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El sindrome 22q11.2D S como un subtipo genetico de esquizofrenia.

22q11.2DS Syndrome as a Genetic Subtype of Schizophrenia

Introduccion

La prevalencia de esquizofrenia en la poblacion general es de alrededor del 1% y presenta un tipo de herencia caracteristica de enfermedades multifactoriales. En estudios de gemelos monocigoticos, el riesgo de sufrirla cuando uno de los gemelos la tiene es de un 50%; los familiares en primer grado de consanguinidad tienen un riesgo de un 5-16%; los de segundo grado, del 2-5% y de tercer grado, alrededor del 2% (1-5). El sindrome de delecion 22q11.2 (22q11DS) es un sindrome genetico comun asociado con la microdelecion intersticial o perdida submicroscopica de material genetico en la region genomica 22q11.2, que puede estar asociado con un subtipo genetico de esta enfermedad mental (6).

El 22q11.2DS se caracteriza por un fenotipo variable que incluye problemas cognitivos y de comportamiento, anomalias congenitas cardiacas y fascies caracteristicas; tiene una prevalencia del 2% de las personas con esquizofrenia (6), y aumenta desde un 32%6 hasta un 53% (5,6) si se selecciona una subpoblacion de esquizofrenicos con caracteristicas fenotipicas asociadas con el 22q11.2DS. Igualmente, se conoce tambien que un 10-30% de las personas con el 22q11.2DS sufren eventos psicoticos en la etapa adulta, frecuentemente esquizofrenia, por lo cual representa un importante factor de riesgo de sufrir esta enfermedad (7).

En alrededor del 90% de los casos, el origen de la microdelecion 22q11.2 es una mutacion de nouo, lo que significa que ninguno de los padres es portador de la delecion (8,9); en el 10% restante, la microdelecion se hereda de padres con la mutacion pero con fenotipo menos intenso (6). El 22q11.2DS tiene expresividad variable, que se solapa a otras entidades clinicas como el sindrome de Di George (DGS), el sindrome velocardiofacial (VCFS) y el sindrome de Takao, lo que hace que el diagnostico clinico sea dificil y se produzca subdiagnostico y, por lo tanto, se limite el abordaje de las posibles complicaciones clinicas cardiacas, renales, vertebrales, inmunitarias, endocrinas y mentales; esto tambien impide el asesoramiento genetico que oriente a las familias sobre heredabilidad y riesgo de recurrencia.

Con el objetivo de describir el 22q11.2 DS, su prevalencia, sus caracteristicas clinicas, su asociacion con esquizofrenia, los aspectos geneticos-moleculares, las tecnicas de diagnostico molecular y, finalmente, aspectos relevantes de asesoria genetica, se realizo una revision de articulos publicados desde 1967 hasta 2013 en bases de datos de publicaciones cientificas.

Metodo

Se realizo una busqueda en bases de datos en linea de la iniciativa InterRed-Salud Programa de Acceso a la Investigacion en Salud (HINARI), (http://www.who.int/hinari/en/), ScienceDirect (http://www.sciencedirect.com/), PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), BioMed Central (http://www.biomedcentral.com/), Elsevier (http://www. elsevier.com/wps/find/journal_browse.cws_home) y Schizophrenia Research Forum (http://www.szgene.org/).

Se utilizaron los descriptores: 22q11.2 deletion syndrome; 22q11.2DS; Schizophrenia; Velo-cardio-facial syndrome (VCFS); DiGeorge syndrome (DGS); chromosome 22. Los articulos seleccionados se publicaron entre 1967 y 2013.

Los criterios de inclusion fueron: a) tipos de estudio: experimental, poblacional, de casos y controles y de prevalencia; b) pacientes con esquizofrenia y reporte de la microdelecion 22q11.2; c) pacientes con microdelecion 22q11.2, VCFS o DGS y que reporten esquizofrenia; d) con tecnicas de diagnostico citogenetico y molecular; e) con informacion de asesoria genetica a pacientes que tengan el 22q11.2 DS, y f) publicaciones de cualesquiera ano y poblacion.

Sindrome de delecion del 22q11.2

El 22q11.2DS se reporto por primera vez en la decada de los anos cincuenta (6,10); fue completamente descrito hacia 19706, (11) y se identifico mas frecuentemente en la decada de los noventa, gracias a la disponibilidad de estudios citogeneticos moleculares. Este sindrome es un trastorno multisistemico asociado con la microdelecion en el brazo largo de uno de los dos cromosomas 22 en la region q11. (26,12,13). La hemicigosis, presencia de una sola copia de una region cromosomica, del 22q11.2 se ha asociado con diversos fenotipos, de los cuales Pinquier et al (14) destacan el DGS, el (VCFS) y el sindrome Takao (anomalia conotroncal y de la cara); todos estos sindromes forman una unidad compleja con el 22q11.2DS, ya que comparten caracteristicas clinicas y moleculares, con distintos grados de expresividad (6,9,13,15-20). La prevalencia de la microdelecion 22q11.2 se ha estimado en la poblacion mundial en 1/4.000 (9,16,21), lo cual hace que sea la microdelecion intersticial mas frecuente y que el 22q11.2 DS sea el segundo sindrome genetico mas prevalente, despues del sindrome de Down (6).

