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El aporte colombo-ecuatoriano al estudio HOPE-3 y a la prevencion primaria cardiovascular.

The Colombian-Ecuadorian contribution to HOPE-3 study and cardiovascular primary prevention

Introduccion

En la presente revision presentamos los antecedentes, los objetivos, la metodologia, los resultados y las implicaciones clinicas y en salud publica del estudio The Heart Outcomes Prevention Evaluation 3 (HOPE-3) enfatizando en la importante participacion que tuvieron los Centros de Investigacion Clinica de Colombia y Ecuador (1-3). Este estudio realizado principalmente con financiamiento de los Canadian Institutes of Health Research demuestra por primera vez que la utilizacion de dos medicamentos antihipertensivos y una estatina, a mitad de las dosis maximas, por personas con riesgo cardiovascular moderado, determinado por la edad y por la presencia de un factor de riesgo adicional, el cual en 87% de los sujetos incluidos fue obesidad abdominal, reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Estos resultados soportan la necesidad de hacia el futuro implementar programas de salud publica utilizando esta clase de medicamentos en individuos con caracteristicas semejantes a los estudiados, para lograr una eficiente prevencion primaria de eventos cardiovasculares como el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente cerebrovascular (ACV) denominados en conjunto como enfermedades cardiovasculares (ECV). Igualmente soporta la propuesta de desarrollar y tener en el mercado una polipndora con los tres diferentes medicamentos, que sea de bajo costo y que mejore la disponibilidad, el acceso y la adherencia a los medicamentos, especialmente en pacientes de paises con limitaciones economicas como son los de Colombia y Ecuador. Tambien el estudio HOPE-3 marca un hito historico para la medicina colombo-ecuatoriana al tener dos investigadores colombo-ecuatorianos en cada uno de los tres articulos publicados en el mismo numero de la revista medica de mayor impacto, el New England Journal of Medicine.

Los antecedentes y justificacion del estudio HOPE 3

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de morbimortalidad en todo el mundo (4), con un crecimiento acelerado de su incidencia en los paises de ingresos bajos y medios, como Colombia y Ecuador (5). Se estima que para el ano 2030 el 85% de todas las muertes por ECV ocurriran en estos paises (6), situacion que ha sido relacionada con el aumento en la expectativa de vida y con los rapidos cambios en los estilos de vida experimentados por estas poblaciones (7, 8). Los estudios INTERHEART (9,10) e INTERSTROKE (11, 12) determinaron globalmente los factores de riesgo modificables, los cuales explican alrededor de 90% de la causalidad de las ECV, siendo la presion arterial sistolica (PAS) y el colesterol ligado a la lipoproteina de baja densidad colesterol (LDL-C) los factores de riesgo que mientras mas aumentan mas se asocian a la presencia de un evento eardioeerebrovaseular. Estos dos factores de riesgo explican cerca de las dos terceras partes del riesgo poblacional atribuible para ECV (9-12). Asi, se considera que la hipertension arterial (HTA) es el principal factor de riesgo para ECV dada su alta prevalencia, estimandose que mas de un billon de personas en el mundo entero tienen HTA (13-15) y porque la utilizacion de medicamentos para controlar la HTA en personas con diabetes, con enfermedad vascular o renal, o con una PAS mayor de 160 mmHg reducen el riesgo de ECV (16-18). Tambien el LDL-C es considerado un factor de riesgo fundamental ya que cerca de la mitad de la poblacion que presenta un infarto agudo de miocardio (IAM) y 25% de quienes presentan un accidente cerebrovascular (ACV) tienen niveles elevados de LDL-C (9-12). Ademas, varios estudios clinicos que han utilizado estatinas para disminuir el LDL-C han mostrado que reducen el riesgo de ECV en personas con antecedentes de enfermedad vascular, con lipidos elevados, con marcadores de inflamacion elevados, con hipertension o diabetes, estudios que se han realizado mayoritariamente en paises de altos ingresos, a pesar de reportes que sugieren la existencia de diferencias etnicas en la respuesta al uso de estatinas (19-23).

