de la relajacion dependiente del endotelio es consecuencia al aumento de la presion arterial, y la duracion de la HTA se acompana de una reduccion progresiva de la mencionada relajacion. Ademas, el tratamiento antihipertensivo restaura la capacidad de respuesta dependiente del endotelio (8-10). En pacientes hipertensos esenciales, conforme aumenta la presion arterial disminuye la produccion basal de NO, sugiriendo que seria un efecto secundario a la elevacion de la presion arterial. Sin embargo, la disfuncion de la vasodilatacion dependiente del endotelio provocada por agonistas del NO, como acetilcolina (ACol), parece ser un fenomeno primario, ya que los sujetos normotensos con historia familiar de HTA presentan una menor respuesta a la ACol en comparacion con individuos sin padres hipertensos (11).

Esto sugiere que el deterioro de la vasodilatacion dependiente del endotelio antecede al comienzo de la HTA.

MEDIADORES Y MECANISMOS DE LA DISFUNCION ENDOTELIAL EN LA HIPERTENSION ARTERIAL

Oxido nitrico (NO)

El NO se sintetiza a partir del aminoacido L-arginina por una familia de enzimas llamadas oxido nitrico sintasas (NOS), de las que se conocen 3 isoformas. La isoforma NOS III es producida por las celulas endoteliales vasculares, por lo que tambien se conoce como eNOS. Se ha sugerido que el deterioro en la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio que manifiestan los pacientes con HTA esencial podria ser atribuible mayormente a una reduccion de la bioactividad del NO. Se ha demostrado que la concentracion basal de los productos finales del metabolismo del NO (nitratos y nitritos) en el plasma de los pacientes con HTA esencial estuvo reducida en la circulacion periferica (12). En otro estudio sobre la produccion basal de NO, se administro a hipertensos voluntarios L-arginina marcada radioactivamente, midiendo despues nitrato radioactivo en orina, y se encontro que los niveles fueron mas bajos en pacientes hipertensos, lo que sugirio una menor produccion basal de NO en la HTA por un defecto en su sintesis (13). Se ha propuesto que podria existir algun tipo de alteracion molecular responsable de una produccion anormalmente reducida de NO. La causa de la menor respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio en los hipertensos esenciales podria ser tambien debida a inactivacion mas eficaz del NO liberado, o a una antagonizacion de su efecto por factores de accion constrictora. Asi, es dificil explicar completamente la disfuncion endotelial basandose solo en una reduccion del NO liberado por las celulas endoteliales.

OTROS MECANISMOS QUE PARECEN PARTICIPAR EN LA DISFUNCION ENDOTELIAL EN LA HTA

Especies reactivas de oxigeno (ROS)

El endotelio puede producir radicales libres como anion superoxido ([O.sub.2]-), radicales hidroxilo (OH-) o peroxido de hidrogeno ([H.sub.2][O.sub.2]) (14). El [O.sub.2]-parece ser muy importante en la disfuncion vascular hipertensiva y se produce fisiologicamente como resultado del metabolismo oxidativo mitocondrial o por actividades enzimaticas oxidativas, como las oxidasas dependientes de NADH/NAPDH, ciclooxigenasa, citocromo P450 reductasa, xantino oxidasa y lipooxigenasa. El [O.sub.2]- es degradado por la superoxido dismutasa (SOD), transformandose en [H.sub.2][O.sub.2] que es descompuesto por la catalasa y la glutation peroxidasa. Ademas, el [O.sub.2]- puede reaccionar con el NO, formando el anion peroxinitrito que carece de la actividad relajante del NO sobre el musculo liso, participando en procesos de nitrosilacion de proteinas, peroxidacion lipidica, alteraciones de los acidos nucleicos y de la expresion genetica (15-16).

Por lo tanto, un incremento de la produccion de [O.sub.2]- podria disminuir la disponibilidad del NO y la relajacion dependiente del endotelio.

