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El inflamasoma: mecanismos de activacion.

Inflammasome: activation mechanisms.

INTRODUCCION

La inflamacion es una respuesta biologica rapida del sistema inmune en tejidos vasculares, dirigida a eliminar los estimulos capaces de producir dano y a iniciar la curacion y reparacion. Los signos clinicos clasicos de la inflamacion: calor, dolor, rubor y tumor, descritos por Celsus (30 BC-30 AC), son el resultado de la accion de factores solubles tales como las citoquinas y las quemoquinas, las especies reactivas de oxigeno y nitrogeno y los peptidos antimicrobianos y de la activacion de cascadas bioquimicas originadas en la circulacion (complemento, coagulacion, fibrinolisis) (1).

Aunque la inflamacion aguda es una reaccion de defensa, la inflamacion cronica contribuye a la patogenia de un gran numero de enfermedades y debe ser estrictamente regulada mediante una compleja interrelacion de senales inhibitorias y factores de transcripcion.

Los patrones moleculares asociados a patogenos (PAMPs) y los patrones moleculares asociados a dano (DAMPs), estimulan a los receptores de reconocimiento de patogeno (PRRs) (2), que son proteinas codificadas en la linea germinal. La union de los PAMPs o de los DAMPs a los PRRs conduce a la activacion de multiples vias de senalizacion y una variedad de factores de transcripcion tales como el factor nuclear (NF)-[kappa]B y los miembros de la familia del factor regulador del interferon (IRF), los cuales regulan la expresion de los genes inflamatorios, inmunes y antivirales que resulta finalmente en el desarrollo de la inflamacion y la inmunidad del hospedador (3, 4).

Se han descrito cuatro familias de PRRs que reconocen patogenos y son capaces de inducir respuesta intracelular: los receptores tipo Toll (TLR), los receptores tipo NOD (proteinas con dominio de oligomerizacion y union a nucleotidos) (NLR), los receptores tipo RIG-I (proteina inducible por acido retinoico) y los receptores tipo lectina C (CLR) (5). Estas moleculas estan expresadas en los macrofagos, en las celulas del epitelio pulmonar y en las celulas reclutadas del sistema inmune, aunque tambien se han encontrado en las celulas endoteliales, estromales, fibroblastos y neuronales. Los TLRs estan presentes en la membrana celular y en el lumen de las vesiculas intracelulares como los endosomas o los lisosomas, mientras los NLRs, ALRs y las helicasas RIG-I (RLRs), son sensores microbianos intracelulares y los CLRs son tanto receptores intracelulares como transmembrana (3-6).

Los TLRs son una familia de diez receptores en el humano y 13 en el raton cuya localizacion es integral de membrana y endosomal, y son responsables de detectar e iniciar la respuesta inmune innata, contra patogenos bacterianos, parasitarios, virales y fungicos, debido a su capacidad de reconocer los PAMPs (7). Estos receptores se encuentran en las celulas del sistema inmunologico como los macrofagos, las celulas dendriticas, los linfocitos B y generan la respuesta inicial inflamatoria contra el patogeno, debido a que conduce a la maduracion de las celulas presentadoras de antigeno y a la produccion de citoquinas inflamatorias (8, 9). Asimismo, los TLRs son receptores de DAMPs. Entre los que se han identificado como ligandos de los diferentes TLRs se incluyen el acido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial (TLR-9), las histonas (TLR-4), los fragmentos de hialuronato (TLR-2 y 4) y las proteinas del shock termico (TLR-2 y 4), entre otras (10).

Los RLRs pertenecen a la familia de ARN helicasas, que detectan especies de ARN (acido ribonucleico) provenientes de virus en el citoplasma y coordinan la induccion de programas anti virales mediante la induccion de la via Interferon I (IFN I) (3,4).

Con respecto a las NLRs, son una familia de 23 proteinas codificadas en el genoma humano, las cuales contienen un dominio de union de nucleotidos y un dominio repetido rico en leucina (que incluye: NALP, NOD, PYPAF y CATERPILLER); hasta ahora, se han identificado 8 miembros de estas 23 proteinas con capacidad para formar los inflamasomas, a saber: la proteina NLRP1, la NLRP3, la NLRP6, la NLRP12, la NLRP2, la NLRC4, la ALR (receptor tipo AIM-2 o ausente en melanoma 2) y el sensor citoplasmatico RIG-1. Por otra parte, estas proteinas presentan particularidades en lo referente a su localizacion celular ya que en los vertebrados se ha encontrado que las proteinas NLRP1, NLRP3, NLRC4 y RIG-1 tienen una distribucion citosolica y ubicua en la mayoria de los tejidos celulares que componen a los organismos vertebrados, mientras que el sensor citoplasmatico AIM-2, presenta una ubicacion dual entre el citosol y el nucleo de las celulas mieloides, especificamente en los macrofagos. En el caso de la proteina NLRP12, su localizacion preferencial es en las celulas mieloides, caso contrario para el sensor citoplasmatico NLRP6 el cual se encuentra expresado en el higado, los rinones y el intestino delgado de los seres humanos y finalmente la proteina receptora NLRP2 la cual se ubica en el citosol de las neuronas y las microglias del sistema nervioso central de los vertebrados (11).

Esta familia se ha implicado en diversas vias de senalizacion pro inflamatorias. Muchas proteinas NLR se oligomerizan en un complejo macromolecular conocido como inflamasoma (12).

INFLAMASOMA

Tschopp y su grupo de investigacion (13), utilizaron el termino inflamasoma para definir la plataforma de activacion de la caspasa-1 caracteristica de la inmunidad innata y que representa la reaccion coordinada de respuesta dirigida a suprimir a microorganismos patogenos y a evitar el dano tisular esteril. La plataforma proteica esta formada por un receptor con dominio de oligomerizacion y union a nucleotido (NLR) o AIM2 (ausente en melanoma 2), la proteina ASC y la caspasa-1 (14). Esta plataforma molecular resulta en la generacion de caspasas inflamatorias y en el procesamiento de la prointerleuquina 1[beta] (pro-IL-1[beta]) y la prointerleuquina 18 (pro-IL-18) hacia sus formas activas: la interleuquina 1[beta] (IL-1[beta]) y la interleuquina 18 (IL-18).

El ensamblaje del inflamasoma es mediado por la interaccion de los dominios de las proteinas pertenecientes a la superfamilia de muerte, la cual esta comprendida por subfamilias que contienen dominio de muerte (DD), dominio efector de muerte, dominio de reclutamiento de caspasa (CARD) y dominio pirina (PYD). La subfamilia NLRP de los NLR tales como NLRP1 y NLRP3, contienen en su extremo C-terminal un dominio rico en repeticiones de leucina (LRR), el cual esta implicado en el reconocimiento del ligando y en mantener al NLR en estado inactivo, un dominio central de union a nucleotidos NACHT (NOD) altamente conservado y un dominio N-terminal PYD y tras la activacion se oligomerizan a traves de su dominio de union a nucleotido y recluta a la proteina tipo punto que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa y un dominio pirina (ASC). La proteina ASC esta comprendida por un dominio PYD en el N-terminal y un dominio CARD en su C-terminal y juega un papel critico en el ensamblaje del inflamasoma NLRP3. La ASC es reclutada por el oligomero NLRP mediante interaccion homotipica PYD, mientras que la interaccion homotipica CARD entre la ASC y la procaspasa-1, ocurre despues para ensamblar el inflamasoma y se ha sugerido que la ASC se autoasocia a traves de sus dominios PYD y CARD. Por su parte, la ASC se ensambla en una estructura tipo punto, una vez que ha ocurrido la estimulacion via apoptotica o inflamatoria (Fig. 1) (15, 16).

