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El cuerpo luteo: una vision inmunologica.

CORPUS LUTEUM: AN INMUNOLOGICAL VIEW

INTRODUCCION

Los nuevos avances relacionados con la comprension de la inmunologia de la reproduccion animal extienden las fronteras de la Medicina Veterinaria y abren las puertas hacia nuevas estrategias terapeuticas, de diagnostico y de monitoreo de los problemas reproductivos de origen inmunologico en los animales domesticos. El sistema inmune tiene un importante papel en la regulacion de los ejes endocrinos, participando activamente en diferentes niveles y localmente en el ovario.

El ciclo ovarico esta caracterizado por patrones repetidos de proliferacion celular, diferenciacion y transformacion que acompanan el desarrollo folicular, la formacion y regresion del cuerpo luteo (CL). El CL es una glandula endocrina transitoria, secretora de progesterona ([P.sub.4]), la cual juega un papel importante en el mantenimiento de la prenez en los mamiferos domesticos (1). Ademas, el CL tambien secreta en cantidades menores: estrogenos, relaxina, oxitocina, neurofisina I, inhibina y vasopresina. Las gonadotrofinas derivadas de la hipofisis y la hormona del crecimiento (GH), son las principales reguladoras de la maduracion folicular final y de la funcion del CL. Existen tambien, otros factores de origen extra e intraovaricos que modulan la respuesta local de estas hormonas o poseen funciones directas especificas. La formacion del CL, es iniciada por una serie de cambios morfologicos y bioquimicos en las celulas de la teca interna y de la granulosa del foliculo preovulatorio. Durante el desarrollo inicial hasta la mitad de la fase luteal, la oxitocina, las prostaglandinas y la [P.sub.4] estimulan la proliferacion de las celulas luteales, cuya funcion es soportada por la accion luteotrofica de un gran numero de factores de crecimiento. La expresion de RNAm, la concentracion de proteinas y los diferentes factores de crecimiento, de los cuales se puede citar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); los factores de crecimiento de fibroblastos 1 y 2 (FGF-1 y el FGF-2) y los factores de crecimiento tipo insulina (IGFs) presentes en el citoplasma de las celulas luteales, sugieren un papel importante en el control luteal. Ademas de ello, los IGFs estan involucrados en la foliculogenesis, la esteroidogenesis ovarica y en la funcion luteal (2). En la ausencia de prenez, se presenta la luteolisis del CL. En bovinos y otros animales domesticos, la vida media del CL es controlada principalmente por las hormonas luteoliticas uterinas, como: la prostaglandina [F.sub.2a] ([PGF.sub.2a]), la oxitocina y la GH (Hormona del crecimiento), afectando la duracion del ciclo estral (3). La misma [P.sub.4] regula el intervalo interovulatorio, por su influencia al momento de la senalizacion luteolitica de la [PGF.sub.2a] desde el endometrio (1). La presente revision pretende explorar, a traves de los diferentes trabajos experimentales, los avances mas relevantes relacionados con las celulas inmunologicas involucradas en el proceso de formacion, regulacion y mantenimiento del CL.

FORMACION DEL CUERPO LUTEO

La ecografia transrectal permite la observacion y la evaluacion del CL ovino y bovino durante el ciclo estral. Las imagenes ecograficas y el tamano del CL varian desde la ovulacion hasta la luteolisis, siendo el tamano correlacionado con el dia del ciclo estral y los niveles plasmaticos de [P.sub.4]. La presencia de una cavidad central dentro del CL no muestra efectos sobre la duracion del ciclo estral o en las concentraciones plasmaticas de [P.sub.4] (4). A traves de la tecnica ecografica, ha sido observado por lo menos un CL en la mitad de la fase luteal en ovejas. El CL, ha sido observado desde el tercer dia despues de la ovulacion en hembras ovinas (5) y tambien durante todo el ciclo estral en ovejas sincronizadas con prostaglandinas (6). Se ha evidenciado en bovinos (7) que CL cavitarios (son los que presentan una cavidad central llena de liquido), estan acompanados de mayores foliculos preovulatorios, sin afectar la fertilidad (8), los cuales tienen una importante participacion en la secrecion de [P.sub.4].