Los primeros estudios en reportar una posible asociacion entre trastornos psiquiatricos y el 22q11.2DS se realizaron con personas con diagnostico de VCFS. A partir de esta descripcion, se ha reportado una alta prevalencia de sintomas psiquiatricos en pacientes con 22q11.2DS (22,23), entre los que la esquizofrenia es el trastorno psiquiatrico mas comun (22,24-26). Murphy et al (27), en un estudio realizado a 40 adultos con 22q11.2DS, encontraron que el trastorno psiquiatrico mas hallado, utilizando criterios DSM-IV, era la esquizofrenia, con una prevalencia del 25%, seguido por la depresion mayor (13%) y el trastorno bipolar (2,5%). Otro estudio identifico esquizofrenia en 4 de 14 adultos con 22q11.2DS (29%) utilizando criterios DSM-III-R23. Ademas, Pulver (23) y Murphy (28) plantean que el 85% de la poblacion con VCFS tiene microdeleciones cromosomicas en 22q11.2 y presentan un 25% de probabilidad de padecer esquizofrenia (tabla 1). Segun esos estudios, se estima que la probabilidad de que personas con 22q11.2DS sufran esquizofrenia es de 1 de cada 4 o 5 casos (29), lo que indica que el riesgo de esquizofrenia en el 22q11.2DS es aproximadamente 25-30 veces mayor que el riesgo de la poblacion general (5,6,28,30-33) y el doble del riesgo para un familiar en primer grado de una persona con esquizofrenia (6).

22q11.2 DS como un subtipo genetico de esquizofrenia

En pacientes con esquizofrenia, la microdelecion 22q11.2 puede tener una frecuencia aproximada del 2% (6,25,31), y llega a ser 80 veces mas alta que en la poblacion general (0,025%); la prevalencia aumenta en poblacion con esquizofrenia seleccionada con criterios fenotipicos asociados con el 22q11.2DS desde un 326 hasta un 53% (5,6,30,34-36).

Karayiorgou et al (25) encontraron que el 2% de una poblacion adulta estadounidense con esquizofrenia, seleccionada al azar, presento la microdelecion 22q11.2; posteriormente Yan et al (37), que caracterizaron a sujetos con esquizofrenia desde la nihez, encontraron que el 3% de los pacientes presentaban esta microdelecion; asimismo, Wiehahn et al (38) reportaron una prevalencia del 2,4% en una muestra de 85 pacientes con esquizofrenia; estudios complementarios en poblacion joven con esquizofrenia de inicio en la infancia encontraron que la microdelecion podria ser incluso mas frecuente, con prevalencias que oscilaron entre el 1,9 y el 11,9 (39-42) (tabla 2). En contraste, no hay evidencia de mayor incidencia de esquizofrenia en otros sindromes geneticos con fenotipo conductual (6,43). Es claro que las personas con el 22q11.2DS tienen alto riesgo de sufrir esta enfermedad (9); por ello se considera que la concomitancia de esquizofrenia y 22q11.2DS representa un subtipo genetico de esquizofrenia (17).

Asociacion de caracteristicas sindromicas de la microdelecion 22q11.2 y la esquizofrenia

El 22q11.2DS presenta un fenotipo variable que esta relacionado con la edad de los individuos (44) y con la presencia de otros sindromes geneticos, como el VCFS y el DGS (44-47).

Se han identificado mas de 180 caracteristicas clinicas en este sindrome (48,49) y, debido a la variabilidad significativa en la expresion del fenotipo, en muchos casos el diagnostico puede pasarse por alto, con un mayor subdiagnostico en adultos con aparicion tardia de sintomas psiquiatricos (6,9,15,21,50,51).

La expresion clinica del 22q11.2 DS esta asociada a menudo con una alta frecuencia de defectos congenitos que afectan a un gran numero de organos (32,52); las caracteristicas clinicas mas comunes son dismorfismo facial (50), paladar hendido, defectos congenitos del corazon, discapacidades del aprendizaje y alta frecuencia de trastornos psiquiatricos, particularmente esquizofrenia (6,17,27,53); la frecuencia de estas caracteristicas es incierta, ya que las prevalencias varian segun la edad (51,54-56) y ademas varian entre familias e incluso entre los miembros de la misma familia (57,58); algunas caracteristicas, como defectos cardiacos y la hipocalcemia, se pueden diagnosticar en la infancia, otros por lo general se identifican mas tarde, como dificultades de aprendizaje, paladar hendido y habla hipernasal, a menudo asociada con insuficiencia velofaringea (11).