Sin embargo no ha sido totalmente determinado el efecto de la utilizacion de medicamentos antihipertensivos y estatinas en adultos de riesgo moderado, definido como un riesgo anual de presentar un evento CV no mayor de 1%, quienes no presentan antecedentes de enfermedad vascular, cuya PAS es menor de 160 mmHg y que provienen de paises con diferentes ingresos y etnias.

El estudio HOPE-3 fue disenado para evaluar la propuesta de que una combinacion de una estatina mas dos medicamentos antihipertensivos puede tener potencialmente un efecto mayor en reducir eventos CV que cada una de las intervenciones por separado. Ya que la mayoria de eventos CV ocurren en personas de riesgo moderado sin antecedentes de ECV se implemento un amplio estudio con base poblacional con la idea de que las intervenciones pueden ser mas efectivas en este tipo de personas que en individuos de alto riesgo. Por tanto, se evaluo el efecto de una dosis media de una estatina potente versus placebo, sin considerar el monitoreo de lipidos, y una combinacion a dosis fija de un antagonista del receptor de angiotensina II (ARA II) mas un diuretico versus placebo y una combinacion de los dos tratamientos versus doble placebo en la prevencion de ECV.

Objetivos del estudio HOPE-3

El Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE-3) es un estudio clinico realizado en personas de diferentes etnias de seis continentes, que no presentan ECV y que fueron consideradas de riesgo moderado para evaluar los efectos en eventos cardiovasculares de:

1. Bajar la PA con una combinacion a dosis fijas diarias de candesartan 16 mg e hidroclorotiazida (HCTZ) 12.5 mg

2. Disminuir el LDL-C con rosuvastatina 10 mg diarios

3. Administrar una combinacion de los dos tratamientos anteriores.

Todos los individuos recibieron recomendaciones de adecuados habitos de vida.

Pacientes y metodos

Se incluyeron pacientes de riesgo moderado es decir con un riesgo de ECV a un ano igual a 1%, dado por una edad en mujeres igual o mayor a 60 anos y en hombres a 55 anos y que tenian un factor de riesgo adicional de entre los enumerados a continuacion: obesidad abdominal evaluada por un aumento en la relacion cintura/cadera, tabaquismo, HDL bajo, disglicemia, disfuncion renal moderada, historia familiar de ECV. Se excluyeron a los pacientes que tenian indicacion o contraindicacion para los medicamentos del estudio. No se tuvieron criterios de inclusion estrictos para presion arterial o para los niveles de LDL-C. El estudio se implemento en 228 Centros de Investigacion Clinica en 21 paises (Argentina, Australia, Brasil, Canada, China, Colombia, Republica Checa, Ecuador, Hungria, India, Israel, Corea, Malasia, Holanda, Filipinas, Rusia, Eslovaquia, Sur Africa, Suecia, Reino Unido y Ucrania) coordinados desde Canada por el Population Health Research Institute. La FOSCAL en Bucaramanga realizo la coordinacion de 12 centros en Colombia y cuatro en Ecuador.

De los 12 705 pacientes randomizados, 1463 fueron colombianos y 397 ecuatorianos, es decir entre los dos paises se estudiaron 1.860 individuos que constituyo 14.6% de la muestra total. El numero de pacientes reclutados en cada sitio se muestra en la Tabla 1.

El diseno del estudio fue factorial 2x2 randomizados de la siguiente manera: 6356 fueron al brazo de candesartan mas HCTZ, 6349 al brazo de placebo de medicamentos antihipertensivos, 6.361 al brazo de rosuvastatina, 6.344 al brazo placebo de rosuvastatina, 3.180 al brazo de los dos tratamientos combinados (rosuvastatin y candesartan+HCTZ), y 3.168 al brazo de doble placebo. El seguimiento por visita al centro se realizo cada seis meses y visitas telefonicas a los tres meses de cada visita al centro. Se realizaron muy pocos examenes de laboratorio.

La media de seguimiento del estudio fue de 5.6 anos con el 99.1% de los pacientes seguidos y con una adherencia alta a los tratamientos siendo al final del estudio en todos los brazos de mas del 75%.