El CL es un tejido heterogeneo, conformado por celulas endoteliales, miocitos (musculatura lisa), por celulas inmunes, por fibroblastos y por celulas luteales grandes, que ocupan el 40.2 [+ o -] 7 % del tejido luteal y por las celulas luteales pequenas esteroidogenicas, en un porcentaje del 27.7 [+ o -] 6.3 % (9). Las caracteristicas morfologicas de las celulas luteales en la mitad del ciclo del CL en varias especies domesticas, son mostradas en la tabla 1 (10, 11).

Las celulas luteales son derivadas de las celulas de la teca y de la granulosa del foliculo ovarico, las cuales se diferencian en celulas luteales pequenas y grandes, respectivamente. Las celulas luteales pequenas, son estructuralmente mas condicionadas para las funciones esteroidogenicas, mientras que las celulas luteales grandes secretan ademas de esteroides, peptidos reguladores (11).

El CL en los animales domesticos es un organo dinamico que depende del crecimiento ciclico y de la regresion. Con la maduracion del CL, la angiogenesis, o sea la formacion de nuevos vasos sanguineos, es intensa e indispensable para el rapido crecimiento luteal (12). En la mitad de la fase luteal, la mayoria de las celulas esteroidogenicas estan adyacentes a uno o mas capilares, permitiendo el aumento del flujo sanguineo (13). Aunque las principales hormonas luteotropicas y luteoliticas en hembras bovinas, son la hormona luteinizante (LH) (14) y la [PGF.sub.2a] (15); respectivamente, algunos peptidos ovaricos tambien son importantes reguladores paracrinos del desarrollo y regresion del CL. Por ejemplo, con respecto a la regulacion de la perfusion luteal y secrecion de [P.sub.4], los factores angiogenicos y vasoactivos juegan un papel importante (12). Los principales factores de crecimiento angiogenicos a ser considerados son el VEGF y el FGF2 (factor de crecimiento de fibroblastos), los cuales son potentes estimulantes de la proliferacion de las celulas endoteliales y de la migracion (16, 17). Sus actividades biologicas estan mediadas por los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y por los receptores del FGFR, respectivamente (18). Una sustancia vasoactiva ejemplar con gran relevancia para la angiogenesis luteal es el factor vasodilatador oxido nitrico (NO), el cual es liberado desde el lugar de la inflamacion aguda (19, 20). Cabe anotar que, las concentraciones en el fluido folicular del NO, varian tambien de acuerdo al tamano folicular, estado funcional y fase del ciclo estral, sugiriendo su importancia fisiologica durante el ciclo estral en rumiantes (21).

REGULACION DE LA FUNCION DEL CUERPO LUTEO

La funcion luteal intrinseca es controlada por la interaccion de varios factores luteotroficos que incluyen gonadotropinas (LH y la gonadotropina corionica equina -eCG-), prolactina, [PGF.sub.2a] y estrogeno. La hormona luteotropica primaria en la mayoria de las especies es la LH. Dicha gonadotropina, es esencial para la induccion de la ovulacion y el inicio del proceso de luteinizacion. En los rumiantes domesticos, las principales hormonas luteotroficas que soportan el desarrollo y funcion del CL son la LH y la GH (Hormona del crecimiento) (1). La sintesis de [P.sub.4], esta dada por las hormonas luteotroficas, principalmente, la LH, ademas de la hormona foliculo estimulante (FSH) y el estradiol, aunque en algunas especies como los roedores, la prolactina ha desempenado este papel.

El CL bovino se desarrolla rapidamente dos o tres dias despues de la ovulacion, fenomeno que es acompanado por la angiogenesis y la vascularizacion desde el foliculo preovulatorio (18). Ademas, el CL bovino posee un gran potencial para producir un numero importante de factores angiogenicos. El VEGF, el principal factor regulador de la angiogenesis, es un potente mitogeno para las celulas endoteliales (22) y un estimulante de la permeabilidad capilar (23).