El 22q11.2 DS se puede identificar en poblaciones clinicas con esquizofrenia seleccionadas por la presencia de caracteristicas sindromicas comunes (26,50). Bassett et al (6) proponen ciertos criterios de criba enmarcados en el 22q11.2DS que incrementan la probabilidad de identificar la microdelecion en poblaciones con esquizofrenia; esta puede sospecharse en casos que presenten por lo menos dos de las siguientes caracteristicas:

* Problemas de comportamiento.

* Habla hipernasal, historia de terapia del lenguaje, incompetencia velofaringea o paladar hendido (usualmente submucoso).

* Rasgos faciales: cara estrecha y alargada, fisuras palpebrales estrechas, pomulos hipoplasicos, nariz prominente, orejas pequeuas, boca pequeua y/o retrognatia.

* Dificultades del aprendizaje, historia de necesidad de educacion especial, retardo mental.

* Defectos congenitos del corazon: defecto septal ventricular, tetralogia de Fallot, arco aortico derecho, doble arco aortico.

* Otras anormalidades congenitas: polidactilia, escoliosis, anomalia renal, hipospadias.

* Historia de hipocalcemia (neonatal, nihez, adolescencia, o adultez temprana) y/o hipoparatiroidismo.

* Atimia o inmunodeficiencia grave en la infancia.

Las frecuencias mas altas de la microdelecion 22q11.2 oscilan entre el 14 y el 53% (7) y se han reportado en los estudios que seleccionaron a pacientes con esquizofrenia que tienen varias de las caracteristicas clinicas del VCFS (26,39,59). Entre esos estudios se cita a Bassett et al (26), que reportaron una asociacion del VCFS con trastornos psicoticos en adultos caucasicos en Canada; en ese estudio se evaluo a 15 sujetos diagnosticados de esquizofrenia mediante criterios DSM-IV o con trastorno esquizoafectivo referidos con dos o mas caracteristicas asociadas con el 22q11.2 DS (cardiacas, faciales u otras anomalias congenitas y/o dificultades de aprendizaje); esos pacientes no tenian ningun tipo de diagnostico previo asociado a VCFS; 8 fueron diagnosticados de VCFS en el transcurso de la evaluacion, por lo que se destaca que la tasa de asociacion de la delecion 22q11.2 encontrada en el estudio en pacientes con esquizofrenia y rasgos caracteristicos del 22q11.2DS fue de 8/15 (53,3%).

Este hallazgo es comparable con lo reportado en otros estudios de pacientes con caracteristicas sindromicas. Gothelf et al (59) diagnosticaron la microdelecion 22q11.2 en 15 pacientes israelies con esquizofrenia y caracteristicas sindromicas relacionadas con esta alteracion, todos sin sospecha previa del VCFS. La microdelecion estuvo presente en 3/15 pacientes (20%). De manera similar, Bassett et al (6) reportan la presencia de la microdelecion 22q11.2 en 9/28 pacientes (32%) con esquizofrenia referidos por fuentes psiquiatricas por presentar dos o mas de las caracteristicas relacionadas con 22q11.2DS (tabla 2).

Aspectos geneticos-moleculares de la microdelecion 22q11.2

En la mayoria de los casos (90%), la delecion se presenta por una mutacion de novo (12,32,60), que puede producirse durante la gametogenesis. En el 10% restante, se hereda por transmision autosomica dominante de un padre afectado que puede presentar solo manifestaciones leves (60,61). Este patron de herencia lo sospecharon inicialmente Shprintzen et al. en 1978, despues de observar los casos de VCFS con la transmision de madre a hija, y se confirmo en 1985, con la descripcion de los primeros casos de transmision de padres a hijos (62,63).

La region 22q11.2 contiene regiones de repeticiones de bajo numero de copias (LCR22) que probablemente predisponen a alteraciones en la recombinacion meiotica y a ulteriores reordenamientos estructurales en esta region (64,65). Existe tres tipos de microdelecion 22q11.2: el tipo I, la mas comun, corresponde a la mayor delecion, estimada de 3 Mb (66); el tipo II es una delecion mas pequena que se solapa a la region proximal de la region de delecion tipo I con un tamano aproximado de 1,5 Mb (ambos tipos se han reportado en esquizofrenia (25,32,51,53,64,67)), y el tipo III, la delecion mas pequena, que se solapa al extremo distal de la delecion mas larga (tipo I) y se suele considerar una delecion atipica que no se relaciona con esquizofrenia (67,68). Tambien se han encontrado otras deleciones de diversas extensiones. Es interesante que no haya una region cromosomica en hemicigosis comun en todas las personas con 22q11.2DS y esquizofrenia (9,66) (figura 1), lo que indica que en la region 22q11.2 hay mas de un gen involucrado en el incremento de la susceptibilidad a la enfermedad mental (28). El descubrimiento de estos genes podria tener un papel importante en mejorar la comprension de la etiologia molecular de esta enfermedad (51).

