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Effects of tramadol on tear production, intraocular pressure, and pupil size in dogs: clinical study /Efeitos do tramadol sobre a producao lacrimal, a pressao intraocular e o diametro pupilar de caes: estudo clinico.

INTRODUCAO

O tramadol (4, fenilpiperidina) e um analgesico de acao central, o qual estruturalmente esta relacionado a morfina e a codeina. O agente produz antinocicepcao por dois mecanismos de acao diferentes e independentes, mas sinergicos: age como agonista opioide [mu] e inibe a recaptacao neuronal de norepinefrina e serotonina (RAFFA et al., 1992).

Em caes, o tramadol reduz a concentracao alveolar minima do sevofluorano sem induzir efeitos deleterios cardiocirculatorios (ITAMI et al., 2012), alem de produzir analgesia satisfatoria no pos-operatorio de cirurgias de castracao e de mandibulectomia (ALMEIDA et al., 2010; MARTINS, 2010; MASTROCINQUE et al., 2012). Experimentalmente, o farmaco tambem eleva o limiar nociceptivo em caes e comparativamente a morfina e ao remifentanil, e menos imunossupressor (KUKANICH & PAPICH, 2011).

Nos pacientes acometidos por glaucoma e uveite, alteracoes farmacologicas na pressao intraocular (PIO) e no diametro pupilar (DP) podem induzir efeitos colaterais danosos ao bulbo ocular. No glaucoma, midriase farmacologica promove estreitamento do angulo iridocorneal, impedindo a drenagem de humor aquoso, sustentando a PIO ja elevada (DULAURENT et al., 2012). Nas uveites, reducao da PIO ou do DP auxiliam na sustentacao da atalamia (camara anterior rasa), favorecendo a formacao de sinequias, reduzindo consequentemente a drenagem de humor aquoso e predispondo a instalacao de glaucoma secundario (RIBEIRO et al., 2007). Ademais, farmacos capazes de reduzir o DP no periodo pre-operatorio de caes submetidos a facectomias sao contra-indicados, devido a dificuldade ao acesso a lente opacificada (LAUS et al., 2009). Sabe-se que a morfina e a hidromorfona reduzem o DP de forma significativa em caes (LEE & WANG, 1975; STEPHAN et al., 2003), mas a hidromorfonona nao altera a PIO (STEPHAN et al., 2003).

A ceratoconjuntivite seca (CCS) pode ser causada por deficiencias qualitativas ou quantitativas do filme pre-corneal. Sua deficiencia e mais corriqueira em caes e promove sinais de desconforto e danos a superficie ocular (RIBEIRO et al., 2008; WILLIAMS, 2008). A principal causa da CCS e imunomediada, mas a administracao de farmacos anti-inflamatorios, sulfonamidas, atropina e anestesicos volateis reduzem ou ate mesmo interrompem a producao lacrimal de maneira irreversivel (RIBEIRO et al., 2008). Admitese que agentes opioides possam reduzir a producao lacrimal transitoriamente em caes saudaveis (SANCHEZ et al., 2006; MOUNEY et al., 2011).

Um estudo realizado em caes sugeriu que a administracao sistemica de tramadol poderia ser mais eficiente no controle da dor corneal, comparativamente a nalbufina (CLARK et al., 2011). Demonstrou-se que a administracao de 2mg [kg.sup.1] de tramadol nao alterou a producao lacrimal e o DP de caes saudaveis (SANTOS et al., 2013). Porem, os possiveis efeitos do tramadol sobre a PIO nunca foram relatados. Considerando-se que, em Medicina Veterinaria, sua posologia varia de um ate 10mg [kg.sup.1], (MCMILLAN et al., 2008; KUKANICH & PAPICH, 2004), objetivou-se estudar os efeitos sistemicos do tramadol, administrado em diferentes doses, sobre a PIO, a producao lacrimal e o DP de caes saudaveis.

MATERIAL E METODOS

Selecionaram-se para a pesquisa vinte e dois caes saudaveis (12 machos e 10 femeas), naocastrados, com idade media de 2,04[+ or -]1,32 anos, peso medio de 9,10[+ or -]8,34kg e racas variadas (sem raca definida 7, Poodle 7, Fox paulista 2, Buldog frances 1, Yorkshire Terrier 1, Schnauzer 1, Lhasa apso 1, Labrador 1 e Dalmata 1).