La produccion de [P.sub.4] por el CL bovino, es regulada por la actividad de diferentes enzimas esteroidogenicas, incluyendo la citocromo P450 que rompe la cadena lateral del colesterol ([P450.sub.scc]) (24). Para el control de la sintesis de [P.sub.4] en el CL, existen, por lo menos, dos tipos de celulas esteroidogenicas, las cuales son diferentes morfologica y bioquimicamente en el CL de hembras bovinas y ovejas, y en la mayoria de las especies mamiferas (25). En ovejas, las celulas luteales pequenas poseen 1220 (im de diametro, originarias de las celulas de la teca folicular con receptores para la LH, responden a LH o al AMP ciclico (AMPc) incrementando la produccion de [P.sub.4]. Las celulas luteales grandes (> 20 [micron]m), son originadas de las celulas de la granulosa, las cuales secretan altas concentraciones basales de [P.sub.4] y aunque tienen receptores para LH, dichas celulas no responden a LH o al AMPc para aumentar las concentraciones de [P.sub.4], dependiendo entonces de una gran cantidad de receptores para GH, los cuales son responsables por el 80 % de la produccion total de [P.sub.4] (1). En la figura 1, se puede observar el modelo de regulacion de las celulas luteales grandes y pequenas (26).

El CL es una glandula transitoria que, en ausencia de apropiadas senales embrionarias, sufre luteolisis. En la mayoria de las especies, la regresion luteal es iniciada por la liberacion de la [PGF.sub.2a] desde el utero, lo que provoca una cascada de eventos dentro del CL (figura 2). La luteolisis en mamiferos se compone de una fase de regresion funcional y otra estructural. Asi, una disminucion en la secrecion de [P.sub.4] se presenta antes de las senales bioquimicas de la luteolisis estructural, provocando una disminucion en la morfologia del CL (27). Los cambios funcionales y estructurales observados durante la luteolisis inducida por la [PGF.sub.2a] dependen de los factores paracrinos y endocrinos producidos por el CL (28).

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

CELULAS INMUNES DEL CUERPO LUTEO

En ausencia de prenez, las celulas inmunes han sido implicadas en el proceso de la regresion luteal. Los neutrofilos, macrofagos y linfocitos T, predominan en el CL alrededor del momento de la luteolisis y estan directamente involucrados en la destruccion de las celulas luteales, con la subsecuente disminucion en la secrecion de [P.sub.4] (29, 30). Despues de la inflamacion, los mecanismos antiinflamatorios interactuan con los procesos inflamatorios propios de la ovulacion. Este proceso es mediado en parte por los glucocorticoides originados desde la adrenal, actuando a traves del receptor NR3C1 (Receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1), expresado en las celulas epiteliales de la superficie ovarica. Las citoquinas proinflamatorias, como la interleuquina-1 (IL-1), pueden producir durante la ovulacion incrementos de la expresion de la enzima hidroxiesteroide deshidrogenasa (11-P) en el epitelio ovarico, la cual convierte la cortisona a cortisol antiinflamatorio (31, 32). Consecuentemente, el cortisol se une al NR3C1 e inactiva la senal antiinflamatoria (33). Los niveles circulantes de cortisol son relativamente constantes durante el ciclo estral bovino, hormona que es sintetizada desde la glandula adrenal. Estudios han reportado que el cortisol inhibe la apoptosis inducida por TNF-IFNG (Factor de necrosis tumoral-Interferon gama) in vitro, reduciendo las senales de apoptosis via CASP8 (Caspasa 8) y CASP3 (Caspasa 3) en el CL bovino. De modo que, el incremento en la secrecion del cortisol es resultante del aumento de la HSD11B1 (11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1) en las fases iniciales y media del CL, facilitando la funcion luteal y suprimiendo la apoptosis de las celulas luteales (34).

En un gran numero de especies, la poblacion de las celulas inmunes dentro del CL fluctua a traves del ciclo estral o menstrual, siendo involucradas en el mantenimiento y la regresion del CL (35). La quimioquina MCP-1 (proteina quimioatrayente de monocitos), es una de las moleculas mas potentes que provoca reclutamiento de monocitos y macrofagos. La sintesis y secrecion de la MCP-1 en el CL puede ser estimulada por la administracion exogena de hormonas luteoliticas (36, 37), como la [PGF.sub.2a]. El reclutamiento de macrofagos hacia el CL de ratas, conejos y hembras bovinas es regulado probablemente, por la expresion de la MCP-1 (38). La expresion de esta proteina y la relativa distribucion de las celulas inmunes en el CL bovino, han sido estudiados durante el ciclo estral. La expresion MCP-1 fue evidente en los dias 6, 12 y 18 despues de la ovulacion durante el ciclo estral bovino (dia cero = ovulacion). El incremento en la expresion de la MCP-1 fue acompanada por el acumulo de celulas inmunes en el CL bovino, resultados que soportan la hipotesis que, la MCP-1 promueve el reclutamiento de las celulas inmunes hacia el CL facilitando la regresion (35).