[FIGURA 1 OMITIR]

Investigaciones relacionadas con posibles factores de riesgo genetico de sufrir esquizofrenia--como mutaciones y polimorfismos de un solo nucleotido (SNP)--se han registrado en bases de datos genomicas. Una de las bases de datos mas reconocidas es la SzGene database (http://www.szgene.org/), una confiable herramienta en linea que, mediante estudios de metanalisis, logra hacer una integracion estructurada y sistematica de la evidencia acumulada de estudios geneticos de asociacion en esquizofrenia (69,70).

La SzGene database muestra que, en la region 22q11.2, se han descrito genes candidatos para la esquizofrenia; algunos codifican receptores de neurotransmisores o enzimas involucradas en su metabolismo (69,70). Investigaciones en 22q11.2DS se han centrado principalmente en la participacion de los genes catecol-O-metil transferasa (COMT) y prolina deshidrogenasa (PRODH) en la neurobiologia del 22q11.2DS (66,71,72). La enzima codificada por el gen COMT tiene un papel crucial en el metabolismo del neurotransmisor dopamina, especialmente en la corteza prefrontal (6,31). Se cree que la funcion anormal de las vias dopaminergicas tienen un papel importante en la esquizofrenia (73). La delecion homocigotica del gen PRODH que codifica la prolina deshidrogenasa, enzima mitocondrial que cataliza la conversion de la prolina a glutamato, conduce a cantidades de prolina significativamente elevadas (71,74); el aumento de la concentracion plasmatica de prolina se ha observado en poblaciones de pacientes psicoticos (75-78) y se ha asociado con problemas neurologicos en el 22q11.2DS (74,75,79,80). Tambien se ha planteado la hipotesis de interaccion epistatica entre estos dos genes, ya que ambos convergen funcionalmente en el sistema dopaminergico (81). Asi, en el contexto de la microdelecion 22q11.2, la reduccion simultanea de la actividad tanto de COMT y PRODH puede conducir a una desregulacion sinergica de los sistemas dopaminergicos que resulta en un estado hiperdopaminergico, que puede predisponer a psicosis y esquizofrenia (75,81).

Todo lo anterior respalda que la region 22q11.2 alberga genes implicados en la esquizofrenia, y es posible que el mayor riesgo asociado con esta microdelecion se deba a la contribucion de mas de un gen ligado fisicamente al lugar de la microdelecion (25,51). La tabla 3 muestra los genes candidatos destacados en la esquizofrenia que refiere la SzGene database en la region 22q11.2.

Metodos diagnosticos para detectar la microdelecion 22q11.2

La microdelecion 22q11.2 se puede identificar mediante tecnicas citogeneticas moleculares como la hibridacion in situ con fluorescencia (fish) (25,30,34,38,40,41,53,82,83), y tecnicas moleculares como la reaccion en cadena de la polimerasa (PCR) (40,84) y algunas de sus variantes, como PCR cuantitativa (qPCR) y PCR multiplex dependiente de ligacion (MLPA) (20,41,42,53,84).

Para FISH se usa una sonda que es una secuencia de cadena sencilla de ADN marcada con fluorescencia. La secuencia de la sonda es complementaria a la secuencia del ADN que se quiere identificar. En la forma mas sencilla de esta tecnica, se permite que las celulas proliferen y se las detiene en la metafase de la mitosis, que es el momento en que los cromosomas estan mas condensados. Despues, las metafases se someten a hibridacion con la sonda, y por complementariedad de pares de bases, esta se unira a la region genomica de interes. En un genoma normal se identifican dos sedales: una por cada region de cada cromosoma homologo. Si hay una delecion, la sonda no puede unirse y, por lo tanto, la senal fluorescente correspondiente no se produce. Para detectar la microdelecion 22q11.2, se usan la sondas N25 o TUPLE1, que reconocen secuencias de ADN ubicadas en las regiones mas frecuentemente perdidas en este sindrome (25,85).

Tambien se puede diagnosticar la microdelecion usando la PCR. Con esta es posible amplificar millones de veces una region genomica especifica. Tambien se puede cuantificar el producto amplificado, que depende del numero de copias de ADN con que se inicia la reaccion. Asi, si se trata de una muestra de ADN procedente de una persona sin delecion, se partira de dos copias de la misma region por cada celula. En el caso de una persona con delecion, se partira de una sola copia de ADN por celula, por que si se compara la cantidad de producto amplificado entre una persona normal con una con el sindrome de delecion, esta tendra la mitad que la persona sin delecion (25,40,85).

