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Encefalomielitis aguda diseminada en el adulto: caso de asociacion con infeccion por el virus de la hepatitis A.

Acute disseminated encephalomyelitis in adults Association with infection by hepatitis A virus

Introduccion

La encefalomielitis aguda diseminada (ADEM, del ingles Acute Disseminated Encephalomyelitis) es una condicion desmielinizante aguda, que afecta principalmente el cerebro y la medula espinal. Usualmente sigue a una infeccion o vacunacion y se caracteriza en las neuroimagenes por lesiones multifocales de la sustancia blanca. Se considera como una enfermedad monofasica, aunque en raras ocasiones puede cursar con recaidas, caso en el cual se le denomina como ADEM multifasico (Tabla 1) (1).

Su incidencia exacta es desconocida. Anteriormente, se asociaba con infecciones virales de la infancia como el sarampion y la varicela, entre otras, con alta morbimortalidad. Hoy en dia, tras el avance en las tecnicas de vacunacion y las estrategias para el control de enfermedades infecciosas, la asociacion con este tipo de enfermedades inmunoprevenibles es menos clara, y ocurre mas bien siguiendo infecciones respiratorias altas, usualmente de tipo viral, aunque el agente etiologico especifico se desconoce (1).

Otra variante etiologica de ADEM es aquella relacionada con la vacunacion, conocida como "encefalitis posinmunizacion", la cual es indistinguible clinicamente de la variante infecciosa arriba descrita, excepto porque la primera usualmente involucra con mayor preponderancia el sistema nervioso periferico. La mayor asociacion de esta variante ocurre con la vacuna triple viral (MMR--Measles, Mumps, Rubella), con una incidencia de 1-2 por millon de vacunas con virus vivo atenuado. No obstante, el riesgo de ocurrencia de ADEM posinmunizacion es 20 veces menor que la variante posinfecciosa; adicionalmente, con la elaboracion de nuevas vacunas sin base en tejido neural, la encefalitis posinmunizacion cada vez es menos frecuente (Tabla 2) (2).

Aunque se encuentra descrita en la literatura (1, 7), la asociacion de ADEM con infeccion por virus de hepatitis A es poco frecuente. Hay algunos casos aislados descritos en ninos (8-11), pero hasta donde sabemos, solo dos casos reportados en adultos (12). Presentamos aqui un caso visto en nuestro centro.

Presentacion del caso

Paciente femenina de 53 anos, mestiza, natural de Guatavita y procedente de Zipaquira (Cundinamarca); ingreso a la institucion por cuadro de cinco dias de aparicion subita de parestesias en la cara dorsal del primer dedo de la mano derecha, que se extendieron a toda la mano en cuestion de horas, y posteriormente parestesias distales en los dedos de ambos pies. Al cabo de 24 horas, debilidad en manos evidenciada por incapacidad para la prension y movimientos finos. Referia haber presentado la semana previa y de un dia evolucion, cuadro diarreico sin signos de alarma que se autolimito. Como unico antecedente de importancia, presentaba hipotiroidismo en suplencia hormonal.

Al examen fisico se encontro paciente en regulares condiciones generales, afebril, con signos vitales normales. Consciente, orientada, con paresia distal de 4/5 en manos con imposibilidad para realizar pinza, y en miembros inferiores una paresia distal 4/5 con leve dificultad para la plantiextension; adicionalmente, arreflexia rotuliana y aquiliana e hiporreflexia +/++++ en miembros superiores; al examen de sensibilidad, cursaba con sensacion de parestesias y disestesias en las cuatro extremidades, sin nivel sensitivo.

Se solicitaron paraclinicos de ingreso que incluyeron un hemograma con leve leucocitosis y diferencial normal, VSG ligeramente aumentada. TAC cerebral simple normal seguida por resonancia magnetica con contraste y difusion que evidencio pequenas lesiones focales inespecificas de sustancia blanca difusas (Figura 1).

Durante la hospitalizacion, la paciente presento ictericia mucocutanea, para lo cual se solicito perfil hepatico que mostro hiperbilirrubinemia indirecta con transaminasas y resto de estudios normales. Se descarto hemolisis. Se tomo una ecografia abdominal, que fue normal.