Las primeras descripciones de la presencia de las celulas blancas en el CL bovino fueron en 1968 (39). Estos autores observaron que los linfocitos estan presentes en el tejido conectivo rodeando el area vascular luteal en el dia 14 del ciclo estral. Durante los dias 15 a 17, los linfocitos estan infiltrados entre las celulas luteales grandes y pequenas, pudiendose visualizar los macrofagos en el dia 19. Las celulas inmunes mas abundantes en el CL bovino, son la linea monocito/ macrofago, seguidos por los linfocitos T [CD8.sup.+] y [CD4.sup.+]. Estos ultimos han sido detectados en el CL en todas las fases del ciclo estral (35). Se ha observado un incremento en la cantidad de linfocitos y macrofagos en el CL al momento de la luteolisis. La mayoria de los linfocitos T en el CL migran hacia el tejido, pero en algunos casos la proliferacion de los linfocitos se presenta dentro del tejido. La presencia e incremento de los linfocitos al momento de la luteolisis implica que estas celulas pueden estar involucradas en el proceso que facilita la regresion (40). Parte de la adquisicion de la capacidad luteolitica, se debe al incremento en la MCP-1, incluyendo ademas, el marcado acumulo de celulas inmunes en el CL en este periodo. Este concepto se extiende tambien al periodo de reconocimiento materno de la prenez. La prenez suprime los mecanismos de la respuesta inmune, evitando la regresion del CL (35). Otros autores (41) sugieren que, las celulas inmunes dentro del CL, contribuyen con alguna toxicidad provocando perdida embrionaria temprana en bovinos. Las citoquinas, las [PGF.sub.2a] y otros productos originados desde las celulas inmunes podrian ser responsables de tales efectos toxicos.

Los macrofagos son importantes para la ingestion de residuos celulares resultantes de la muerte de celulas luteales. Las celulas inmunes estan involucradas directamente en la destruccion de las celulas luteales, ademas de la perdida de la esteroidogenesis (29).

CARACTERISTICAS GENERALES Y FUNCIONES DE LOS MACROFAGOS EN EL TEJIDO OVARICO

Los macrofagos son celulas multifuncionales que juegan un rol importante en la respuesta inmune, siendo muy abundantes en el tejido reproductivo de la hembra. Los macrofagos se identifican en los tejidos ejecutando diversas funciones, incluyendo fagocitosis y degradacion de antigenos extranos; disolucion y remodelacion de la matriz; y produccion y secrecion de citoquinas, quimoquinas y factores de crecimiento. La presencia de los macrofagos en el ovario, ha sido establecida hace varios anos. Su identificacion fue el resultado de estudios realizados en 1964, examinando la distribucion de los macrofagos en el ovario de la rata (42). Su localizacion especifica y distribucion en el ovario durante las fases del ciclo estral, sugieren que los macrofagos juegan diversos papeles en los eventos intraovaricos, incluyendo la foliculogenesis y la reestructuracion de los tejidos, asi como en la formacion y regresion del CL. De la misma forma, los macrofagos participan en la regulacion del eje hipofisisgonadas encontrandose en diversos organos como son: el ovario, utero y glandula mamaria. Cada una de las principales funciones de los macrofagos en las diferentes fases del ciclo ovarico y su impacto son mostradas en la figura 3 (43).

[FIGURA 3 OMITIR]

Una seleccion de los productos de los macrofagos y sus funciones se ilustran en la figura 4. En general, la produccion y liberacion de estas proteinas secretoras, esta regulada temporalmente y de una manera tejido-especifica, por mecanismos paracrinos y autocrinos.