Aunque FISH, qPCR y MLPA son los procedimientos estandar y mas accesibles para el diagnostico rapido de la microdelecion 22q11.2, es importante mencionar que recientemente se han desarrollado nuevas tecnicas caracterizadas por su alta resolucion y sensibilidad que tambien permiten identificar la microdelecion. Estas son la hibridacion genomica comparativa en formato de microarreglos (conocida por las siglas aCGH) y la secuenciacion masiva de nueva generacion (NGS) (86-89).

Sindrome de delecion de 22q11.2 y asesoramiento genetico

El diagnostico de la microdelecion 22q11.2 cambia significativamente el consejo genetico y el tratamiento de los pacientes. El diagnostico temprano permite influir en la evolucion de la enfermedad y optimizar los resultados para un manejo adecuado de la condiciones asociadas con ella (53,90). Los portadores de la microdelecion esencialmente tienen que ser evaluados multidisciplinariamente de manera regular, teniendo en cuenta no solo el manejo medico, sino el psiquiatrico, genetico, psicologico y linguistico (12,53). Diferentes estudios reportan que en adultos el tratamiento se ve afectado por el aislamiento social, tendencias a la pasividad, y en el caso de trastornos psiquiatricos, en ocasiones solo hay respuesta parcial a los medicamentos antipsicoticos (12).

El manejo de los trastornos psiquiatricos de los portadores de la microdelecion 22q11.2 presenta dificultades debido a los estigmas asociados con las enfermedades mentales, como lo manifiesta un estudio realizado por Martin et al (29), en el que se encuesto a medicos genetistas en Canada acerca del abordaje y las perspectivas de manejo en materia de divulgacion de las manifestaciones clinicas del 22q11.2DS, particularmente en cuanto al riesgo de enfermedad psiquiatrica.

Dicho estudio mostro que cuando la microdelecion 22q11.2 se diagnostica en la infancia, es comun que no se informe inmediatamente a los padres del riesgo aumentado de enfermedades psiquiatricas, sino que se hace en diferentes momentos de la vida del paciente. Aunque los medicos genetistas coinciden en que es importante revelar el aumento del riesgo de sufrir una enfermedad psiquiatrica, los encuestados informan que la discusion de temas psiquiatricos con los padres es dificil; por el contrario, otras anormalidades medicas asociadas a la microdelecion se informan desde el diagnostico en la infancia.

El consejo genetico oportuno permite brindar a los padres el conocimiento sobre riesgos de recurrencia de la enfermedad en futuras generaciones, asi como enfatizar a los padres la importancia de llevar a cabo un manejo adecuado de los portadores de la microdelecion 22q11.2, quienes enfrentan un riesgo alto de psicosis en la edad adulta (91).

Discusion

En la practica clinico-psiquiatrica, dos aspectos respaldan la necesidad de seguimiento monitoreo y diagnostico de posibles casos portadores de la microdelecion 22q11.2: el primero es que las personas con esta microdelecion tienen un factor de riesgo genetico importante, que puede estar asociado con el desencadenamiento de la esquizofrenia, y en segundo lugar, que dentro de la poblacion de personas con esquizofrenia, existe un grupo de pacientes que sufren el 22q11.2DS y que en algunos casos puede estar subdiagnosticado.

En relacion con el primer aspecto, se debe tener presente que al estar establecido que el 22q11.2DS es un factor de riesgo genetico de esquizofrenia, la cual se desarrolla en un 10-30% de los portadores de la microdelecion 22q11. (26,7,31), es importante realizar un seguimiento neuropsiquiatrico de estas personas que considere los diferentes factores predisponentes y precipitantes asociados con el desarrollo de este trastorno mental.

La identificacion de los sintomas precursores de un trastorno psicotico futuro para las personas en riesgo proporciona una oportunidad para la intervencion temprana en las personas con sintomas psicoticos (92) y, debido al alto riesgo de psicosis en la edad adulta (91), el tratamiento de la psicopatia infantil podria ser crucial en la mitigacion de los riesgos de las enfermedades psiquiatricas.

Schneider et al (12) afirman que el apoyo regular para el paciente y su familia por el medico general y un psiquiatra con al menos una evaluacion anual del funcionamiento psicologico evita cuestiones emergentes, y una colaboracion estrecha con los padres maximiza las posibilidades de una autonomia adulta. Asimismo, recibir asesoramiento genetico adecuado, que aborde las implicaciones clinicas y los riesgos de heredabilidad debido a la demostrada transmision autosomica dominante de esta alteracion, contribuiria a liberar a los padres de la culpa inapropiada por las manifestaciones conductuales de la enfermedad (43).