Foram inclusos caes sem alteracao no exame fisico (auscultacao cardiopulmonar, temperatura retal, tempo de preenchimento capilar), laboratorial (hemograma completo, dosagem serica da alaninoaminotrasferase e creatinina) e oftalmico (teste da lagrima de Schirmer, reflexos pupilares direto e consensual, biomicroscopia em lampada de fenda, tonometria de aplanacao digital, oftalmoscopia indireta e teste de tingimento com fluoresceina).

Dois grupos distintos, com 11animais em cada, foram aleatoriamente formados. O primeiro grupo recebeu 4mg [kg.sup.1] e o segundo, 6mg [kg.sup.1] de cloridrato de tramadol (Tramal[R], Cristalia Sao Carlos, 50mg mL-1) por via intramuscular.

A producao lacrimal, a PIO e o DP foram mensurados imediatamente antes, 30 e 60 minutos apos a administracao do tramadol. A producao lacrimal foi avaliada utilizando-se o teste da lagrima de Schirmer-1 (TLS-1), no qual uma tira milimetrada de papel especial foi inserida no fornice conjuntival ventral durante um minuto, sem a instilizacao de colirio anestesico (Teste de Schirmer, Ophthalmos, Sao Paulo, Brasil). Ato continuo, a PIO foi aferida por tonometria de aplanacao digital (Tono-pen[R] XL, Medtronic Solan, Filadelfia, Estados Unidos), considerando-se apenas os valores apresentados pelo aparelho com desvio padrao igual a 5%, sem o uso de colirio anestesico. Posteriormente, mensurou-se o DP, posicionando a abertura de um paquimetro digital (Paquimetro digital, Lee tools[R], Xangay, China), com precisao de 0,03mm sobre a cornea, com a cabeca apontando para o teto da sala. Todas as avaliacoes foram realizadas entre as 8 e 16 horas pelo mesmo examinador, em um estudo cego, em uma sala com luminosidade entre 558-561 lux e temperatura entre 21-22[degrees]C (THDL-400, Instrutherm[R], Sao Paulo, Brasil). A presenca ou ausencia de possiveis efeitos adversos como sialorreia, emese, sedacao ou convulsoes, tambem foram averiguados.

Verificou-se a normalidade dos dados pelo teste de Kolmogorov Smirnov (P>0,10). Posteriormente, a media entre olhos direito e esquerdo de cada cao para todos os parametros (TLS-1, PIO, DP) foram avaliadas ao teste de analise de variancia para medidas repetidas (PRISM 4.0[R], GraphPad Software Inc., San Diego, CA, EUA), considerando significativo P<0,05.

RESULTADOS

Todos os dados apresentaram distribuicao normal (P>0,10) e os resultados encontram-se expressos em media[+ or -]desvio padrao. Nao houve diferenca significativa entre os tempos e as doses estudadas relativamente ao TLS-1 (P=0,17), a PIO (P=0,57) e ao DP (P=0,36). Nao foi observada qualquer reacao adversa ao farmaco.

Os resultados de todos os parametros avaliados encontram-se descritos na tabela 1.

DISCUSSAO

Considerando que em caes a posologia do tramadol varia de um a 10mg [kg.sup.1] (MCMILLAN et al., 2008; KUKANICH & PAPICH, 2011), optouse, na presente pesquisa, pela escolha de duas doses intermediarias (4 e 6mg [kg.sup.1]).

Na cirurgia de catarata, protocolos anestesicos e analgesicos que nao alterem a PIO e o DP sao imprescindiveis (GROSS & GIULIANO, 2007). No presente estudo, ambas as doses de tramadol nao alteraram o DP de caes saudaveis, decorridos 30 e 60 minutos de sua administracao. Em estudo similar, no qual apenas 2mg [kg.sup.1] de tramadol foi utilizado em caes, tambem nao se observou alteracao nesse parametro em 20, 40 e 60 minutos apos a administracao do farmaco (SANTOS et al., 2013). Ja em humanos, o tramadol tambem nao alterou o DP 30 e 60 minutos apos sua administracao intravenosa; sendo que miose significativa foi observada, decorridos 150 minutos de sua administracao (KNAGGS et al., 2004). Em outro estudo, tambem conduzido em humanos, o tramadol induziu miose em 69,6% e midriase em 30,4% dos individuos avaliados, apos duas horas de sua administracao. Tais efeitos podem ser atribuidos a alteracoes na expressao do gene CYP2D6, responsavel pela formacao do metabolito ativo, o O-desmetiltramadol. Esse metabolito primario interage com o receptor [mu] em uma ligacao 200 vezes mais potente que a do proprio tramadol (MATOUSKOVA et al., 2011).