Los desenlaces que se evaluaron fueron los siguientes:

* CoPrimario 1

--Compuesto de muerte CV, MI, ACV (p<0.04)

* CoPrimario 2

--Compuesto 1 + paro cardiaco resucitado, falla cardiaca, revascularizaciones (p<0.02)

* Desenlaces secundarios

--Compuesto de CoPrimario 2 + angina con isquemia demostrada

--ACV

Ademas se realizo un analisis por grupos especificos considerando los tertiles de PAS, LDL-C y de puntaje de riesgo por la escala INTERHEART.

Resultados

En la Tabla 2 se especifican las caracteristicas de la poblacion incluida, en la que se destaca que el estudio es de prevencion cardiovascular en adultos mayores, pues el promedio de PAS y de LDL-C estan dentro de cifras consideradas como normales.

En relacion al placebo la administracion de los dos medicamentos hipotensores al final del estudio produjo una disminucion promedio de 6 mmHg de la PAS y de 3 mmHg de la presion arterial diastolica (PAD) en toda la poblacion estudiada, sin que se obtuviera ningun efecto significativo en ninguno de los desenlaces del estudio. Sin embargo, el analisis preespecificado por grupos demostro que aquellos individuos en el tertil mas alto de PAS (mayor de 143.4 mmHg) y con promedio de PAS de 154 mmHg presentaron una disminucion de 27% del riesgo relativo (RR) para el compuesto de muerte CV, IM y ACV (tasa de riesgo 0.73 con un intervalo de confianza (IC) de 95% de 0.56-0.94) y de 24% para el compuesto de muerte CV, IM, ACV, paro cardiaco, revascularizacion, falla cardiaca (tasa de riesgo 0.76; IC 95% 0.60-0.96).

En relacion con la evaluacion de seguridad de la administracion de estos dos hipotensores no se observo diferencias significativas con relacion al grupo placebo, a no ser en la presencia de sensacion de desmayo los cuales desparecieron con la discontinuacion de la toma de medicamentos (Tabla 3).

La administracion de 10 mg/dia de rosuvastatina produjo una disminucion media significativa (p < 0.001) de 34.6 mg/ dl de LDL-C y de 0.23 g/l de Apo B, y de 0.19 en la media logaritmica de PCRu. El efecto de la administracion de la estatina en los desenlaces estudiados se muestra en la Tabla 4, en la que se observa que produjo una disminucion significativa (p<0.002) en todos los desenlaces con excepcion de muerte de origen CV.

En relacion con seguridad no hubo diferencias significativas con relacion a placebo, a no ser en el numero de pacientes con dolor y debilidad muscular y en cirugia para catarata. La discontinuacion en la toma del medicamento fue mayor en el grupo placebo (Tabla 5).

La administracion conjunta de rosuvastatina, candesartan e HCTZ (COMBO) produjo al final del estudio una disminucion de 6.2 mmHg en la PAS y de 33.7 mg/dl de LDL-C y disminuyo significativamente todos los desenlaces del estudio con excepcion de muerte de origen CV como se observa en la Tabla 5.

Es interesante destacar que cuando se analizo el efecto de la administracion del COMBO en toda la poblacion estudiada produjo una disminucion del RR para el desenlace Co-primario 2, el que incluye todos los eventos CV, de 28%, apenas superior pero no significativo a la RR de 26% obtenido por la administracion solo de estatina y significativamente superior a la administracion de los dos hipotensores (RR 6%). Sin embargo cuando se realizo el analisis de grupos pre-especificados se observo que en el tertil superior de PAS la administracion del COMBO disminuyo el RR en 40% significativamente superior a 20% observado con la administracion solo de estatina y 24% observado con la administracion de los dos hipotensores. No hubo diferencias significativas en la presencia de efectos secundarios en relacion al grupo doble placebo (Tabla 6).