Es importante profundizar en los factores de riesgo geneticos implicados en la esquizofrenia (32) y en la heterogeneidad fenotipica asociada con el 22q11.2DS, que permita realizar su diagnostico temprano en la poblacion de riesgo (6). Los estudios biologicos y moleculares actuales sobre los genes de susceptibilidad ubicados en la region delecionada posiblemente aporten a la identificacion de predictores tempranos de trastornos psiquiatricos de inicio tardio (32), asi como la evaluacion del curso del fenotipo psiquiatrico (92).

En referencia al segundo aspecto, como el 22q11.2 DS es un subtipo genetico de esquizofrenia, es importante tener en cuenta en la evaluacion psiquiatrica que, para los pacientes con esquizofrenia que cumplan al menos dos de los criterios de criba enmarcados en el 22q11.2DS (6), es recomendable un estudio genetico que confirme la sospecha de una posible microdelecion de 22q11.2. En Colombia esta disponible este tipo de estudios tanto citogeneticos como moleculares.

En los reportes de Bassett et al (26,51) y Gothelf et al (93), se muestran fotografias de pacientes esquizofrenicos portadores de la microdelecion de 22q11.2; es evidente la amplia variabilidad en la expresion del sindrome y en la manifestacion de las caracteristicas fisicas asociadas (32).

Aunque la literatura mundial ha establecido que el 22q11.2 DS tiene una prevalencia del 2% de los pacientes con esquizofrenia, entre las personas con esquizofrenia seleccionadas por caracteristicas fisicas especificas aumenta un 32-53%, seria importante realizar a escala nacional estudios transversales y longitudinales que permitan conocer la frecuencia de este sindrome en la poblacion colombiana para comprender mejor los trastornos psiquiatricos asociados con el 22q11.2 DS y contribuir al manejo multidisciplinario de los individuos afectados.

Un alto indice de sospecha y una evaluacion periodica multidisciplinaria pueden ayudar a identificar a los pacientes con esquizofrenia y delecion de 22q11.2, para una posterior intervencion de los individuos afectados.

Conclusiones

Con esta revision, se resalta la importancia de tener presente en la practica clinica que las personas con el 22q11.2 DS tienen alto riesgo genetico de sufrir esquizofrenia; ademas, se considera que la concomitancia de esta enfermedad y el 22q11.2 DS representa un subtipo genetico de esquizofrenia. Igual que existen criterios fenotipicos claros y metodos diagnosticos citogeneticos y moleculares, muchos de ellos disponibles en nuestro pais para diagnosticar a este grupo de pacientes y optimizar un abordaje multidisciplinario que permita mejorar su seguimiento y orientar a la familia sobre las implicaciones clinicas y riesgos de heredabilidad de esta enfermedad. Lo mas conveniente para los pacientes es lograr un diagnostico temprano, pues influye en la evolucion de la enfermedad y optimiza los resultados en cuanto al manejo adecuado de las condiciones asociadas con este subtipo genetico de esquizofrenia.

Responsabilidades eticas

Proteccion de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigacion no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicacion de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este articulo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

INFORMACION DEL ARTICULO

Historia del articulo:

Recibido el 27 de abril de 2014

Aceptado el 12 de septiembre de 2014

On-line el 25 de octubre de 2014

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Cindy Katherin Huertas-Rodriguez (a),*, Cesar Payan-Gomez (b) y Ruth Maribel Forero-Castro (c)

(a) Biologa, Grupo de Estudios en Genetica y Biologia Molecular (GEBIMOL), Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Biologicas, Universidad Pedagogica y Tecnologica de Colombia (UPTC), Tunja, Colombia

(b) Medico Magister en Genetica Humana, Unidad de Biologia, Facultad de Ciencias Naturales y Matematicas, Universidad del Rosario, Bogota, Colombia

(c) Licenciada en Biologia, Magister en Ciencias Biologicas con enfasis en Genetica Humana, Master en Biologia y Clinica del Cancer, Profesora Asistente de la Facultad de Ciencias, Escuela de Ciencias Biologicas, Grupo de Estudios en Genetica y Biologia Molecular (GEBIMOL), Universidad Pedagogica y Tecnologica de Colombia, Tunja, Colombia

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: cindy.huertas@uptc.edu.co (C.K. Huertas-Rodriguez).

http://dx.doi.org/ 10.1016/j.rcp.2014.09.002

Leyende: Figura 1--Esquema del cromosoma 22, que muestra la localizacion de los tipos de microdelecion tipo I de 3 Mb (la mas comun) y la tipo II de 1,5 Mb, ambas relacionadas con esquizofrenia. Tambien la distribucion de las sondas comunmente usadas para la deteccion de la region q11.2 (TUPLE 1 y N25) (basado en Karayiorgou et al (25), Ivanov et al (40), Kurahashi et al (67), Weksberg et al (84), Waite et al (85), Carlson et al (94), Pereira et al (95), Gioli-Pereira et al (96), Nogueira et al (97) y Garavelli et al (98)
Tabla 1--Frecuencia de casos con esquizofrenia entre los pacientes
portadores de la microdelecion 22q11.2 o sindrome velocardiofacial
(VCFS)