La activacion del inflamasoma tiene como resultado final la liberacion de las interleuquinas IL-1[beta] e IL-18 y esto ocurre en un sistema de dos niveles, luego de la injuria celular. La senal-1 es mediada por la estimulacion de los PRRs a traves de los PAMPs o los DAMPs; la induccion de los PRRs resulta en la activacion de la via NF-[kappa]B para la expresion de la pro-IL-1[beta] y de los genes asociados a las proteinas del inflamasoma. La senal-2 es conferida tanto por a) el eflujo de potasio debido a la estimulacion del canal de potasio sensible a ATP o por la formacion de poros por toxinas bacterianas b) la desintegracion lisosomal que conduce a la salida de catepsina B en el citosol y c) la generacion intracelular de las especies reactivas de oxigeno (ROS). Esta senal ademas es requerida para el ensamblaje del inflamasoma, lo que resulta en la maduracion de las interleuquinas IL-1[beta] e IL-18 por la enzima caspasa-1 mediante el procesamiento proteolitico e induce una muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis (14, 16, 17).

La piroptosis, es una muerte celular programada de tipo inflamatoria, dependiente de la enzima caspasa-1, la cual esta asociada con una respuesta durante la inflamacion y tiene caracteristicas tanto de la apoptosis y de la necrosis, como la fragmentacion del ADN; aunque no conduce a la ruptura de la membrana plasmatica, si ocurre la liberacion de citocromo C y la activacion de la enzima caspasa-3, ademas del edema de la celula, la formacion de poros y la lisis celular asi como la liberacion de la caspasa-1 (18).

MECANISMO INICIAL DE ACTIVACION DEL INFLAMASOMA

Se han propuesto tres modelos para explicar la activacion del inflamasoma: con respecto al primero, numerosos estudios han sugerido que el eflujo del ion potasio ([K.sup.+]), es una senal necesaria para la activacion del NLRP3 (19); ya que el ion potasio ([K.sup.+]) disminuye su concentracion intracelular de 150 mM a 70 mM, debido a que sale de la celula a traves de un canal ionico ubicado en la superficie celular denominado P2X7 (tambien conocido P2X7R), el cual es activado por los altos niveles de ATP extracelular o por ribosilacion de ADP, la cual es una situacion que se presenta en las celulas en necrosis y/o apoptosis como senal de peligro (20-24). Adicionalmente, la union del ATP a los receptores P2X7 permite el reclutamiento del hemicanal panexina-1 y de manera posterior formar un gran poro, a traves del cual ingresan los productos bacterianos como el lipopolisacarido (LPS) al citosol y la subsecuente activacion del inflamasoma (25, 26). Aunque otros estudios han demostrado que un cambio en la concentracion ionica general del medio intracelular esta implicado con la activacion del inflamasoma (19).

Sin embargo, Silverman y col. contradijeron este modelo ya que reportaron otro mecanismo en el cual, los niveles elevados de potasio ([K.sup.+]) extracelular provocan la apertura del canal de panexina-1, que posteriormente desencadenan la activacion de caspasa-1 por el inflamasoma NLRP1 en las neuronas y los astrocitos de rata (27).

Este modelo tambien se aplica para la activacion del inflamasoma mediante la formacion de poros derivados de las proteinas formadoras de poro como la [alfa]-toxina de Staphylococus aureus los cuales permiten el eflujo de potasio del interior celular y la activacion del inflamasoma (24, 28).

A nivel del sistema nervioso se ha demostrado que el ATP se une a los receptores purinergicos P2X7R y P2X4R, y es un estimulo potente para la activacion de caspasa-1 dependiente del inflamasoma NLRP3 y NLRP1 (29). El receptor P2X4 se encuentra expresado en los diversos tipos de celulas del sistema nervioso tanto central como periferico, asi como en los tejidos del musculo liso de la vejiga urinaria, del tracto gastrointestinal, del utero, del epitelio de los conductos glandulares y de las vias respiratorias. Los receptores P2X4R y P2X7R, interactuan formando homotrimeros en la membrana plasmatica de las microglias y los macrofagos, aunque otros reportes experimentales han obtenido evidencia de la formacion de heterotrimeros entre P2X4R/7R en las celulas de los rinones embrionarios humanos y en los cultivos primarios de los macrofagos derivados de la medula osea (30).

El segundo modelo propuesto es el de los fagocitos, que ingieren el material cristalizado endogeno o exogeno y las proteinas agregadas debido a que estos materiales una vez fagocitados son procesados de manera ineficiente y causan la desestabilizacion del compartimiento acidico lisosomal y la ruptura del mismo, y se libera la proteasa lisosomal catepsina B, la cual es detectada por el NLRP3 y produce la activacion del inflamasoma (19, 24, 31).

En el tercer modelo, la generacion de las especies reactivas de oxigeno (ROS) de corta duracion es considerada como critica para la activacion del inflamasoma, ya que induce un cambio conformacional en la proteina TXNIP (proteina de interaccion con tioredoxina), la cual en condiciones de reposo interactua con la proteina tioredoxina (TRX). Luego de un incremento en la concentracion de ROS, la proteina TXNIP es liberada de la TRX y se une al NLRP3 y produce la activacion del inflamasoma. Bajo condiciones normales el hospedador esta protegido del efecto toxico de las ROS y de las especies reactivas de nitrogeno (RNS) a traves de los antioxidantes intra y extracelulares y las especies secuestradoras de radicales de oxigeno; sin embargo cuando estos sistemas de defensa estan saturados la celula sufre "estres oxidativo". La principal fuente de ROS celular es la mitocondria y pueden ser derivadas de una variedad de procesos fisiologicos como el desacoplamiento de la citocromo oxidasa P-450, la respiracion mitocondrial, la activacion de xantina oxidasa, la peroxisoma oxidasa o las NADPH oxidasas y diversas condiciones de estres que incluye el incremento en las tasas metabolicas, la hipoxia o el dano de la membrana que inducen la produccion de ROS mitocondrial (19, 24, 32-34).

ELEMENTOS DEL INFLAMASOMA

NLRP1

El NLRP1 tambien conocido como NALP1, es el sensor de las senales de activacion de la respuesta inmune innata y esta expresado en muchos tipos de celulas inmunocompetentes en particular las celulas de Langerhans de la piel (35). Sus variantes estan asociadas a la susceptibilidad a padecer enfermedades autoinmunes asociadas al vitiligo y enfermedades inflamatorias. El inflamasoma NLRP1 es el unico cuya proteina receptora contiene un dominio PYD N-terminal y un CARD C-terminal, dos dominios de muerte que forman un ramillete implicado en las interacciones homotipicas. En contraste con otras proteinas NLRP, el dominio CARD de NLRP1 parece ser mas esencial que el PYD para el reclutamiento de procaspasa-1 y se ha demostrado que el NLRP1 se asocia directamente con procaspasa-1 a traves de CARD en ausencia del adaptador ASC, asi tambien puede reclutar y activar la caspasa-5 a traves del mismo dominio. Ademas, en su region C-terminal se encuentra un dominio FIIND (dominio con funcion por encontrar), el cual esta ubicado entre el LRRy el dominio CARD (19, 36).