[FIGURA 4 OMITIR]

Los macrofagos secretan una gran cantidad de citoquinas que incluyen: interleuquinas (IL)-1-6-10 y 12 e interferon a (IFNa), ademas de una variedad de factores de crecimiento, que contienen el factor de crecimiento epidermal (EGF); el IGF; el VEGF; el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos (GMCSF); y el factor de crecimiento de transformacion (TGF) [alfa] y [beta]; tambien el factor de necrosis tumoral ([TNF.sub.[alfa]]), cada uno de ellos con un papel importante dentro de la funcion ovarica (44). El [TNF.sub.[alfa]] se origina desde las celulas endoteliales, el oocito, la teca y la granulosa de los foliculos preovulatorios, con un papel relevante en el desarrollo y diferenciacion celular, asi como en los mecanismos de debilidad y ruptura ovarica. De igual forma, es una citoquina implicada en la regulacion reproductiva, mediada por sus efectos sobre las celulas esteroidogenicas (45). El [TNF.sub.[alfa]] es un importante factor local en la atresia o en el proceso inflamatorio que resulta de la ovulacion. En la fase luteal, reduce la secrecion de estradiol. No obstante, es de fundamental importancia en la luteogenesis y en la luteolisis, debido al control sobre la secrecion de las prostaglandinas E y F y, consecuentemente, interviniendo en los niveles de la [P.sub.4]. Las diferencias en las respuestas celulares pueden depender de las interrelaciones entre los mecanismos de la cascada, que pueden coexistir dentro de un tipo particular de celulas (46). Recientemente (47), se ha encontrado que el TNFa esta presente, tanto en las celulas luteales grandes, como en las pequenas y en las celulas inmunes en el CL bovino, a lo largo del ciclo estral y que su concentracion es mayor en el estado de regresion luteal (19 a 21 dias despues de la ovulacion) que en los estados inicial (2 a 4 dias), medio (8 a 11 dias) y final (14 a 16 dias).

El [TNF.sub.[alfa]] es liberado localmente en el CL durante la luteolisis inducida por prostaglandinas [F.sub.2a] o de forma espontanea y su fisiologia depende de la interaccion con los diferentes tipos celulares dentro del CL (48, 49). Se ha sugerido que el [TNF.sub.[alfa]] secretado por las celulas luteales e inmunes, juegan un papel autocrino o paracrino en la regulacion de la funcion luteal a lo largo del ciclo estral en el ganado bovino, via sus receptores especificos tipo I (TNF-RI) y tipo II (TNFRII) (47). La mayoria de los estudios in vitro, han indicado que el [TNF.sub.[alfa]] induce la luteolisis solamente en combinacion con el interferon o con otros factores intraluteales como el NO (50). Las acciones de la dosis luteolitica del [TNF.sub.[alfa]] en la vida media del CL bovino, son completamente bloqueadas por la administracion del N (G)-nitro-L-arginina metil ester (un inhibidor no selectivo en la actividad de la sintesis del NO) en la aorta abdominal. Lo que indica que el NO puede jugar un importante rol como mediador de la accion del [TNF.sub.[alfa]], a traves de la fase luteal del ciclo estral (51).

Los macrofagos tambien tienen la capacidad de producir y liberar significativamente un numero elevado de enzimas proteoliticas (52), las cuales son capaces de degradar la matriz extracelular, ademas de activar o inhibir cascadas de proteasas, alterando proteinas bioactivas, como las moleculas adherentes de leucocitos (53).

REGULACION DE LA FORMACION Y REGRESION DEL CUERPO LUTEO POR LOS MACROFAGOS

El ovario esta compuesto por foliculos atresicos y en crecimiento, por el CL en desarrollo y en regresion, ademas de tejido intersticial y estroma. Todos los componentes estan presentes en el ovario adulto, lo cual puede variar en sus proporciones dependiendo de la fase del ciclo estral (43).

La habilidad de los macrofagos para regular la proliferacion celular ovarica, inflamacion y esteroidogenesis, implica que estas celulas son importantes reguladores de la funcion ovarica. Despues de la ovulacion, es requerida una completa reorganizacion de la ruptura del foliculo para la formacion del CL. Este proceso es caracterizado por la diferenciacion terminal (luteinizacion) de las celulas de la granulosa, migracion de leucocitos incluyendo macrofagos hacia el foliculo luteinizado y la nueva vascularizacion del CL en desarrollo. La activacion de los macrofagos parece ser importante para ejercer sus funciones efectoras dentro del CL. Asi, los macrofagos podrian facilitar el establecimiento vascular del CL via secrecion de VEGF, EGF y del factor de crecimiento fibroblastico basico (bFGF), estando implicados en la angiogenesis (44).