La paciente continuo con sintomatologia neurologica dada por aumento de las parestesias, en patron de bota y guante. Neuroconducciones, electromiografia y onda f de cuatro extremidades compatible con polineuropatia axonal motora y sensitiva aguda, sin compromiso mielinico, a lo que se le dio interpretacion inicial de sindrome de Guillain Barre variante axonal motora y sensitiva (AMSAN) con progresion clinica, y se inicio manejo con inmunoglobulina G intravenosa a razon de a 0.4 g/Kg/dia en la unidad de cuidado intensivo. Adicionalmente, se descarto infeccion por VIH.

Al quinto dia de tratamiento presento episodio convulsivo tonicoclonico generalizado, presumiblemente como complicacion asociada con el tratamiento. Se tomo nueva RMN cerebral que mostro la aparicion de multiples lesiones comprometiendo la sustancia blanca subcortical frontoparietal bilateral, hiperintensas en T2 y Flair, sin realce con el gadolinio, compatible con ADEM, posterior a lo cual se inicio manejo con corticoide intravenoso.

Un perfil hepatico de control mostro elevacion de las transaminasas en un factor de 5. Se solicito panel viral hepatico que resulto compatible con infeccion por el virus de la hepatitis A (IgM > 400). Se decidio posteriormente solicitar RM de columna cervical y toracica para descartar lesiones desmielinizantes medulares, que resulto normal, y videotelemetria de tres horas por cambios alternantes del estado de conciencia asociado al antecedente reciente de crisis convulsiva, la cual no mostro descargas epileptiformes. Posteriormente, la paciente fue dada de alta y evoluciono satisfactoriamente, con remision completa de los hallazgos neurologicos.

Discusion

Usualmente, la ocurrencia de ADEM ha sido asociada con infeccion por el virus del sarampion, con una frecuencia aproximada de uno en 1000 casos, seguida por varicela zoster y rubeola, con incidencias de uno en 10000 y uno en 20000, respectivamente. Otras infecciones precipitantes de tipo no viral incluyen el Mycoplasma pneumoniae y otros germenes atipicos causantes de infecciones respiratorias (7).

[FIGURA 1 OMITIR]

Por su parte, la encefalopatia posinmunizacion, causante de los denominados accidentes neuroparaliticos, historicamente se ha asociado principalmente con la vacuna contra la rabia, cuando se producia el inoculo a partir de una preparacion de medula espinal de conejo infectada con el virus. Con el desarrollo de vacunas no derivadas de tejido nervioso infectado, se ha visto una disminucion marcada de la frecuencia de estos eventos adversos. Actualmente, las nuevas vacunas contra sarampion, paperas y rubeola (MMR--triple viral) son las mas asociadas con ADEM posinmunizacion; su incidencia es de uno a dos casos por millon de vacunas con virus vivo atenuado administradas. Esta incidencia es mucho menor a aquella relacionada con la infeccion por el virus del sarampion.

En cuanto a la fisiopatologia, la evidencia disponible sugiere que ADEM resulta de una respuesta autoinmune transitoria contra la mielina u otros autoantigenos como consecuencia de reaccion cruzada por imitacion molecular de los antigenos virales dada su similitud con los propios, o bien por activacion no especifica clonal de celulas T autorreactivas. Esto, probablemente facilitado por cierta susceptibilidad genetica asociada con genes polimorficos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y no asociados con este, incluyendo aquellos que codifican para moleculas efectoras (citoquinas, quemoquinas) o receptores del sistema inmune; de especial relevancia, se cuentan los genes clase II codificantes para el antigeno leucocitario humano (3).

La leucoencefalitis aguda hemorragica constituye una variante severa y usualmente fatal de ADEM. Sus caracteristicas patologicas incluyen una vasculitis necrosante de las venulas. Otra variante, la encefalomielitis hiperaguda alergica experimental corresponde a un trastorno de tipo autoinmune desencadenado experimentalmente tras la exposicion a antigeno mielinico como la proteina basica de la mielina, la proteina proteolipidica y la glicoproteina oligodendrocitaria mielinica.

Clinicamente, ADEM se manifiesta con sintomas sistemicos como fiebre, astenia, adinamia, mialgias, cefalea, nausea, vomito, que preceden con un intervalo de cuatro a 21 dias los sintomas neurologicos focales o multifocales, los cuales constituyen la piedra angular de la enfermedad e incluyen el desarrollo de encefalopatia (desde letargo hasta coma), hemiparesia, paralisis de nervios craneales y paraparesia. Otros hallazgos menos frecuentes incluyen meningismo, ataxia y diversos desordenes del movimiento. Pueden incluso ocurrir convulsiones, especialmente en los casos severos y la forma aguda hemorragica. Cuando ocurre, la neuritis optica es por lo general bilateral y la mielopatia transversa, completa (4). La recuperacion es a menudo completa (50% de los casos) y ocurre al termino de semanas a meses. La mortalidad llega a alcanzar sin embargo, hasta 30%.