Otro mecanismo de aumentar la produccion de [O.sub.2]- es a traves de la reduccion de su capacidad de degradacion de SOD. Se ha observado una mayor produccion de [O.sub.2]- en la rata hipertensa previo al desarrollo de HTA, sugiriendo una participacion de estos aniones en las alteraciones de la funcion que podrian producir HTA en estos animales. La administracion de un inhibidor de la xantina oxidasa (oxipurinol) a dichos animales hipertensos disminuyo la presion arterial (17-18), lo que sugiere una contribucion de los [O.sub.2]-, a traves de esta via enzimatica, al desarrollo de la HTA en este modelo experimental. Asimismo, la administracion intravenosa de SOD produce un descenso de la PA, fenomeno que no se observa en ratas normotensas (17). En otro estudio utilizan do pletismografia de la arteria braquial para determinar la funcion endotelial, se ha observado que la administracion intrabraquial de vitamina C, que actua como inactivador del [O.sub.2]-, mejora la relajacion dependiente de endotelio en pacientes hipertensos esenciales, pero no en sujetos normotensos (19).

La baja disponibilidad del NO ha sido relacionada con el aumento en la produccion de ROS (20), especialmente del radical anion superoxido [O.sub.2]-. Este anion, al reaccionar con el NO, forma peroxinitrito (ONOO-), que puede protonarse a acido peroxinitroso (ONOOH), productos que estan entre las especies mas reactivas en los sistemas biologicos (21).

En condiciones fisiologicas, los niveles del [O.sub.2]- son modulados por sistemas atrapadores endogenos como la SOD, pero todo parece indicar que en la HTA esencial se produce un aumento de la generacion de [O.sub.2]- y una disminucion de la actividad antioxidante de la SOD (22-24).

Debemos recordar que durante el metabolismo celular, el oxigeno normalmente genera especies reactivas de oxigeno (ROS). Bajo condiciones normales, la magnitud de la formacion de oxidantes es balanceada por la tasa de eliminacion de oxidantes. Sin embargo, un desbalance entre pro-oxidantes y anti-oxidantes resulta en estres oxidativo. El rinon y la vasculatura son fuentes ricas de NADPH oxidada que producen ROS, las cuales bajo condiciones patologicas tienen un rol importante en la disfuncion renal y dano vascular. Existen fuertes evidencias experimentales que indican que el aumento del estres oxidativo y el dano asociado son mediadores de injuria en patologias cardiovasculares.

IMPLICACIONES CLINICAS

Estos datos tienen mucho interes por las posibilidades terapeuticas que puedan disminuir los radicales libres al disminuir la generacion de ROS o aumentar la biodisponibilidad de NO y antioxidantes, y asi minimizar la injuria vascular, renal y prevenir o regresar el dano de organo blanco en los pacientes hipertensos (25).

Hay cinco clases principales de agentes antihipertensivos adecuados para la iniciacion y el mantenimiento del tratamiento de la HTA. El principal beneficio del tratamiento es la reduccion de la pre sion arterial (PA). Las diferentes clases de agentes antihipertensivos, sin embargo, tienen mecanismos de accion especificos que pueden afectar favorable o desfavorablemente diferentes organos o sistemas, lo que es fundamental al momento de la eleccion de drogas antihipertensivas, especialmente en pacientes con diabetes mellitus y sindrome metabolico (26). La funcion endotelial depende de la capacidad de las celulas endoteliales para producir y liberar oxido nitrico (NO), un potente vasodilatador endogeno. La disfuncion endotelial puede ser definida como la perdida de la capacidad de las celulas endoteliales a responder con vasodilatacion a los estimulos vasoconstrictores patologicos (es decir, una respuesta patologica vasoconstrictora a un estimulo que, en situaciones normales, daria lugar a vasodilatacion).

La HTA esta acompanada por disfuncion endotelial (27), como consecuencia de la elevacion de la PA (28). La disminucion de los valores de FMD es mayor en los pacientes hipertensos con dano establecido de organos diana (29), asi como en pacientes que se definen como non-dippers (30).