De la misma forma, la activacion de los macrofagos por las celulas T puede ser un evento adicional, un mediador indirecto involucrado en la regresion luteal, fenomeno que merece ser estudiado en trabajos posteriores. Los procesos de luteolisis y de regresion son conocidos; involucrando estos el aumento en la sintesis de la [PGF.sub.2a], disminuyendo la produccion de la [P.sub.4], produciendo la apoptosis de las celulas luteales, eventos donde los macrofagos pueden estar interviniendo.

Se ha encontrado tambien, que los macrofagos incrementan la produccion de [P.sub.4] por parte del CL formado. Contradictoriamente, hay reportes que muestran que, la secrecion de [P.sub.4] es inhibida marcadamente en co-cultivos de celulas de la granulosa con macrofagos peritoneales (43).

Los diferentes estudios experimentales demuestran como los macrofagos, citoquinas y factores de crecimiento son importantes en la formacion, regulacion y mantenimiento del CL. Por tanto, el sistema inmune tiene un rol autocrino, paracrino y endocrino en la regulacion de la reproduccion animal en los diferentes eventos relacionados con la actividad luteal.

CONCLUSION

La presente revision refleja la importante intervencion de una gran cantidad de elementos en la fisiologia inmune del CL, lo cual requiere de la cooperacion de muchos factores y sistemas regulatorios. Un incremento en la expresion de la MCP-1 se observa en el CL bovino en los ultimos dias de la fase luteal (dias 12-18 posovulacion), proceso que esta asociado con el acumulo de monocitos luteales, macrofagos y linfocitos T. Los macrofagos ovarianos, son importantes reguladores de la compleja comunicacion entre el sistema inmune y el sistema reproductivo. Estas celulas presentan cambios en su cantidad y morfologia dependiendo de la fase del ciclo estral, ademas de secretar una gran cantidad de moleculas bioactivas que impactan la reproduccion. Los macrofagos son capaces de regular la proliferacion, la diferenciacion y la apoptosis, participando activamente en la produccion esteroidal, vascularizacion y remodelacion del tejido durante el crecimiento folicular, ovulacion y luteinizacion.

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Luis Fernando Uribe-Velasquez [1]

Jose Henry Osorio [2]

Adriana Correa-Orozco [3]

[1] Ph.D., Profesor Asociado, Departamento de Salud Animal, Facultad de Ciencias Agropecuarias, Universidad de Caldas. E-mail: lfuribe@ucaldas.edu.co.

[2] Ph.D., Profesor Titular, Departamento de Ciencias Basicas, Facultad de Ciencias para la Salud, Universidad de Caldas.

[3] MVZ, M.Sc., Joven Investigador COLCIENCIAS, Grupo de Investigacion en Ciencias Veterinarias: CIENVET, Universidad de Caldas.
Tabla 1. Caracteristicas morfologicas de las celulas luteales en la mitad
del ciclo del cuerpo luteo en varias especies domesticas.

Tipo celular  Especie    Tamano     % Volumen Luteal    % de Celulas
                       ([micron]m)                        luteales

Grandes       Vaca         38              40               3.5
              Oveja       26-31          33-38              8-14
              Cabra       22-50           ~ 40              ~ 10
              Bufala      20-50     38.7 [+ o -] 0.7  36.3 [+ o -] 1.6
Pequenas      Vaca        < 23            ~ 28               26
              Oveja       10-11           9-10             46-48
              Cabra       12-20           ~ 20              ~ 25
              Bufala      10-20     61.3 [+ o -] 0.7  36.3 [+ o -] 1.6
Endoteliales  Vaca         -11            ~ 14              ~ 53
              Oveja       10-11           9-10             46-48
              Cabra       ~ 10                              ~ 50
Fibroblastos  Vaca        ~ 15            ~ 6                10
              Oveja       12-15            9               14-22
              Cabra       ~ 10
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Author:Uribe-Velasquez, Luis Fernando; Osorio, Jose Henry; Correa-Orozco, Adriana
Publication:Biosalud
Date:Jul 1, 2011
Words:5767
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