El NLRP1 y su homologo murino Nlrpb1 tienen un dominio NACHT que junto con el dominio FIIND facilitan la autoasociacion. En ese sentido, los experimentos de Finger y col. (37) demostraron que gracias al dominio FIIND, el cual sufrio un proceso de autoproteolisis dentro de la proteina receptora NLRP1, es lo que permitio que este receptor fuera capaz de responder y ensamblar el inflamasoma NLRP1, en respuesta a la infeccion con PAMPs de distintos organismos. Luego de la escision proteolitica de la proteina NLRP1 se produjeron dos fragmentos polipeptidicos, los cuales permanecieron autoasociados hasta que ocurrio el reclutamiento de la proteina ASC por el dominio CARD del receptor NLRP1 que ya habia sido procesado. Estos autores tambien confirmaron que aparte de la asociacion de la ASC con el sensor citoplasmatico NLRP1, la modificacion postraduccional de la serina 1213 y el residuo del aminoacido histidina 1186 presentes en el dominio FIIND de la proteina NLRP1, era el evento molecular que dirigia la regulacion en la activacion del inflamasoma NLRP1 (37).

El Nlrpb1 detecta la actividad proteolitica de la toxina letal del antrax (LeTx), mientras que el NLRP1 detecta tanto el LeTx como el muramildipeptido (MDP) presente en micobacterias en presencia de ATP, sin embargo se cree que la activacion del NLRP1 por accion del muramil dipeptido es indirecta ya que requiere de la interaccion con la proteina NOD2 para unirse al ATP y activar el inflamasoma, ya que se ha demostrado que la interaccion de NLRP1 con procaspasa-1 requiere de la presencia de NOD2 (36, 38-41). Tambien se ha demostrado que el inflamasoma NALP1 tiene un papel crucial en mediar la expresion de las citoquinas inflamatorias durante la infeccion con Toxoplasma gondii (42).

Por otra parte, De Rivero y col. (6) demostraron in vivo que el inflamasoma NALP1 neuronal es un complejo multiproteico que consiste de la caspasa-1, la caspasa-11, el NALP1, la proteina adaptadora ASC y la proteina adaptadora de la apoptosis XIAP-1. Este inflamasoma tiene un inminente rol luego de la injuria de la medula espinal de rata que activa la plataforma molecular que origina el incremento de la caspasa-11 y de la proteina ASC, asi como el procesamiento de la caspasa-1 y la posterior maduracion de la IL-1[beta] y la IL-18 en un proceso dependiente de la salida de iones [K.sup.+]. No obstante, Liu y col. previamente reportaron que la activacion del inflamasoma NALP1 recombinante en las neuronas granulares del cerebelo resulto en la activacion de la caspasa-3 con la consiguiente apoptosis (43).

NLRP2

La proteina NLRP2 tambien conocida como NALP2, NBS1, PAN1 y PYFAF2, es un sensor citoplasmatico de 1062 aminoacidos que forma un complejo multiproteico con la proteina adaptadora ASC y la caspasa-1, el cual se expresa en diversos tipos de tejidos y organos tales como el pulmon, la placenta, el timo, los ovarios, el intestino, el corazon y el cerebro. Este inflamasoma interactua con el receptor P2X7 y de manera gradual forma un gran poro en la membrana por el reclutamiento del hemicanal panexina-1, que permite el ingreso de productos bacterianos como el lipopolisacarido (LPS) al citosol y la subsecuente activacion del inflamasoma NLRP2 (44-46).

Otro hallazgo en relacion a esta plataforma molecular es que tambien puede ser estimulado por la presencia de interferones (IFN), y en el mismo orden de ideas Minkiewicz y col., explicaron resultados relacionados con la activacion de este inflamasoma en respuesta al incremento en los niveles de ATP extracelular en los astrocitos corticales de humanos (44-46), sin embargo aun faltan por describir las funciones ejercidas por el NLRP2 en los procesos inflamatorios.

Estudios previos de inhibicion de la actividad del NLRP2 por el agente uricosurico probenecid y el antagonista del receptor P2X7 azul brillante G (BBG), demostraron una disminucion en los niveles del inflamasoma NLRP2 y de la caspasa-1, y evidenciaron la importancia de este complejo macromolecular en la respuesta inflamatoria del sistema nervioso central y su utilidad como blanco quimioterapeutico ante lesiones cerebrales originadas por una inflamacion (46).

Por otra parte Conti y col. (47), argumentaron que la activacion del TCR (receptor de las celulas T) por los anticuerpos anti CD3, anti CD28 y los compuestos acetato forbol miristato (PMA) e ionomicina indujeron la sobreexpresion el inflamasoma NLRP2 en las celulas T, el cual a su vez inhibio la activacion de los factores de transcripcion NFAT, AP-1 y NF-[kappa]B (48, 49).

NLRC4

El inflamasoma NLRC4 o IPAF (factor de activacion de proteasa convertidor de interleuquina) contiene un receptor denominado NLRC4, el cual es una proteina que pertenece a la familia NLR y contiene un dominio N-terminal CARD que interactua con el dominio CARD de la procaspasa, un dominio central NOD y un dominio C-terminal LRR (2, 50, 51).

Se ha demostrado que este inflamasoma activa la caspasa-1, en respuesta a un dominio conservado en la proteina bacteriana flagelina, asi como al componente conservado tipo varilla del sistema de secrecion tipo III denominado PrgJ en Salmonella enterica Serotipo Typhimurium (50) sin embargo, Franchi y col. (2) manifestaron que la activacion del inflamasoma NLRC4 requeria de la presencia simultanea de un sistema de secrecion intacto tipo III (T3SS) o tipo IV (T4SS) necesario para el ingreso de los factores de virulencia bacterianos y de pequenas cantidades de flagelina; en particular se ha demostrado que es una region en el extremo C-terminal de flagelina la que activa el inflamasoma a traves del receptor NLRC4 (51).

Para la activacion del inflamasoma NLRC4, en algunos casos requiere la presencia de una segunda proteina NLR denominada NAIP5 (ejemplo: en respuesta a Legionella pneumophila), la cual se cree que heterooligomeriza con NLRC4 (50); la proteina NAIP5 contiene tres dominios repetidos de la proteina inhibidora de la apoptosis de baculovirus (BIR) en el N-terminal (16).

NLRP3

El inflamasoma mejor caracterizado es el NLRP3 y comparado con los inflamasomas NLRC4, NLRP1 y AIM2, el NLRP3 es el unico activado por innumerables estimulos, el cual en condiciones de reposo se encuentra localizado en el citosol celular y es el principal implicado como sensor de la injuria esteril (14).

En la revision realizada por Wen y col. (52), estos autores senalaron que la mitocondria de la celula, cumple una funcion importante en la activacion del inflamasoma NLRP3, la cual se organiza en 2 categorias: La primera es que la mitocondria es el andamiaje sobre el cual se ensambla el complejo molecular denominado el inflamasoma NLRP3. La segunda es que la proteina NLRP3 es activada por distintas moleculas efectoras producidas o liberadas por la mitocondria tales como: las especies reactivas de oxigeno mitocondrial, el ADN mitocondrial y el fosfolipido cardiolipina (52).

Una vez que ocurre la activacion del inflamasoma NLRP3, se lleva a cabo una relocalizacion del receptor NLRP3 que inicialmente se encontraba en reposo, desde el citosol hacia la mitocondria, hecho demostrado a traves del analisis de datos bioquimicos y de imagenes de microscopia. La relocalizacion del receptor NLRP3 activado a la mitocondria es llevado a cabo, con la participacion de los 6 primeros residuos de aminoacidos ubicados en el extremo N- terminal del dominio PYD de la proteina NLRP3, el cual es esencial en la modulacion y regulacion optima de la actividad de este inflamasoma (52).

De igual manera, Wen y col. manifestaron que otros autores habian reportado que la interaccion entre la proteina adaptadora de la senalizacion antiviral y mitocondrial (MAVS) con el receptor NLRP3, era la responsable de su asociacion con la mitocondria en los macrofagos murinos expuestos al ATP y la nigericina (52).