ADEM ocurre principalmente en ninos y adultos jovenes, siendo su presentacion clinica en todos los rangos de edad similar no obstante, en los adultos parece asociarse menos frecuentemente con fiebre, cefalea y meningismo, y mas con deficits sensitivos. La neuritis optica es tambien infrecuente en las personas mayores.

En los hallazgos paraclinicos, el analisis de liquido cefalorraquideo (LCR) puede ser normal, aunque tipicamente se asocia con una presion de apertura incrementada, pleocitosis linfocitica (hasta 1000 celulas/[mm.sup.3]) e incremento de las proteinas (usualmente < 1 mg/L). Puede haber, ademas, niveles aumentados de gammaglobulina y de proteina basica mielinica. El contenido de glucosa es normal. Adicionalmente, es posible que curse con anomalias electroencefalograficas, aunque usualmente son inespecificas y son probablemente las neuroimagenes las que mayor valor aportan en el diagnostico.

La tomografia computadorizada (TAC) cerebral es generalmente normal al inicio de los sintomas, apareciendo los hallazgos hacia los cinco a 14 dias, que corresponden a lesiones multifocales de baja atenuacion en la sustancia blanca subcortical. Por su parte, los cambios en la resonancia magnetica (RMN) cerebral ocurren tempranamente, y esta tecnica diagnostica ofrece una mejor visualizacion de las lesiones desmielinizantes, las cuales, caracteristicamente corresponden a areas parcheadas con aumento de la intensidad de la senal en T2 y FLAIR, sin efecto de masa, pero con edema perifocal importante. De resaltar, constituye un criterio sine qua non el hecho de que las lesiones deben tener la misma antiguedad y no deben aparecer nuevas lesiones despues del ataque inicial. Esto, ademas de la ausencia de involucramiento del cuerpo calloso, lo diferencian de la esclerosis multiple (EM), que constituye uno de los principales diagnosticos diferenciales (Tabla 3). Por otro lado, mientras que el compromiso talamico es excepcional en la EM, puede aparecer hasta en 40% de los casos de ADEM. Aunque ADEM es tipicamente un proceso diseminado del sistema nervioso central (SNC), en algunos casos prima la patologia medular. La neuromielitis optica (enfermedad de Devic) puede ser causada por ADEM o bien, por lupus eritematoso sistemico y puede complicar el trabajo diagnostico. Aunque la enfermedad cerebrovascular (ECV) constituye la principal complicacion del sindrome antifosfolipido, se ha descrito asociacion con mielitis transversa y neuritis optica (incluyendo Devic), imitando los hallazgos imagenologicos de ADEM.

En cuanto al tratamiento, se enfoca en suprimir una supuesta alteracion de la respuesta inmune a un agente infeccioso o posinmunizacion. El uso de corticoides intravenosos y hormona adenocorticotropica han mostrado mejorias en los desenlaces. En casos de fallo a la respuesta con corticoides, una segunda linea es la plasmaferesis (5) o la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) (6). En algunos casos, se han utilizado agentes citotoxicos con exito. Por otro lado, se ha sugerido que la terapia antibiotica, oportunamente implementada, podria limitar la respuesta inmune neurotoxica en los casos de ADEM asociados a infeccion. No obstante, en la actualidad se carece de tratamientos efectivos contra muchos de los virus implicados en ADEM.

Las manifestaciones extrahepaticas de la infeccion por hepatitis A no son frecuentes. Aunque constituye un picornavirus que puede infectar el SNC, en ausencia de insuficiencia hepatica severa, las manifestaciones neurologicas son excepcionales. No obstante, se han reportado algunos casos de meningoencefalitis, encefalitis, mielitis transversa y neuritis optica (12). Mas aun, la proteina estructural VP3 del virus de la hepatitis A comparte 7 tripeptidos comunes con la proteina basica de la mielina, lo cual podria desencadenar una enfermedad desmielinizante sobre la base de imitacion molecular entre antigenos viral y proteinas del huesped.