Autor           Ano    Poblacion            Casos, n   Edad de inicio
                                                       de psicosis

Pulver et al    1994   Estados Unidos       14         20,5 (15-26)
Murphy et al    1999   Reino Unido          50         26 (16-41)
Sporn et al     2004   Estados Unidos       75         12 (11-12)

Gothelf et al   2007   Estados Unidos       19         NR
Basset et al    2005   Canada               31         NR
Raux et al      2007   Francia, Belgica y   18         16,7 (12-27)
                       Paises Bajos
Bassett et al   2007   Canada               33         21 (14-31)

Green et al     2009   Suiza, Israel        117        > 24

Autor           Frecuencia      Tipo de          Criterios de
                esquizofrenia   microdelecion    seleccion de
                                                 poblacion

Pulver et al    1/14 (29%)      NR               MD-22q11.2 (VCFS)
Murphy et al    12/50 (24%)     NR               MD-22q11.2 (VCFS)
Sporn et al     4/75 (5,3%)     4/75 (5,3%) 3    MD-22q11.2
                                Mb
Gothelf et al   7/19 (36,8%)    NR               MD-22q11.2
Basset et al    7/31 (23%)      NR               MD-22q11.2
Raux et al      18/33 (60%)     NR               MD-22q11.2

Bassett et al   33/73 (45,2%)   32/33 (97%) 3    MD-22q11.2
                                Mb; 1/33 (3%)
                                atipica 2 Mb
Green et al     2/117 (1,1%)    NR               MD-22q11.2

Autor           Criterios de
                identificacion
                de poblacion

Pulver et al    DSM-III-R
Murphy et al    DSM-IV
Sporn et al     DSM-IV

Gothelf et al   DSM-IV
Basset et al    DSM-IV
Raux et al      DSM-III-R

Bassett et al   DSM-III-R, DSM-IV

Green et al     DSM-IV

DSM: Manual diagnostico y estadistico de los trastornos mentales;
MD-22q11.2: microdelecion de 22q11.2; NR: no reporta; VCFS:
sindrome velocardiofacial.

Tabla 2--Frecuencia de la microdelecion de 22qll.2 en
pacientes con esquizofrenia

Autor             Ano        Poblacion        Casos,   Mujeres
                                              n

Karayiorgou       1995       Estados          100      22
  et al                      Unidos
Lindsay et al     1995       Estados          92       20
                             Unidos
Gothelf et al     1997       Israel           15       8
Bassett et al     1998       Canada           15       NR
Yan et al         1998       Estados          32       NR
                             Unidos
Murphy et al      1998       Gales            NR       NR
Bassett et al     1999       Canada           28       NR
Nicol son et al   1999       Canada           47       28
Chen et al        1999       China            177      81
Usiskin et al     1999       Estados          47       NR
                             Unidos
Sugama et al      1999       Japon            6        NR
Arinami et al     2001       Japon            300      133
Waite et al       2002       Reino Unido      15       NR

Ivanov et al      2003       Reino Unido      415      115

                  Bulgaria   55               30       25
Sporn et al       2004       Estados          75       28
                             Unidos
Wiehahn et al     2004       Sudafrica        6        2
                                              85       33
Horowitz et al    2005       Israel           634      232

Hoogendoorn       2008       Paises Bajos     311      81
  et al
Koshiyama         2009       Brasil           30       12
  et al
Kook et al        2010       Corea            1        1

Autor             Varones   Edad (anos)       Frecuencia
                                              de la
                                              microdelecion

Karayiorgou       78        5-41              2/100 (2%)
  et al
Lindsay et al     72        5-41              2/92 (2,2%)

Gothelf et al     7         33,4 (16-67)      3/15 (20%)
Bassett et al     NR        27,2 (promedio)   8/15 (53,3%)
Yan et al         NR        Adultos           1/32 (3%)

Murphy et al      NR        NR                2/28 (7,1%)
Bassett et al     NR        Adultos           9/28 (32%)
Nicol son et al   19        14,3 (promedio)   5/47 (10,6%)
Chen et al        96        47 (promedio)     0/177
Usiskin et al     NR        Adultos           3/47 (6,4%)

Sugama et al      NR        Adultos           1/6 (16,6%)
Arinami et al     167       44,3 (19-78)      1/300 (0,3%)
Waite et al       NR        Adultos           1/15 (6,6%)

Ivanov et al      300       Adultos           1/415 (0,2%)