EFECTOS DE LAS DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS EN LA FUNCION ENDOTELIAL

Antagonistas de calcio

Taddei y otros (31) demostraron que el tratamiento por 3 meses con nifedipino en pacientes hipertensos produjo una disminucion de los niveles de lipoperoxidos e isoprostanos plasmaticos, asi como un aumento de la capacidad antioxidante del plasma sanguineo, concluyendose que el antagonista de calcio nifedipino aumenta la vasodilatacion dependiente del endotelio debido a la restauracion de la biodisponibilidad de NO por un probable efecto antioxidante. En general, aunque los calcio-antagonistas tienden a mejorar la funcion endotelial, los mecanismos pueden ser multiples como un efecto directo por reduccion de la HTA, debido a accion directa sobre las celulas endoteliales por: reduccion del flujo de calcio intracelular, disminucion del flujo de calcio a nivel de celulas musculares lisas, aumento de la vasodilatacion producida por NO (32) o por restauracion de la capacidad de NO a traves de mecanismos antioxidantes (33). Alternativamente, los calcio antagonistas pueden actuar por reduccion de la produccion de endotelinas (34). Al parecer, no todos los farmacos de esta clase tienen el mismo efecto sobre el endotelio. Ding y colaboradores (35) encontraron que nifedipino y diltiazem, pero no verapamilo, aumentaron la expresion de NOS.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)

Largos estudios como HOPE y PROGRESS (36,37) usando ramipril y perindo pril han sugerido que los IECA tienen un rol que va mas alla de la reduccion de la presion arterial. Estas drogas mejoran la PA y la funcion endotelial por diferentes mecanismos: inhibicion del SRA, reduccion de la inactivacion de la bradiquinina, causando un aumento de la liberacion de NO. En el estudio TREND (Trial on reversing endothelial dysfunction) (38) se demostro que quinapril mejoro significativamente el diametro de la arteria coronaria en respuesta a acetilcolina luego de 6 meses de tratamiento en pacientes normotensos con enfermedad coronaria.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARBS)

Losartan ha demostrado ser superior a atenolol en la reduccion de end points vasculares (39). En estudios que comparan losartan e irbesartan con betabloqueadores (40,41) se ha demostrado un efecto beneficioso sobre la funcion endotelial. Estudios en modelos de ratas hipertensas sal sensibles (renina baja) (42) han mostrado un aumento de la activacion de la angiotensina II tisular, produciendose una activacion de NAD(P)H oxidasa vascular y disfuncion endotelial por aumento de ROS, lo que fue normalizado con ARB, independiente de la presion arterial.

DIURETICOS

Existe una preocupacion creciente sobre sus efectos deletereos potenciales sobre la glicemia y el perfil metabolico y por ende sobre el endotelio (43,44). La indapamida es un diuretico con leve actividad natriuretica y presenta propiedades vasodilatadoras (45) por reduccion del flujo de calcio a nivel de celulas musculares lisas. Este farmaco ha sido usado en diferentes poblaciones, como pacientes con accidente cerebro vascular (ACV) previo (36), en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2, estudio ADVANCE (46), y en hipertensos octogenarios, estudio HYVET (47), en los tres estudios, con resultados favorables.

En investigacion reciente en pacientes con hipertension y diabetes tipo 2, se les evaluo con Doppler tisular, ecocardiograma, funcion endotelial, arterial y biomarcadores basales, y a los 6 meses con quinapril mas indapamida o hidroclorotiazida. El grupo con indapamida demostro mejoria de la funcion endotelial y arterial (48).

BETABLOQUEADORES

A pesar que en los ultimos anos han sido cuestionados como drogas de primera linea para el tratamiento, se las continua usando especialmente en hipertensos con indicacion de beta bloqueadores (BB). Incluso un gran metaanalisis que incluyo 464 000 pacientes de 147 estudios aleatorizados (49), demostro que los BB son similares a drogas antihipertensivas de otras clases en prevenir end points cardiovasculares, altamente efectivos en prevenir eventos coronarios y cardiovasculares en pacientes con IAM reciente y aquellos con insuficiencia cardiaca (IC). La falta de efectividad de los BB en prevenir derrame cerebral ha sido atribuida a menor capacidad de reducir la presion arterial (PA) central y presion de pulso (PP). Sin embargo, esto no se puede aplicar a BB no tradicionales, como carvedilol y nevibolol, los cuales reducen la PA central y PP y ademas no presentan perfil metabolico negativo.