Nuestra revision de la literatura solo mostro dos casos reportados en adultos (12). El primero se trataba de un paciente de 29 anos sin antecedentes neurologicos quien desarrollo fiebre, cefalea, alteracion para la marcha y retencion urinaria. Los paraclinicos evidenciaron transaminitis (ALT 1555 UI/L, AST 540 UI/L) y titulo elevado de anticuerpos IgM contra el virus de la hepatitis A. En los dias subsiguientes, el paciente desarrollo ataxia severa de la marcha, signos piramidales bilaterales de miembros inferiores e hipoestesia con un nivel sensorial T10. El estudio de liquido cefalorraquideo (LCR) fue normal y la inmunofijacion con anti-IgG demostro la misma banda en la region catodica de gammaglobulinas en sangre y LCR. Se descarto infeccion por hepatitis B, hepatitis C, citomegalovirus, herpes simplex, varicela zoster y Borrelia burgdorferi, asi como coxsackievirus tipo 4, 9, B1-6, ECHO virus tipos 2, 4, 6, 8, 9, 11 y poliovirus tipos 1, 2 y 3, Epstein-Barr virus, VIH y sifilis. Se confirmo la infeccion por hepatitis A mediante la documentacion de anticuerpos especificos anti-HAV IgM e IgG en sangre, usando el inmunoensayo enzimatico por microparticulas. Los hallazgos imagenologicos cerebrales fueron compatibles con ADEM. El paciente respondio al manejo con metilprednisolona intravenoso, sin presentar secuelas en el seguimiento a dos anos.

El segundo fue un caso reportado de Marruecos, de un hombre de 44 anos hospitalizado por tetraparesia piramidal, perdida de sensibilidad propioceptiva y compromiso de pares craneanos. Concomitantemente, desarrollo ictericia y fatiga. Tanto el analisis del LCR como la RMN cerebral fueron normales, y los examenes de laboratorio evidenciaron una elevacion de transaminasas y niveles aumentados de IgM e IgG contra el virus de la hepatitis A. Tras el establecimiento del diagnostico de ADEM, el paciente fue tratado con corticoide intravenoso a altas dosis y mantenimiento con cortidoide oral, presentando deterioro progresivo y posteriormente muerte ocho meses despues (13).

Nuestro caso contribuye con la escasa evidencia disponible de la variante posinfecciosa de ADEM en el adulto, particularmente asociada con infeccion por hepatitis A. Nuestra paciente, a pesar de haber cursado con las caracteristicas tipicas de la enfermedad, especialmente desde el punto de vista imagenologico y de la respuesta a la terapeutica instaurada, tuvo un desencadenante no esperado. El presente trabajo resalta la importancia, sobre la base de una evidencia mas robusta, de tamizar para el virus de la hepatitis A como potencial factor causal de ADEM.

Referencias

(1.) RK, Garg. Acute disseminated encephalomyelitis. Postgrad Med J 2003; 79: 11-17.

(2.) Murthy JM, Yangala R, Meena AK, et al. Acute disseminated encephalomyelitis: clinical and MRI study from South India. J Neurol Sci 1999; 165: 133-8.

(3.) 't Hart BA, Brok HP, Amor S, et al. The major histocompatibility complex influences the ethiopathogenesis of MS-like disease in primates at multiple levels. HumImmunol 2001; 62: 1371-81.

(4.) Stuve O, Zamvil SS. Pathogenesis, diagnosis and treatment of acute disseminated encephalomyelitis. Curr Opin Neurology 1999; 12: 395-401.

(5.) Kanter DS, Horensky D, Sperling RA, et al. Plasmapheresis in fulminant acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 1995; 45: 824-7.

(6.) Marchioni E, Marinou-Aktipi K, Uggetti C, et al. Effectiveness of intravenous immunoglobulin treatment in adult patients with steroid resistant monophasic or recurrent acute disseminated encephalomyelitis. J Neurol 2002; 249: 100-4.

(7.) Bennetto L, Scolding N. Inflammatory/post-infectious encephalomyelitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: i22-i28.

(8.) Alehan FK, Kahveci S, Uslu Y, Yildirim T, Yilmaz B. Acute disseminated encephalomyelitis associated with hepatitis A virus infection. Ann Trop Paediatr 2004; 24: 141-4.