El inflamasoma NLRP3 es un complejo de senalizacion que activa la procaspasa-1 e induce el procesamiento de las citoquinas inflamatorias dependientes de caspasa-1 (particularmente IL-1[beta] e IL-18) (28, 52, 53). Este inflamasoma se encuentra en las celulas del sistema inmune innato como los macrofagos y las celulas dendriticas (54).

El inflamasoma NLRP3 esta constituido por la proteina receptora NLRP3 (tambien conocida como NALP3 y criopirina), la ASC y la caspasa-1. La oligomerizacion de NALP3-ASC resulta en el reclutamiento de la procaspasa-1 en el complejo, lo cual promueve el corte de la misma en un mecanismo auto catalitico para generar el heterodimero activo de caspasa-1 compuesto por dos subunidades activas (17).

Estudios previos sugirieron que NLRP3 esta secuestrado por dos proteinas: la SGT1 (supresora del alelo G2 del gen Skpl homologo de la proteina p19 del ciclo celular) y la HSP90 (proteina del choque termico 90), en una conformacion autoinhibitoria en el estado de reposo; tras la estimulacion del NLRP3 a traves del dominio LRR, este experimenta una autooligomerizacion dependiente de ATP, mediada por su dominio intermedio NOD, luego ocurre la interaccion homotipica entre los dominios N-terminal PYD del NLRP3 y la ASC y a continuacion entre los dominios CARD de la ASC y de la procaspasa-1 para formar un complejo de alto peso molecular que conduce al autocorte y la activacion de la caspasa-1 (19).

Se han propuesto muchos mecanismos para explicar la induccion de la activacion del inflamasoma NLRP3, en respuesta a numerosos estimulos proinflamatorios que incluyen las moleculas derivadas de patogenos, los inductores endogenos de inflamacion y las toxinas microbianas no patogenas formadoras de poro como la nigericina y la maitoxina (25, 28).

El inflamasoma NLRP3 tambien puede ser activado en respuesta a una diversidad de factores derivado del hospedador, indicativos de estres e injuria como el ATP extracelular y el hialuronato, las fibrillas de [beta]-amiloide, una elevada concentracion de glucosa plasmatica y los cristales de urato monosodico (MSU), de pirofosfato de calcio y de colesterol, asi como un numero importante de sustancias ambientales como la silica, los asbestos y el adyuvante hidroxido de aluminio, asimismo se ha encontrado que la exposicion a la radiacion ultravioleta tipo B (UVB) o a sustancias quimicas irritantes que causan hipersensibilidad por contacto tambien inducen la respuesta dependiente del inflamasoma (19, 55).

Las moleculas sensoras del inflamasoma conectan con la caspasa-1 a traves de la ASC. La ASC tiene un dominio pirina y un dominio para el reclutamiento de la caspasa (CARD) e interacciona con las moleculas sensoras proximales por el dominio pirina. El resultado es la conglomeracion de numerosos dimeros de ASC y mediante su dominio CARD atrae los monomeros de procaspasa-1, para iniciar asi la autoactivacion heterotetramerica de la caspasa-1. A su vez la caspasa-1 activa la pro-IL-1[beta] y pro-IL-18 a sus formas maduras (40, 56-58).

AIM2

El inflamasoma AIM2, reconoce el ADN doble banda derivado de virus y de bacterias patogenas en el citoplasma de los macrofagos infectados a traves del receptor ALR. ALR es un receptor citosolico perteneciente a la familia PYHIN (familia de proteinas que contienen dominio pirina y dominio HIN), donde se encuentra un dominio PYD N-terminal que media la interaccion homotipica con la ASC y en su C-terminal una o dos copias del dominio de union a oligonucleotido HIN-200, el cual puede unirse directamente al ADN del patogeno; una vez oligomerizado el receptor con la proteina adaptadora ASC ocurre el agrupamiento de la procaspasa-1 y su activacion para producir la maduracion de las interleuquinas proinflamatorias IL-1[beta] e IL-18 (49, 59-62).

Los dominios HIN de esta familia de proteinas, son exclusivos de los mamiferos y consisten en una serie aleatoria de bolsillos de union a oligonucleotidos y a oligosacaridos los cuales interactuan con los acidos nucleicos (63, 64).

Este tipo de inflamasoma ha demostrado ser esencial para la defensa contra Francisella tularensis, F. novicida y Listeria monocytogenes asi como para citomegalovirus y vaccinia. El AIM2 tambien se ha reportado como supresor de tumores y de las funciones que promueven la aparicion de estos tanto en mama como en colon y recto (65, 66).

MADURACION DE CITOQUINAS PRO-INFLAMATORIAS

Las citoquinas son proteinas solubles (aproximadamente de 25 kDa), secretadas por varios tipos de celulas. Estas ademas son liberadas en el cuerpo en respuesta a la activacion por caspasas e inducen una respuesta a traves de receptores especificos. Las distintas citoquinas desarrollan funciones complementarias y las combinaciones de varias de ellas, son necesarias para determinar la naturaleza de la respuesta (citotoxica, humoral, celular o alergica), la ausencia de la misma o la supresion del sistema inmune de forma optima (67). Los monocitos y los macrofagos son celulas del sistema inmunologico que se encuentran presentes a lo largo de todo el cuerpo; su funcion principal durante el inicio y propagacion de la respuesta inflamatoria es la produccion de las citoquinas pro-inflamatorias IL-1[beta], IL-18 y Factor de Necrosis Tumoral-[alfa] (TNF-[alfa]), asi como de los mediadores inflamatorios oxido nitrico y las prostaglandinas. Las IL-1[beta] e IL-18, son miembros de la superfamilia de citoquinas IL-1, las cuales promueven diversos procesos asociados con la infeccion, la inflamacion y la autoinmunidad (68).

La IL-1[beta] es una citoquina clave en diversas respuestas del sistema inmune y es sintetizada como precursor citoplasmatico inactivo (pro-IL-1[beta]) de 35 kDa, que posteriormente debe ser escindido en el residuo de acido aspartico 116 para generar la forma pro-inflamatoria y bioactiva p17 (13). La enzima convertidora de interleuquina 1[beta] (ICE), mejor conocida como caspasa-1 es la responsable de dicha maduracion. Una vez que la IL-1[beta] es secretada, participa en la generacion de respuesta inmunologica local y sistemica contra diversas clases de patogenos y su implicacion en la fisiopatologia de diversas enfermedades inflamatorias resalta su papel en la evolucion de un proceso inflamatorio (68).

Al igual que la IL-1[beta], la IL-18 es una citoquina pro-inflamatoria perteneciente a la familia IL-1 de citoquinas. A diferencia de la IL-1[beta], esta es producida de manera constitutiva por casi todas las celulas de animales y humanos sanos. Se produce en forma de precursor inactivo (pro-IL-18) de 24 kDa y debe sufrir un procesamiento enzimatico para producir la proteina bioactiva de 17 kDa el cual es llevado a cabo principalmente por la caspasa-1 intracelular como consecuencia de la activacion de los inflamasomas (69).

Luego de procesada, solo el 20% de la IL-18 es secretada de los monocitos y los macrofagos y el resto sigue sin ser procesada en el citosol celular. Entre las funciones resenadas para esta citoquina esta su implicacion en diversas enfermedades autoinmunes, dano al miocardio, sepsis e inflamacion renal aguda, en las cuales promueve el aumento de la expresion de las moleculas de adhesion y la sintesis y produccion de oxido nitrico y de quemoquinas. La IL-18 cumple una funcion muy importante en las celulas T y NK (natural killer) ya que induce la sintesis de IFN-[gamma] (69).

ACTIVACION CANONICA Y NO CANONICA DEL INFLAMASOMA

Los mecanismos de activacion de la caspasa-1 que desencadenan los diferentes tipos de inflamasomas son complejos, diversos y llevan a la induccion y secrecion de la IL-1[beta] y genera la inflamacion y la muerte celular de tipo piroptosis (60, 70).