                  Adultos   0/55              NR
Sporn et al       47        Ninos y           4/75 (5,3%)
                            adolescentes
Wiehahn et al     4         24 (18-54)        2/6 (33,3%)
                  52        31,8 (17-48)      2/85 (2,4%)
Horowitz et al    402       45,8 (18-83)      6/634 (0,9%)

Hoogendoorn       230       41 (Promedio)     0/311
  et al
Koshiyama         18        0-16              3/30 (10%)
  et al
Kook et al        NR        25                1/1 (100%)

Autor             Tipo de          Criterios de   Metodo
                  micro delecion   seleccion      diagnostico
                                   de poblacion

Karayiorgou       2 (100%) 1,5     SZ             PCRyFSH
  et al           Mb
Lindsay et al     NR               SZ             FISH

Gothelf et al     NR               SZ             PCRyFSH
Bassett et al     NR               SZ             FISH
Yan et al         NR               SZ             FISH

Murphy et al      NR               SZ             FISH
Bassett et al     NR               SZ             FISH
Nicol son et al   NR               SZ             FISH
Chen et al        NR               SZ             PCR
Usiskin et al     NR               SZ             FISH

Sugama et al      3 Mb, 1 (100%)   SZ             FISH
Arinami et al     NR               SZ             PCR
Waite et al       1 (100%) 1,5     SZ             PCR, qPCR y FISH
                  Mb
Ivanov et al      NR               SZ             PCR
                                                  Semicuantitativa
                  SZ
Sporn et al       NR               SZ             MLPA y FISH

Wiehahn et al     NR               SZ             FISH
                  NR               SZ             FISH
Horowitz et al    5 (83%) 3 Mb;    SZ             PCR
                  1 (17%) 1,5 Mb
Hoogendoorn       NR               SZ             MLPA
  et al
Koshiyama         NR               SZ             FISH
  et al
Kook et al        NR               SZ (estudio    FISH
                                   de caso)

FISH: hibridacion in situ con fluorescencia; MLPA:
amplificacion de sondas dependiente de ligandos
multiples; NR: no reporta; PCR: reaccion equizofrenia.

Tabla 3--Genes candidatos destacados en la esquizofrenia ubicados
en la region 22q11.2 Gen (siglPosicion genomica
(GRCh38/hg38Proteina codificada

DGCR2    chr22:19,036,282-19,122,454
DGCR5    chr22:18,970,498-18,994,629
DGCR6    chr22:20,314,238-20,320,105
GNB1L    chr22:19,788,411-19,854,939

PRODH    chr22:18,912,774-18,936,553
TUBA8    chr22:18,110,687-18,131,731
UFD1L    chr22:19,449,941-19,479,215
ARVCF    chr22:19,969,879-20,016,786
CLDN5    chr22:19,523,024-19,525,337
COMT     chr22:19,962,547-19,969,975
HTF9C    chr22:20112566-20116906
PCQAP    chr22:20507679-20587617
RANBP1   chr22:20,117,953-20,127,357
RTN4R    chr22:20,241,415-20,268,293
TBX1     chr22:19,756,703-19,783,589
ZDHHC8   chr22:23,390,605-23,402,612
PIK4CA   chr22:20707702-20858782
SNAP29   chr22:20,859,004-20,891,213
GSTT1    chr22:23,957,816-23,961,149

DGCR2    SDG region critica proteina 2
DGCR5    SDG region critica 5 (no codifica para proteina)
DGCR6    SDG region critica proteina 6
GNB1L    Proteina similar a la subunidad beta de la proteina de
         union a
         guanina a nucleotidos de guanina (proteina G)
PRODH    Prolina deshidrogenasa (oxidasa) 1
TUBA8    Tubulina, alfa 8
UFD1L    Proteina similar la de fusion y degradacion de ubiquitina 1
ARVCF    Proteina de repeticion de armadillo
CLDN5    Claudin 5
COMT     Catecol-O-metiltransferasa
HTF9C    HpalI diminutos fragmentos locus 9C
PCQAP    Proteina asociada a cofactor positivo 2, glutamina/Q-rica
RANBP1   Proteina de union RAN 1
RTN4R    Precursor del receptor reticulon 4
TBX1     T-box1
ZDHHC8   Dedo de cinc, contiene ocho dominios DHHC
PIK4CA   Fosfatidilinositol cinasa 4, catalitico
SNAP29   Proteina asociada a sinaptosomas, 29 kDa
GSTT1    Glutation S-transferasa theta 1

SDG: sindrome de DiGeorge.
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Author:Huertas-Rodriguez, Cindy Katherin; Payan-Gomez, Cesar; Forero-Castro, Ruth Maribel
Publication:Revista Colombiana de Psiquiatria
Date:Mar 1, 2015
Words:8862
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