Conclusiones

Este es el primer estudio clinico realizado en pacientes sin antecedentes de ECV y con un riesgo CV moderado que demuestra que la utilizacion de dos medicamentos antihipertensivos junto con una estatina, administrados diariamente a mitad de las dosis maximas es efectiva para la prevencion primaria de las ECV. Cada uno de los brazos del estudio permite concluir que una combinacion a dosis fija de candesartan 16 mg/dia + HCTZ 12.5 mg/dia:

1. Reduce la PS en 6.0/3.0 mmHg, pero no reduce los eventos CV.

2. Disminuye significativamente los eventos CV en el grupo con el tertil mas alto de PAS (> 143.5 mmHg, media 154 mmHg).

3. Los efectos son neutros en el tertil intermedio (131.6-143.5 mmHg media 138 mmHg) pero hubo una tendencia a ser peligroso en el menor tertil de PAS (131.6-143.5 mmHg, media 122 mmHg).

4. Incrementa la sensacion de desmayos pero no de sincope o disfuncion renal.

La administracion de 10 mg/dia de rosuvastatina

5. Reduce el LDL-C en 34.6 mg/dL (27%).

6. Reduce el RR de eventos CV en 25%.

7. Los efectos beneficiosos son independientes de los ni veles basales de LDL-C, de PAS, del puntaje de riesgo de la escala INTERHEART, de los niveles basales de PCRu y de la etnicidad.

8. Aumenta la frecuencia de dolor muscular/debilidad que son reversibles con la suspension de la estatina.

9. No aumento los casos de rabdomiolisis, miopatia o nuevos casos de diabetes.

La administracion conjunta de los dos tratamientos produjo

10. Reduccion en 30% del RR de eventos CV mayores.

11. Los beneficios fueron particularmente importantes en el grupo de sujetos que estuvieron en el tertil mas alto de la PAS, en los cuales la reduccion del RR fue de 40%.

Implicaciones clinicas y en salud publica

Desde el punto de vista clinico los resultados del estudio HOPE-3 consistentemente demuestran que el tratamiento combinado a dosis fijas de dos medicamentos antihipertensivos con el objetivo de prevenir ECV debe ser prescrito solamente a los pacientes con PAS mayor de 140 mmHg, recomendacion que a la luz de estos conocimientos debe ser escalada a evidencia 1A y recomendada con ese nivel de evidencia en las guias de manejo de la HTA (24,25). Ademas los resultados revisados nos permiten asegurar que en individuos con riesgo CV moderado y sin antecedentes de ECV la meta de PAS a alcanzarse con el tratamiento medicamentoso debe ser menor a 140 mmHg, pues en este tipo de pacientes la reduccion de la PAS a valores menores de 130 mmHg tiende a aumentar los eventos CV.

Los resultados del estudio HOPE 3 tambien demuestran claramente que en pacientes mayores de 55 anos que presentan un factor de riesgo adicional (en 87% de los casos fue obesidad abdominal) y sin antecedentes de ECV, la administracion de estatinas reduce las ECV independiente de los niveles basales de colesterol total, LDL-C, PCRu, B, calificacion de riesgo y etnia. La combinacion de los dos tratamientos debe ser administrada solo a individuos cuya PAS es mayor de 140 mmHg en los cuales la prescripcion de la combinacion de dos hipotensores mas una estatina a mitad de la dosis maximas reduce en 40% el RR de eventos cardiovasculares.

Desde el punto de vista de salud publica y de frente a la epidemia de ECV que estan experimentando los paises de ingresos medios y bajos (26), la recomendacion es implementar programas de salud publica que garanticen la disponibilidad, el acceso y la adherencia a los medicamentos utilizados en este estudio clinico o a medicamentos similares, en todo individuo mayor de 55 anos con una PAS mayor de 140 mmHg y con obesidad abdominal deben recibir obligatoriamente dos medicamentos antihipertensivos y una estatina, y si la PAS es menor de 140 mmHg deben recibir solamente la estatina.

En este contexto es indispensable el desarrollo de estudios que demuestren que la administracion de los tres medicamentos en una sola presentacion, no solo que mejoran la adherencia sino tambien que son eficaces reduciendo las ECV. En Colombia actualmente estamos conduciendo el estudio TIPS 3 con este objetivo, el cual incluye pacientes mayores de 55 anos, sin antecedentes de ECV, de riesgo CV bajo y moderado, que no tienen indicaciones o contraindicaciones para los componentes de la policapsula administrada una vez al dia y que contiene una mezcla de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina II, ramipril 5 mg, HCTZ 12.5 mg, simvastatina 20 mg y atenolol 50 mg. Esta capsula se ha mostrado util para normalizar los factores de riesgo CV y mejorar la adherencia al tratamiento (26).