Las caspasas son proteinas con actividad cisteina-proteasa, la cual hidroliza en residuos de aspartato especificos. Las caspasas estan implicadas en eventos de apoptosis e inflamacion. Estas se clasifican en tres clases denominadas caspasas iniciadoras (caspasa-2, 8, 9 y 10), las cuales detectan senales de peligro; caspasas ejecutoras (caspasa-3, 6 y 7) desencadenantes de la muerte celular y una tercera clase que abarca a las caspasas-1, 4, 5 y 12 en humanos involucradas en procesos inflamatorios (71, 72).

Estas proteasas se sintetizan como zimogenos inactivos de una sola cadena polipeptidica, que son activadas por corte proteolitico. La caspasa-1, es activada de forma similar a las caspasas iniciadoras por los complejos denominados inflamasomas (71, 72).

La activacion de los inflamasomas se encuentra dirigida por dos senales: una preestimuladora a traves de los receptores Toll y una estimuladora dirigida por las proteinas NLR. Los mecanismos de activacion de los inflamasomas se encuentran descritos aunque faltan detalles, debido a la escasa evidencia experimental que permita definir los principios mecanicos y la cinetica de reaccion desencadenante del ensamblaje de los mismos, la activacion de la caspasa-1 y el posterior procesamiento y maduracion de las citoquinas proinflamatorias y asi como las senales adicionales indicadoras de inflamacion.

Hasta los momentos se conoce que estas plataformas moleculares se ensamblan despues que sensores moleculares detectan los PAMPs de virus y bacterias, ademas de las senales de peligro o de estres las cuales son llamadas patrones moleculares asociados a dano DAMPs y que son capaces de inducir una respuesta inflamatoria mediada por los inflamasomas (25, 72).

Luego del ensamblaje del inflamasoma, la caspasa-1 es activada y se encarga de madurar mediante proteolisis a la pro-IL-1[beta] y a la pro-IL-18. La IL-1[beta] procesada carece de peptido senal, pero aun asi, esta es secretada por un mecanismo no convencional distinto a la ruta clasica de reticulo endoplasmico-aparato de Golgi. Este mecanismo aun no descrito tambien permite la secrecion de la caspasa-1 y de otras proteinas que participan en la inflamacion y reparacion tisular (72).

En la actualidad existen dos nodos de senalizacion utilizados por los inflamasomas: canonica y no canonica descritos en la literatura. En la via canonica (Fig. 2), la activacion del inflamasoma se encuentra precedida por la formacion de un complejo macromolecular que involucra los tres componentes (NLRP3, ASC y procaspasa-1) y la posterior secrecion de las citoquinas pro-inflamatorias IL-1[beta] e IL-18 (66).

En la activacion no canonica del inflamasoma no estan implicados los tres componentes canonicos. En ese sentido, la via no canonica se encuentra dirigida por la caspasa-11 (Fig. 3), la cual induce apoptosis y secrecion de IL-1[alfa] e IL-1[beta] en respuesta a las bacterias gram negativas como Escherichia coli y Vibrio cholerae y a sus toxinas bacterianas como la subunidad B de la toxina del colera (73, 74).

Otra singularidad de la via no canonica de activacion dependiente de caspasa-11 es que no implica la participacion de los sistemas de secrecion que permitan la liberacion de PAMPs en el citosol del hospedador, sino que requiere la senalizacion mediada por TLR4 inducida por LPS, a traves de la proteina adaptadora contentiva de un dominio TIR (region homologa del receptor Toll/Interleuquina-1) inducible por IFN-[beta] (TRIF) para la concomitante produccion de interferon dependiente de la proteina TRIF (73, 74).

Esta senalizacion mediada por los interferones cumple un papel importante en la regulacion y activacion de la caspasa-11, sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en los mismos no se encuentran definidos. Entre las funciones celulares llevadas a cabo por la caspasa-11 despues de su activacion por la via no canonica estan: la activacion de la caspasa-1 dependiente de NLRP3 y la posterior secrecion de la IL-1[beta], la IL-18 y la piroptosis; aunque tambien se ha descrito otro mecanismo de activacion, dependiente de caspasa-11 sin la participacion de NLRP3 que es capaz de generar choque septico inducido por LPS (73, 74).

Las toxinas bacterianas y el LPS figuran como los principales activadores del inflamasoma, ya que en los ratones se ha descrito la ruta de activacion de la caspasa-1 mediada por la caspasa-11 en presencia de estos estimulos. La interaccion de la caspasa-11 con la proteina Aip1 (proteina que interactua con la proteina ASK1), es capaz de promover la despolimerizacion de actina con la ayuda de cofilina, como evento molecular de activacion del inflamasoma, el cual desencadena un incremento en la fusion de lisosomas a fagosomas y para liberar el ARN mensajero bacteriano al citosol para activar el inflamasoma NLRP3; sin embargo la funcion precisa de caspasa-11 durante el ensamblaje del inflamasoma sigue sin ser definida. Los analisis de la expresion proteica han permitido identificar a la caspasa-4 y la caspasa-5 como los homologos humanos de la caspasa-11 en ratones (71), sin embargo aun faltan datos experimentales que permitan la caracterizacion de las proteinas caspasas humanas 4 y 5 (73).

Los estudios experimentales en ratones con deleciones del gen Caspasa-11 presentaron fenotipos muy similares al mostrado por las deleciones del gen Caspasa-1, sin embargo varios autores han reportado que la expresion de la caspasa-11 solo se requiere para la secrecion inducida de la IL-1[beta] (72).

Los estudios experimentales dirigidos a dilucidar la funcion de la caspasa-4 en la activacion del inflamasoma, indican que hay un aumento de su expresion y liberacion en la epidermis y en los queratinocitos que son expuestos a radiacion UV, este aumento esta influenciado por la expresion de la caspasa-1. La caspasa-4 actua en las fases previas de maduracion de la caspasa-1, a diferencia de la caspasa-11 cuya expresion solo se requiere para la activacion no canonica del inflamasoma, la cual diversos autores han senalado como el efector critico en la evolucion de una respuesta inflamatoria (71, 72).

A pesar de que la caspasa-1 y la caspasa-11 inician los mismos eventos como la lisis celular, el procesamiento, la liberacion de citoquinas y de senales de alerta como marcadores prognostico de un proceso inflamatorio, los mecanismos subyacentes a su activacion difieren de manera significativa (75). La activacion de la caspasa-1 por estimulos canonicos induce a la piroptosis; aunque se ha encontrado que la activacion de caspasa-11 tambien desencadena la lisis de la celula, pero este tipo de muerte celular tiene caracteristicas propias que la diferencian de la piroptosis provocada por caspasa-1 (76, 77).

De igual manera, Broz y col. (75) concluyeron que la caspasa-11 carecia de la capacidad de escindir las citoquinas proinflamatorias, ya que observaron que los macrofagos deficientes de las proteinas NLRP3, ASC y caspasa-1, activaron a la caspasa-11 e iniciaron la apoptosis, sin embargo no pudieron liberar a la IL-1[beta] y la IL-18 al espacio extracelular, lo cual sugirio que la caspasa-11 funciona en conjunto con el inflamasoma NLRP3 para promover la maduracion de las citoquinas mas no su liberacion, el cual es un aspecto resaltante de los mecanismos de actuacion de los inflamasomas que acentuan su versatilidad y diversidad de funcionamiento.