Em nossa pesquisa, os periodos de avaliacao se basearam, respectivamente, no pico de maior concentracao plasmatica do O-desmetiltramadol (30 minutos), em sua meia vida (60 minutos), quando administrado pela via intravenosa em caes (MCMILLAN et al., 2008), e ao tempo que comumente e empregado no preparo de pacientes para inducao anestesica e inicio de cirurgias intraoculares. Considerando que as alteracoes no DP observadas em seres humanos, geralmente, se iniciaram decorridos 120 minutos da administracao do farmaco (KNAGGS et al., 2004; MATOUSKOVA et al., 2011; STOOPS et al., 2013), admite-se que outros estudos com avalicoes mais longas possam demonstrar alteracoes no DP de caes submetidos ao uso do tramadol.

Relativamente a producao lacrimal, as doses de 4 e 6mg [kg.sup.1] nao alteraram a producao lacrimal em nenhum dos periodos avaliados (30 e 60 minutos). Resultados similares foram observados nos mesmos periodos apos a administracao isolada de 2mg [kg.sup.1] de tramadol em caes (SANTOS et al., 2013). Todavia, SANTOS et al. (2013) constataram que a combinacao tramadol/acepromazina reduziu significativamente a producao lacrimal. Admitese que o uso isolado do butorfanol produz leve diminuicao na producao lacrimal de caes e que, apenas quando combinado a xilazina, o agente e capaz de reduzir significativamente os valores do TLS-1 nessa especie (DODAM et al., 1998). Em outro estudo realizado em caes, observou-se que a producao lacrimal diminuiu significativamente apos a administracao intramuscular de 1mg [kg.sup.1] de morfina, quando comparada aos valores basais e ao grupo placebo (MOUNEY et al., 2011). Frente aos resultados aqui apresentados, sugere-se que caes portadores de ceratoconjuntivite seca sejam tratados/pre-medicados com tramadol ao inves de morfina ou butorfanol em casos de cirurgia ou no tratamento da dor.

Embora variacoes entre diferentes racas possam ocorrer, admite-se que os valores basais relativos a producao lacrimal, da PIO e do DP sao similares aqueles descritos na literatura veterinaria e nao interferiram na interpretacao dos resultados (RIBEIRO et al., 2008; DULAURENT et al., 2012; SANTOS et al., 2013).

Considerando que os efeitos da anestesia topica em caes duram em media 20 minutos apos a primeira instilacao e que a aplicacao continuada pode elevar o tempo de acao, optou-se, na presente pesquisa, por nao utilizar colirio anestesico para afericao da PIO (DOUET et al., 2013). Dessa forma, valores do TLS-1 puderam ser aferidos, ao inves do TLS-2, o qual e bem menos utilizado na rotina clinica (RIBEIRO et al., 2008). Admite-se que a ausencia de colirio anestesico nao prejudicou a afericao da PIO, pois reportou-se nao haver diferenca significativa entre os valores desse parametro em caes submetidos ou nao a anestesia topica (KIM et al., 2013).

Nao ha relatos na literatura sobre os efeitos isolados de diferentes opioides sobre a PIO de caes. Apesar de reduzir a PIO, a morfina tem como potencial efeito adverso a emese, ato que incita o aumento da PIO (GROSS & GIULIANO, 2007). Em coelhos, a instilacao ocular de morfina (100[micro]g 30[micro][L.sup.-1]) reduz significativamente a PIO por ate 6 horas, sendo sua acao mediada pela liberacao endogena de oxido nitrico e monoxido de carbono (STAGNI et al., 2010). Os resultados aqui apresentados permitem sugerir que as doses de 4 e 6mg [kg.sup.1] de tramadol nao alteram os valores de PIO de caes saudaveis no intervalo de 30 e 60 minutos apos sua administracao.