Referencias

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PATRICIO LOPEZ-JARAMILLO, DORA INES MOLINA, ARISTIDES SOTOMAYOR, JOSE LUIS ACCINI, HENRY GARCIA, MARIA EUGENIA CASANOVA, GREGORIO SANCHEZ, ROBERTO QUIROZ, CARLOS CURE-CURE, LUIS GARCIA, MARIO FIGUEREDO, GUSTAVO AROCA, YAN CARLOS DUARTE, ERNESTO PENAHERRERA, MONICA LOPEZ, MAURICIO ESPINEL, MARISOL LOPEZ-PICO * BUCARAMANGA (COLOMBIA)

Dr. Patricio Lopez-Jaramillo: Fundacion Oftalmologica de Santander (FOSCAL) y Facultad de Salud, Universidad de Santander (UDES), Bucaramanga; Dra. Dora Ines Molina: Facultad de Medicina, Universidad de Caldas e IPS Medicos Internistas de Caldas, Manizales; Dr. Aristides Sotomayor: Centro Cardiovascular Santa Lucia, Cartagena; Dr. Jose Luis Accini: Facultades de Medicina, Universidad Libre y Universidad Metropolitana, Barranquilla; Dr. Henry Garcia: Fundacion RIESCAR, El Espinal; Dra. Maria Eugenia Casanova: Facultad de Medicina, Universidad Libre y Centro Medico Julian Coronel, Cali; Dr. Gregorio Sanchez: Facultad de Medicina, Universidad del Quindio y Fundacion Cardiomet, Armenia; Dr. Roberto Quiroz: Fundacion Cardiovascular, San Gil; Dr. Carlos Cure-Cure: BIOMELAB, Barranquilla; Dr. Luis Garcia: IPS Centro de Investigaciones Clinicas Cardiomet, Pereira; Dr. Mario Figueredo: Fundacion Cardiovascular, Bucaramanga; Dr. Gustavo Aroca: Facultad de Medicina, Universidad Simon Bolivar y Clinica del Norte, Barranquilla; Dr. Yan Carlos Duarte: UNICORMED, Guayaquil; Dr. Ernesto Penaherrera: Hospital Luis Vernaza, Guayaquil; Dra. Monica Lopez: Sub Centro de Salud de Guangopolo, Quito; Dr. Mauricio Espinel: Universidad San Francisco de Quito; Dra. Marisol Lopez-Pico: Investigacion Clinica y Soluciones Terapeuticas SAS. Bucaramanga (Colombia).

Correspondencia a. Dr. Patricio Lopez-Jaramillo

E-mail: jplopezj@gmail.com, investigaciones. foscal@gmail.com
Tabla 1. Numero de pacientes reclutados en Colombia y Ecuador

Centro   Investigador Principal   Ciudad         Total

502      Roberto Quiroz           San Gil        125
503      Jose Luis Accini         Barranquilla   167
504      Carlos Cure-Cure         Barranquilla   119
505      Mario Figueredo          Bucaramanga    55
506      Gregorio Sanchez         Armenia        147
507      Dora Ines Molina         Manizales      212
508      Luis Garcia              Pereira        119
510      Aristides Sotomayor      Cartagena      174
511      Maria Eugenia Casanova   Cali           156
513      Henry Garcia             El Espinal     160
516      Gustavo Aroca            Barranquilla   29
776      Yan Carlos Duarte        Guayaquil      130
777      Menica Lopez             Quito          90
778      Ernesto Pena Herrera     Guayaquil      135
781      Mauricio Espinel         Quito          42

Tabla 2. Caracteristicas de los pacientes estudiados.