Otra diferencia entre la activacion canonica y no canonica, es la liberacion de la IL-1[alfa] y la senal endogena de peligro HMGB1 (proteina de elevada movilidad electroforetica). La liberacion de la IL-1[alfa] y de la proteina HMGB1 a traves de la activacion canonica de los inflamasomas requiere la participacion de la caspasa-1 activa, sin embargo, la caspasa-1 no es necesaria para la liberacion de estos mediadores solubles en respuesta a E. coli y a la toxina B del colera (CTB). Este resultado sugiere que la lisis celular es el mecanismo de liberacion de estos factores, despues que se encuentra activada la caspasa-11 (75).

En investigaciones futuras debe evaluarse la participacion de la caspasa-11 como una proteina que promueve la liberacion de ciertos mediadores inflamatorios como los eicosanoides y los factores de crecimiento, lo cual resalta el surgimiento de los mecanismos alternativos de activacion no canonica de los inflamasomas y su posible inhibicion a traves de terapias en pacientes con exacerbada respuesta inflamatoria.

En las celulas dendriticas, la expresion, la maduracion y la secrecion de la IL-1[beta] son reguladas como parte de la respuesta inmune. Sin embargo se conoce poco acerca de los mecanismos moleculares alternativos, que controlan la produccion de IL-1[beta] mediante la activacion no canonica de los inflamasomas en las celulas dendriticas expuestas a un agente infeccioso.

En ese sentido, Gringhuis y col. (78) demostraron que la caspasa-8 participa en otra via de activacion no canonica del inflamasoma y es el factor clave que puede mediar en el procesamiento de prointerleuquina-1[beta].

Esta ruta alterna de activacion, se inicia con el reconocimiento de PAMPs de hongos y micobacterias por la proteina extracelular Dectina-1 expresada en la superficie de las celulas dendriticas, que da inicio a la formacion y al ensamblaje de un complejo macromolecular compuesto por: protein-quinasa SYK, la proteina de translocacion de linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa 1 (MALT1) y la proteina adaptadora ASC a traves de interacciones proteina-proteina; este complejo se encarga de reclutar a la caspasa-8 para el procesamiento de sus sustratos proteicos. El complejo MALT1-ASC-Caspasa-8 (Fig. 4) lleva a cabo la proteolisis de pro-IL-1[beta].

A pesar que esta plataforma molecular contiene la molecula adaptadora canonica ASC, la presencia de las proteinas MALT1 y Caspasa-8, aunado al hecho de que el mecanismo de activacion de este inflamasoma sea independiente de la internalizacion del patogeno, hacen que el mismo sea denominado "inflamasoma caspasa-8 no canonico" (78).

Otro aspecto interesante en los diversos mecanismos de activacion del inflamasoma es que no existe una molecula sensora citoplasmatica unica, ya que existen receptores de superficie capaces de iniciar el proceso y por ende procesar la pro-IL-1[beta] (Tabla I). En ese sentido, existe otra via de activacion no canonica del inflamasoma que se inicia con la senalizacion con el acido poliI: poliC y el LPS en los macrofagos a traves de la proteina adaptadora con dominio TIR inducible por IFN-[beta], la cual interactua con el dominio TIR citoplasmatico asociado a los receptores transmembrana 3 y 4 (79).

Luego de la activacion del inflamasoma a traves de los receptores Toll 3 y 4 o de CD95, se inicia la activacion de caspasa-8 que llevara a la posterior escision y al procesamiento de la IL-1[beta] y la IL-18, la cual es independiente de los inflamasoma convencionales y de la caspasa-1 (79).

Otro hecho para resenar durante la activacion del inflamasoma es la existencia de diversos mecanismos regulatorios (fosforilaciones, desfosforilaciones, silenciamiento genico, bucles de retroalimentacion) que buscan modular o resolver estados de exacerbacion de la activacion del inflamasoma. En la actualidad, existe un enorme interes en el estudio de los diferentes inflamasomas, en cuanto a su mecanismo de accion y su relacion con las diversas patologias inflamatorias humanas, asi como en el desarrollo de terapias apropiadas que permitan conocer los mecanismos que modulan estos procesos inflamatorios.

REGULACION INTRACELULAR Y EXTRACELULAR DE LOS INFLAMASOMAS

La inflamacion es un proceso estrictamente regulado y el sistema inmune innato debe integrar multiples senales para determinar si este proceso sera iniciado. Esta coordinacion es particular en la via que conduce al procesamiento de la citoquina proinflamatoria IL-1[beta] por parte de los inflamasomas (80).

La regulacion en la maduracion de IL-1[beta] y la activacion de los inflamasomas, es llevada a cabo a traves de senales extracelulares e intracelulares tanto positivas como negativas a distintos niveles, con la finalidad de asegurar una rapida y eficiente respuesta inflamatoria ante la presencia de un patogeno o injuria. Un primer nivel de regulacion, es la activacion incrementada de los inflamasomas por citoquinas y sus receptores a traves de la interaccion del factor de necrosis tumoral a con su receptor (TNF[alfa]-TNFr) asi como de la transcripcion del gen NLRP3 en los macrofagos y las celulas dendriticas ante las senales de peligro como desencadenantes de un proceso inflamatorio (81).

Si bien el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 requiere una senal de pre-estimulacion derivada del reconocimiento de patrones de dano propios o exogenos y de receptores de citoquinas, seguido a su vez de una segunda senal derivada a partir de ATP extracelular, aun no esta claro como estas dos senales activan el inflamasoma NLRP3.

Aunque Juliana y col. (82), demostraron que la senalizacion a traves de la interaccion de los PAMPs con el TLR4 a traves de MyD88 (dominio de la proteina de respuesta primaria de diferenciacion mieloide) estimulo la desubiquitinacion de NLRP3 pero no su transcripcion como senal de regulacion en cultivos de macrofagos murinos. Este proceso es dependiente de la produccion de las especies reactivas de oxigeno mitocondrial y es inhibida por antioxidantes.

Dichos resultados tambien demostraron que la senalizacion por el ATP puede inducir la desubiquitinacion de NLRP3 a traves de otro mecanismo que no es sensible a los antioxidantes. Los autores ademas concluyeron que la inhibicion farmacologica de la desubiquitinacion de NLRP3 bloqueo completamente la activacion de NLRP3 tanto en las celulas de raton como de humanos, lo que indico que se requeria la desubiquitinacion de NLRP3 para su activacion. Estos resultados sugirieron que el inflamasoma NLRP3 es activado por un mecanismo de desubiquitinacion de dos pasos, iniciado por la senalizacion del receptor de tipo Toll seguido por la generacion de las especies reactivas de oxigeno mitocondrial; todo el proceso de activacion es potenciado por el ATP, lo que explicaria como el NLRP3 es activado por diversas senales de peligro (82).

Otros autores tambien demostraron que la desubiquitinacion es una forma de regulacion de la activacion del inflamasoma NLRP3 como es el caso del complejo citosolico formado por las enzimas BRCC3-BRISC responsable de este mecanismo. El proceso de desubiquitinacion elaborado por la proteina BRCCE (la cual es una metaloproteasa dependiente de [Zn.sup.2+], perteneciente a la familia de enzimas desubiquitinantes JAMM), se inicia con la remocion de las cadenas de poliubiquitina que estan unidas de manera covalente, a los aminoacidos lisina 63 y lisina 48 de las cadenas polipeptidicas presentes en los dominios NACHT y LRR del receptor citosolico NLRP3; la ubiquitinacion de estos dominios es realizada por el complejo enzimatico, compuesto por las enzimas ubiquitinantes E1, la enzima E2 y la enzima E3, para modular la activacion del inflamasoma NLRP3 en estado de reposo (83).

Como se pudo revisar, el umbral de activacion de los inflamasomas se encuentra regulado por mecanismos de actuacion rapida post-traduccionales y de actuacion lenta referentes a la transcripcion genica de cada uno de los componentes del inflamasoma.