(9.) Oleszak EL, Lin WL, Legido A, Melvin J, Hardison H, Hoffman BE, Katsetos CD, Platsoucas CD. Presence of oligoclonal T cells in cerebrospinal fluid of a child with multiphasic disseminated encephalomyelitis following hepatitis A virus infection. Clin Diagn 2001; 8: 984-92.

(10.) Tan H, Kilicaslan B, Onbas O, Buyukavci M. Acute disseminated encephalomyelitis following hepatitis A virus infection. Pediatr Neurol 2004; 30: 207-209.

(11.) Unay B, Sarici SU, Bulakbasi N, Akin R, Gokcay E. Intravenous immunoglobulin encephalomyelitis associated with hepatitis A infection. Pediatr Int 2004; 46: 171-173.

(12.) Quaranta L, Batocchi AP, Sabatelli M, Nociti V, Tartaglione T, Cuonzo F, Tonallii PA. Monophasic demyelinating disease of the central nervous system associated with Hepatitis A infection. J Neurol 2006; 253: 944-945.

(13.) El Moutawakil B, Bourezgui M, Rafai MA, Sibai M, Boulaajaj FZ, Moutaouakil F, Otmani H, Slassi I. Acute disseminated encephalomyelitis associated with hepatitis A virus infection. Rev Neurol (Paris) 2008; 164: 852-4.

(14.) Bennetto L, Scolding N. Inflammatory/post-infectious encephalomyelitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75 Suppl 1:i22-8.

JOSE IGNACIO VALENZUELA, JESUS RODRIGUEZ, RODOLFO DENNIS, DANNY NOVOA, EDGAR BARRERA, CARMEN CECILIA GOMEZ * BOGOTA, D.C (COLOMBIA)

Dr. Jose Ignacio Valenzuela: Residente de Medicina Interna, Universidad del Rosario; Dr. Jesus Rodriguez: Departamento de Neurologia, Fundacion Cardioinfantil; Dres. Rodolfo Dennis, Danny Novoa, Edgar Barrera, Carmen Cecilia Gomez: Departamento de Medicina Interna, FundacionCardioinfantil. Bogota, D.C. (Colombia). Correspondencia. Dr. Jose Ignacio Valenzuela. Bogota, D.C. (Colombia).

E-mail: joseival@gmail.com

Recibido: 10/XI/2012 Aceptado: 16/X/2013
Tabla 1. ADEM y desordenes asociados.

Encefalomielitis aguda        Posinfecciosa
diseminada                    Posinmuni zacion

Leucoencefalitis aguda
hemorragica

Desordenes desmielinizantes   Mielitis transversa
inflamatorios, forma aguda    Neuritis optica
restringida                   Cerebelitis
                              Encefalitis del tallo

Desordenes desmielinizantes
inflamatorios agudos, forma
multifasica, y esclerosis
multiple

Tabla 2. Variantes infecciosas asociadas con
ADEM.

Infecciones   Virales

              * Sarampion
              * Paperas
              * Influenza A o B
              * Hepatitis A o B
              * Herpes simplex
              * Herpes humano virus E
              * Varicela, rubeola
              * Virus de Epstein Barr
              * Citomegalovirus
              * VIH

              Otros

              * Mycoplasma pneumoniae.
              * Chlamydia.
              * Legionella.
              * Campylobacter.
              * Streptococcus

Vacunas       Rabia
              Difteria, tetanos, pertussis
              Varicela
              Encefalitis japonesa B
              Polio.
              Hepatitis B.
              Influenza.

Tabla 3. Causas de areas parcheadas de intensidad de
senal aumentada en T2 (RMN).

* Esclerosis multiple             * Encefalopatia por VIH

* Vasculitis                      * Panencefalitis esclerosante
                                  subaguda
* Leucoencefalopatia posterior
reversible                        * Encefalopatia mitocondrial

* Eclampsia                       * Leucodistrofias

* Leucoencefalopatia              * Encefalopatias toxicas
arteriosclerotica subcortical
                                  * Mielinolisis osmotica
* Neurosarcoidosis
                                  * Edad
* Leucoencefalopatia
progresiva multifocal
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Title Annotation:Presentacion de Casos
Author:Ignacio Valenzuela, Jose; Rodriguez, Jesus; Dennis, Rodolfo; Novoa, Danny; Barrera, Edgar; Ilia Gome
Publication:Acta Medica Colombiana
Article Type:Report
Date:Jan 1, 2014
Words:3105
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