Edad (anos)                             66
Mujeres                                 46%
Presion arterial (mmHg)                 138/82
LDL-Colesterol (mg/dL)                  128
Aumento en la relacion cintura/cadera   87%
CRPu (g/L) mediana                      2.0
Etnicidad
  Blancos caucasicos                    20%
  Latino americanos                     28%
  Chinos                                29%
  Otros asiaticos                       20%
  Afro descendientes                    2%

Tabla 3. Datos de seguridad en el brazo de antihipertensivos.

                              Cand+HCTZ         Placebo P         p
                               N=6,356           N=6,349

Discontinuacion permanente   1552 (24.4%)   1598 (25.2%) 0.33    0.33

Sensacion de desmayo          217 (3.4%)    130 (2.0%) 0.001    <0.001

Sincope                        7 (0.1%)       4 (0.1%) 0.55      0.55

Disfuncion renal/             32 (0.5%)      20 (0.3%) 0.13      0.13
Anormalidades de potasio

Tabla 4. Efecto de rosuvastatina en los desenlaces del estudio.

Desenlace            Rosuvastatina    Placebo     Tasa de Riesgo
                         N (%)         N (%)         (95% IC)

Co-primario 1          235 (3.7)     304 (4.8)   0.76 (0.64-0.91)
Co-primario 2          277 (4.4)     363 (5.7)   0.75 (0.64-0.88)
Secundario 1           306(4.8)      393 (6.2)   0.77 (0.66-0.89)
Muerte CV              154 (2.4)     171 (2.7)   0.89 (0.72-1.11)
IM                     45 (0.7)      69 (1.1)    0.65 (0.44-0.94)
ACV                    70 (1.1)      99 (1.6)    0.70 (0.52-0.95)
Hospitalizacion CV     281 (4.4)     369 (5.8)   0.75 (0.64-0.88)

Desenlace              P

Co-primario 1        0.002
Co-primario 2        0.0004
Secundario 1         0.0006
Muerte CV             0.31
IM                    0.02
ACV                   0.02
Hospitalizacion CV   0.0003

Tabla 5. Efecto de la administracion conjunta de candesartan,
HCTZ y rosuvastatina en los desenlaces del estudio.

Desenlace              Doble       Doble          Tasa de
                      Activo      Placebo         Riesgo
                      N=3,180     N=3,168        (95% CI)
                       N (%)       N (%)

Coprimario 1         113 (3.6)   157 (5.0)   0.71 (0.56, 0.90)
Coprimario 2         136 (4.3)   187 (5.9)   0.72 (0.57, 0.89)
Secundario 1         147 (4.6)   205 (6.5)   0.71 (0.57, 0.87)
Muerte CV            75 (2.4)    91 (2.9)    0.82 (0.60-1.11)
IM                   21 (0.7)    38 (1.2)    0.55 (0.32-0.93)
ACV                  31 (1.0)    55 (1.7)    0.56 (0.36-0.87)
Hospitalizacion CV   141(4.4)    191 (6.0)    0.73(0.59-0.91)

Desenlace              P

Coprimario 1         0.0054
Coprimario 2         0.0030
Secundario 1         0.0012
Muerte CV             0.19
IM                   0.026
ACV                  0.009
Hospitalizacion CV   0.0046

Tabla 6. Datos de seguridad en el brazo combinado COMBO.

                                      Combinado    Doble placebo
                                       N=3,180        N=3,168

Discontinuacion permanente de ambos   697 (21.9)    757 (23.9)
Rabdomiolisis/miopatia
Solo rosuvastatina                      1 (0)          1 (0)
Dolor muscular/debilidad              196 (6.2)      131 (4.1)
Sensacion de desmayo                   67 (2.1)      22 (0.7)
Solo bp
Disfuncion renal /anormalidades de     6 (0.2)        3(0.1)
  potasio
Nuevos casos de diabetes              123 (4.1)      113 (3.8)
Cirugia de catarata                   108 (3.4)      105 (3.3)
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Title Annotation:Heart Outcomes Prevention Evaluation
Author:Lopez-Jaramillo, Patricio; Ines Molina, Dora; Sotomayor, Aristides; Accini, Jose Luis; Garcia, Henry
Publication:Acta Medica Colombiana
Date:Jul 1, 2016
Words:4577
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