La gran mayoria de los mecanismos de regulacion estudiados hasta ahora se han centrado en el inflamasoma NLRP3, sin embargo, otros inflamasomas han servido de plataforma para el descubrimiento de diferentes formas de regulacion que involucran a proteinas quinasas como es el caso de NLRC4, cuya fosforilacion en el residuo de serina (Ser533) llevada a cabo por la proteina quinasa C[delta] (PKC[delta]), es esencial para la formacion de dicho inflamasoma, siendo este el primer reporte en el cual se senala que una modificacion covalente es activadora de estas plataformas moleculares (84). Aunque la fosforilacion de NLRP3 nunca ha sido demostrada, Lu y col. (85), resenaron que la proteina quinasa dependiente de ARN (PKR) es el regulador clave de la activacion de los inflamasomas NLRP3, NLRP1, NLRC4 y AIM2.

Tambien se ha encontrado que la fosforilacion de la ASC dependiente de las quinasas Syk y Jnk, son primordiales en la formacion de multimeros de ASC, necesarias para la activacion de los inflamasomas (80).

Otro de los mecanismos de regulacion del inflamasoma NLRP3, es a traves del interferon-[gamma] (IFN-[gamma]) derivado de las celulas T, el cual disminuye la activacion a traves de la oxido nitrico sintasa inducible (iNOS) debido a que el oxido nitrico (NO) induce la nitrosilacion de la proteina NLRP3 e inhibe su actividad (36).

Por otra parte, se ha reconocido que la regulacion post-transcripcional mediada por micro-ARNs llevan cabo un control importante en la expresion de los genes inflamatorios. En ese sentido, variaciones en los niveles de transcritos de NLRP3, funcionan como un mecanismo regulador del umbral que pueden tener los inflamasomas en los diferentes tipos celulares. Haneklaus y col. (86), identificaron un pequeno ARN de interferencia mir-223, como un regulador negativo de la activacion del inflamasoma NLRP3, el cual se ajusta a los niveles de expresion que este presenta en las diferentes celulas inmuno-competentes, dandole un umbral de activacion al NLRP3 y asi responder ante una infeccion o una injuria (87).

Como se ha mencionado a lo largo de esta revision, la formacion y la activacion de los complejos supramoleculares denominados inflamasomas se encuentra dirigida por interacciones proteina-proteina entre los dominios caracteristicos PYD, CARD y NACHT. Sin embargo, las proteinas con solo dominios PYD denominadas proteinas (POPs) regulan de forma negativa la activacion del inflamasoma NLRP3 al interactuar con la ASC y bloquear su interaccion con NLRP3 lo cual desencadena en el bloqueo de la activacion de la caspasa-1 (86).

Hasta ahora solo se han explicado las senales extracelulares positivas y negativas que regulan la activacion del inflamasoma. Sin embargo, las senales intracelulares derivadas del funcionamiento de la celula tambien son desencadenantes de la activacion y/o regulacion del inflamasoma. Lee G. y col. (88), demostraron que el receptor sensible al calcio murino (CASR) activo el inflamasoma NLRP3, influenciado por el aumento del [Ca.sup.+2] intracelular y la disminucion de AMP ciclico celular (AMPc). Los iones [Ca.sup.+2] u otros agonistas del CASR, activaron el inflamasoma NLRP3 en la ausencia de ATP exogeno, mientras que el knockdown del gen CASR redujo la activacion del inflamasoma en respuesta a activadores conocidos de NLRP3.

La proteina canal CASR, activo el inflamasoma NLRP3 a traves de la fosfolipasa C, que cataliza la produccion de inositol-1, 4, 5-trifosfato y por tanto indujo la liberacion de [Ca.sup.+2] de sus reservas en el reticulo endoplasmico. El aumento de [Ca.sup.+2] citoplasmatico promueve el ensamblaje de los componentes del inflamasoma, y el ion [Ca.sup.+2] intracelular se requiere para la actividad del inflamasoma. Tomados en conjunto, estos resultados indicaron que el [Ca.sup.+2] y el AMPc son dos reguladores moleculares claves del inflamasoma NLRP3, que tienen un papel critico en la fisiopatologia de las enfermedades derivadas de una hiperactivacion del inflamasoma.

El inflamasoma NLRP3 es regulado de manera positiva por una baja concentracion intracelular del ion [K.sup.+], por el aumento de las ROS, y por la alteracion de la membrana del lisosoma, todos estos procesos se ven afectados durante el edema de la celula. Los inflamasomas no solo regulan celulas del sistema inmunologico, sino que tambien son funcionales en otros tipos de celulas, tales como las neuronas, los queratinocitos, o las celulas [beta] pancreaticas, y asi generar una respuesta efectora integrada.

Una variacion en la concentracion osmolar del medio, representa una importante y conservada senal de peligro, que en el caso de hipotonia, induce el procesamiento y liberacion de IL-1[beta]. Recientemente, se ha descrito que la activacion del inflamasoma NLRP3 por el acido urico (MSU) se asocia con el ingreso de agua que conduce a la

hinchazon de la celula. Compan y col. (89), encontraron que una hipo-osmolaridad indujo a un aumento en el tamano de los macrofagos y a una disminucion en la concentracion intracelular de los iones [K.sup.+] y [Cl.sup.-], que activaron la disminucion del volumen regulatorio (RVD) controlado por la proteina canal TRP. Este mecanismo demostro, que la disminucion intracelular del ion [K.sup.+] es necesaria pero no suficiente para inducir la activacion del NLRP3.

ENFERMEDADES ASOCIADAS A INFLAMASOMA

La activacion continua del inflamasoma puede ser tanto causa como consecuencia de diversas enfermedades (Tabla II), entre ellas se puede mencionar la hiperhomocisteinemia, la cual es un desorden metabolico como resultado de la falla en la eliminacion de homocisteina, y se convierte en un importante factor patogenico tanto en la progresion de la etapa final de la enfermedad renal como en el desarrollo de las complicaciones cardiovasculares asociadas a dicha etapa, debido a que el exceso de homocisteina induce a la formacion del inflamasoma NLRP3 el cual es una maquinaria molecular intracelular que inicia la respuesta inflamatoria y produce dano de manera directa en los podocitos del glomerulo generando la aparicion de esclerosis glomerular (90).

El inflamasoma NLRP3 tambien se encuentra relacionado con la diabetes tipo II y numerosos estudios han indicado que las celulas hematopoyeticas de los pacientes con diabetes tipo II tienen alterado el potencial redox y el estres oxidativo por lo que la concentracion de las ROS se encuentra aumentada y se activa el inflamasoma (91).

Otra enfermedad asociada al inflamasoma es la gota, la cual es producida por la precipitacion de cristales de MSU en las cavidades sinoviales y en otras localizaciones anatomicas, como resultado se activa el inflamasoma NLRP3, producto de la fagocitosis de dichos cristales y la desestabilizacion del fagolisosoma (92). Asimismo, los cristales de colesterol activan el inflamasoma por esta via y esta asociado con el desarrollo de la aterosclerosis; ademas, las lipoproteinas de baja densidad (LDL) son las principales implicadas en la progresion de la aterosclerosis y se acumulan en las capas mas profundas de las arterias donde son oxidadas, dicha oxidacion depende de las ROS y a su vez este fenomeno induce la generacion de las ROS como consecuencia de una retroalimentacion positiva que provoca la activacion del inflamasoma (93).