En un estudio abierto que comparo nebivolol con bisoprolol en pacientes hipertensos, se demostro una mejoria de la funcion endotelial (50) por medio de la determinacion de vasodilatacion mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial, a las 8 semanas de tratamiento con nebivolol. Las conclusiones del estudio mostraron que el tratamiento con nebivolol de los pacientes hipertensos no tratados condujo a una mejora significativa en la funcion endotelial en comparacion con el tratamiento con bisoprolol, a pesar del efecto similar en PA.

CONCLUSIONES

El endotelio constituye un complejo sistema con multiples funciones. Su conocimiento nos conduce a interesantes perspectivas para el tratamiento de la HTA, especialmente en poblacion susceptible de disfuncion endotelial. Algunos estudios han sugerido que la disfuncion endotelial conduce a HTA, otros han demostrado que la HTA per se altera la funcion endotelial. Es probable que el control de los factores de riesgo, incluyendo el sedentarismo y sobrepeso, mejore la funcion endotelial vasodilatadora. Por otro lado, al momento de elegir terapia farmacologica antihipertensiva, debemos considerar usar aquellos farmacos que tienen efectos especificos sobre el endotelio, mas alla del control de la presion arterial.

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Conflicto de interes: El autor senala que no existen conflictos de interes

Leonardo Cobos S. [1,2]

[1] Medico Cardiologo, Hospital El Pino, Santiago de Chile, Chile.

[2] Presidente del Capitulo Chileno del Colegio Panamericano del Endotelio.

Correspondencia:

Dr. Leonardo Cobos S.

Correo electronico: leocobos@hotmail.com
Tabla 1. Condiciones clinicas asociadas a
disfuncion endotelial.

Ateroesclerosls
Hipercolesterolemia
Hiperhomocisteinemia
Hipertension arterial
Insuficiencia cardiaca congestiva
Insuficiencia renal
Diabetes
Alteraciones hormonales
Envejecimiento
Farmacos
Tabaquismo

Tabla 2. Funciones del endotelio normal.

Regulacion del tono vasomotor
Vasodilatacion mediada por flujo
Modulacion de la coagulacion sanguinea
Promocion y prevencion del crecimiento vascular
Modulacion de la inflamacion
Blanco de farmacos

Tabla 3. Moleculas producidas por el endotelio con efectos
vasoactivos, hemostaticos, moduladores de crecimiento
celular o de inflamacion.

Vasodilatadoras                       Vasoconstrictoras
NO, [PGI.sub.2], FHDE, PN-C,          ET1, AII, TxA2, PGH2
  Anglo (1-7)

Antitromboticas                       Protromboticas
TPA, [PGI.sub.2], NO                  PAI-1, TxA2

Inhibidoras de crecimiento celular    Promotoras de crecimiento
                                        celular
NO, [PGI.sub.2], PN-C, Angio (1-7)    O-,TNF, AII

Inhibidoras de inflamacion            Proinflamatorias
NO                                    O-, TNF, AII

Abreviaciones: NO: oxido nitrico; [PGI.sub.2]: prostaciclina;
FHDE: factor hiperpolarizante dependiente del endotelio;
PN-C: peptido natriuretico C; TPA: activador de plasminogeno
tisular; ET-1: endotelina 1; AII: angiotensina II; TxA2:
tromboxano A2; PGH2: endoperoxido; PAI-1: inhibidor del
plasminogeno; O-: anion superoxido; TNF: factor de necrosis
tumoral.
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Author:Cobos S., Leonardo
Publication:Anales de la facultad de medicina
Date:Dec 22, 2014
Words:5024
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