Os principais efeitos adversos do tramadol em caes sao sialorreia, emese, sedacao, convulsoes (GRUBB, 2010). Apesar da sua fraca interacao com o receptor opioide que confere a reducao de efeitos colaterais, no homem, reportaram alta incidencia (30 a 50%) de nausea e vomito com o uso desse analgesico (SUDHEER et al., 2007; JIA et al., 2010), sobretudo apos administracao intravenosa e em doses elevadas (MCMILLAN et al., 2008). PAOLOZZI et al. (2011) tambem observaram uma alta taxa de vomito em caes apos o uso do tramadol a 4mg [kg.sup.1] pela via intravenosa, em comparacao com o grupo de 2mg [kg.sup.1]. Acredita-se que tal efeito possa estar relacionado ao incremento da dose, conforme relatado por KUKANICK & PAPICH (2004). Entretanto, no presente estudo, acredita-se que esse efeito adverso nao foi observado, em decorrencia da via de administracao ter sido a intramuscular ao inves da intravenosa.

CONCLUSAO

Nas condicoes deste estudo, o tramadol nao alterou a producao lacrimal, a pressao intraocular e o diametro pupilar de caes, podendo ser utilizado como analgesico pre-operatorio em cirurgias intraoculares e no controle da dor oriunda de qualquer etiologia, em pacientes acometidos por uveite, glaucoma ou ceratoconjuntivite seca.

COMITE DE ETICA E BIOSSEGURANCA

A pesquisa teve aprovacao do Comissao de Etica no Uso de Animais da Universidade Federal de Mato Grosso (UFMT) (protocolo no 23708.029693/12-7).

http://dx.doi.org/10.1590/0103-8478cr20140826

REFERENCIAS

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Thais Ruiz (I) Thalita Priscila da Silva Peres (II) Wilma Neres da Silva Campos (I) Eveline da Cruz Boa Sorte (II) Alexandre Pinto Ribeiro (III)

(I) Programa de Pos-graduacao em Ciencias Veterinarias, Faculdade de Agronomia, Medicina Veterinaria e Zootecnia (FAMEVZ), Universidade Federal de Mato Grosso (UFMT), Cuiaba, MT, Brasil.

(II) Programa de Residencia Uniprofissional em Medicina Veterinaria, FAMEVZ, UFMT, Cuiaba, MT, Brasil.

(III) Departamento de Clinica Medica Veterinaria, FAMEVZ, UFMT, Av. Fernando Correa da Costa, no 2367, 78060-900, Boa Esperanca, Cuiaba, MT, Brasil. E-mail: alexandre.aleribs@gmail.com. Autor para correspondencia.

Recebido 27.05.14 Aprovado 08.08.14 Devolvido pelo autor 18.10.14 CR-2014-0826.R1
Tabela 1 - Valores (a) do teste da lagrima de Schirmer-1 (TLS-1),
da pressao intraocular (PIO) e do diametro pupilar (DP),
antes e decorridos 30 e 60 minutos da administracao
intramuscular de 4 e 6mg [kg.sup.-1] de tramadol.

Tempo                  Tramadol 4mg            Tramadol 6mg
                       [kg.sup.-1]             [kg.sup.-1]

                   TLS-1 (mm/minuto)       TLS-1 (mm/minuto)
Antes              22,50 [+ or -] 3,38     23,05 [+ or -] 3,73
30 minutos         21,14 [+ or -] 3,94     22,64 [+ or -] 3,76
60 minutos         21,09 [+ or -] 2,99     22,82 [+ or -] 3,25

                   PIO (mmHg)              PIO (mmHg)
Antes 30 minutos   18,14 [+ or -] 2,68     19,05 [+ or -] 2,27
60 minutos         17,68 [+ or -] 2,59     18,91 [+ or -] 2,74
                   18,23 [+ or -] 3,84     17,64 [+ or -] 2,34

                   DP (mm)                 DP (mm)
Antes              6,71 [+ or -] 0,65
30 minutos         7,22 [+ or -] 1,42      6,80 [+ or -] 1,27
60 minutos         6,90 [+ or -] 1,39      6,49 [+ or -] 0,90

(a) ANOVA para medidas repetidas (P>0,05).
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Title Annotation:clinica y cirugia; texto en portugues
Author:Ruiz, Thais; Peres, Thalita Priscila da Silva; Campos, Wilma Neres da Silva; Sorte, Eveline da Cruz
Publication:Ciencia Rural
Date:Apr 1, 2015
Words:3933
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