Por otra parte, existe una serie de enfermedades producto de la activacion inapropiada del inflamasoma, como consecuencia de la alteracion en los genes que codifican las proteinas participantes en el mismo (70), entre ellas se pueden mencionar el sindrome autoinflamatorio frio (CIAS), el sindrome de Muckle-Wells (MWS) y el sindrome neurologico, cutaneo y articular cronico infantil (CINCA), que representan un espectro clinico asociado a mutaciones en el gen NLRP3 (103); asimismo, se ha descrito la enfermedad de Crohn y el sindrome de Blau, los cuales estan asociados a mutaciones en el gen NOD2, cuyo producto proteico interactua con el receptor NLRP1 (12). La mayoria de las mutaciones descritas para los receptores NLRP son dominantes, y estas mutaciones causan la activacion continua de estos inflamasomas, debido a que se supera el umbral de autoinhibicion (104).

Hasta ahora no se conoce la existencia de enfermedades o sindromes asociados al ensamblaje incorrecto de los componentes del inflamasoma.

El conocimiento de la estequiometria de activacion y regulacion de los inflamasomas permitira en un futuro cercano el desarrollo de terapias, que logren modular la inflamacion cronica y limitar las vias alternas de activacion del inflamasoma que concluyen en la aparicion de las diversas patologias, asi como en la utilizacion de terapias genicas que permitan el tratamiento de las mismas. Sin embargo, aun no se define como se lleva a cabo la regulacion de la expresion de los genes inflamatorios desde el punto de vista epigenetico y genetico, sus implicaciones en la evolucion de las enfermedades asociadas a estos asi como el patron de herencia y su implicacion en la aparicion y signos de las enfermedades.

Otra situacion que debe evaluarse es la posibilidad de extrapolar los modelos experimentales a los humanos, asi como el uso de inhibidores o antagonistas de IL-1[beta] o bien anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor IL-1R. Todas estas aproximaciones experimentales, han aportado resultados prometedores en el tratamiento de diversas criopirinopatias. Se espera que en el futuro pueda explorarse el desarrollo de inhibidores especificos contra el NLRP3 o la ASC que pudieran ofrecer nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades asociadas al inflamasoma.

Se puede concluir, que aun cuando falta ahondar en los detalles de los mecanismos bioquimicos y geneticos que participan en el ensamblaje y activacion de cada uno de los inflamasomas, se han hecho grandes avances en el conocer las proteinas que constituyen cada plataforma, su mecanismo de activacion y la maduracion de las interleuquinas inflamatorias a traves de vias canonicas y no canonicas, asi como la descripcion de los modelos que demuestran que las mismas pueden ocurrir de manera simultanea con el proposito de facilitar la eliminacion del agente patogeno e iniciar el proceso de curacion.

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Recibido: 05-02-2014 Aceptado: 03-07-2014

Raibel Suarez y Neudo Buelvas.

Centro de Investigaciones Biomedicas, Instituto Venezolano de Investigaciones Cientificas (IVIC) Zulia, Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela.

Autor de correspondencia: Raibel Suarez. Instituto Venezolano de Investigaciones Cientificas (IVIC- Zulia) 9[degrees] Piso, Hospital Universitario de Maracaibo. Maracaibo, Venezuela. Telef. 0261-3231795. Correo electronico: rsuarez@ivic.gob.ve

Leyenda: Fig. 1. Proteina receptora y el ensamblaje de cada inflamasoma: Los inflamasomas estan constituidos por una proteina receptora (NLR o ALR), la proteina adaptadora ASC y la procaspasa-1, todas ellas interactuan a traves de interacciones homotipicas de tipo PYD o de tipo CARD. El unico inflamasoma en el cual no participa la ASC es en el NLRC4 debido a que su receptor contiene un dominio CARD a traves del cual interactua de manera directa con la caspasa-1; y en el caso del inflamasoma NLRP1, el receptor tiene un dominio CARD en su C-terminal a traves del cual puede interactuar directamente con la caspasa-1 o la caspasa-5 y un dominio PYD en su N-terminal en el cual pudiera unirse de manera homotipica PYD a la ASC la cual se une luego a la caspasa-1 a traves de su dominio CARD.

Leyenda: Fig. 2. Activacion canonica del inflamasoma: Los componentes del inflamasoma pueden ser ensamblados solo despues que la proteina sensora NLRP3 se activa con la interaccion de su dominio LRR con cristales (MSU), ROS o alguna otra especie microbiana. El ensamblaje de los dominios conduce a la liberacion de la caspasa-1 funcional, que activa a la IL-1[beta] a traves de la pro-IL1[beta] y esta desencadena la inflamacion.

Leyenda: Fig. 3. Activacion no canonica del inflamasoma mediada por caspasa-11: La caspasa-11 activa actua en conjuncion con los componentes del inflamasoma NLRP3, y estimula la maduracion de pro-IL1[beta] y pro-IL18 dependiente de caspasa-1. Caspasa-11 activada, tambien induce la lisis celular, secretando senales de peligro como IL-1[alfa] y HMGB1. La deteccion de bacterias Gram negativas a traves de TLR4, estimula la transcripcion de NF[kappa]B y posteriormente la expresion de pro-IL1[beta] y pro-caspasa-11. Pro-caspasa-11 se auto-activa, muy probablemente al alcanzar una concentracion critica.

Leyenda: Fig. 4. Activacion no canonica del inflamasoma mediada por caspasa-8: La plataforma molecular formada por MALT-1-ASC-Caspasa-8, se encarga del procesamiento de pro-IL1[beta] dependiente de caspasa-8. En contraposicion con el inflamasoma canonico, el cual requiere de receptores citosolicos, el inflamasoma caspasa-8 no depende de la internalizacion del patogeno, siendo el receptor Dectina-1 el encargado de inducir la produccion y maduracion de IL-1[beta] por caspasa-8.
TABLA I

DIFERENCIAS ENTRE INFLAMASOMAS CANONICOS Y NO CANONICOS

Inflamasomas        Sensores             Condicion/Entidades

Canonico          TLR2, NLRP3.           ATP, LPS, MDP, MSU,
                                             Silica, ARN.

No Canonico     TLR4, IFN[gamma],   Escherichia coli, Citrobacter
                   TGF[beta],         rodentia, Vibrio cholerae,
                   Dectina-1.            Toxina B del colera,
                                       Francisella sp, hongos,
                                           [beta]-glucanos.

Inflamasomas                Respuesta Inflamatoria

Canonico         Secrecion de IL-1[beta] e IL-18, piroptosis.

No Canonico        Muerte celular, exocitosis de lisosomas,
                    liberacion de lactato deshidrogenasa,
                   IL-1[beta], IL-18, HMGB1, secrecion de
                      IL-1[alfa], caspasa-1, transicion
                epitelio-mesenquimal, fibrosis intersticial y
                                 piroptosis.

TABLA II

ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA HIPERACTIVACION DEL INFLAMASOMA

Enfermedad                        Activadores              Referencias

Ateroesclerosis            Cristales de colesterol,        (94, 95, 96)
                        IL1[beta], ROS, Palmitato, AND
                                 mitocondrial.

Diabetes tipo II          Polipeptido amiloide de los         (91)
                          islotes (IAPP), IL1[beta],
                               IL-18, NLRP3, ROS.

Hiper-homocisteinemia   Homocisteina, NLRP3, IL1[beta],       (90)
                                     IL18.

Gota                     IL1[beta], Cristales de urato      (97, 98)
                               monosodico (MSU).

Hipertension Arterial    IL1[beta], IL-18, TGF-[beta],      (99, 100)
                           NLRP3, celulas necroticas.

Malaria                  Cristales de Hemozoina, ADN,      (101, 102)
                            AIM2, IL1[beta], NLRP3.
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Author:Suarez, Raibel; Buelvas, Neudo
Publication:Investigacion Clinica
Date:Mar 1, 2015
Words:13544
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