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Efectos del albendazol en el higado de feto de rata. Estudios morfologico y morfometrico.

Effects of Albendazole on Rat Fetuses Liver. Morphologic and Morphometric Studies

RESUMEN: El objetivo del presente trabajo fue caracterizar morfologica, morfometrica y estereologicamente las alteraciones causadas por la administracion de albendazol en ratas prenadas en el higado de los fetos. Fueron usadas ratas Wistar, que recibieron entre los dias 9 y 11 de la prenez, una dosis diaria de 5 mg/kg de peso de albendazol. Las ratas control recibieron volumen semejante de suero fisiologico en los mismos dias. Al 20[grados] dia, las ratas fueron sacrificadas por inhalacion de eter, siendo retirados los fetos e inmediatamente fijados en alfac por 24 h. Los fetos, uteros y placentas, luego de fijados, fueron secados en papel de filtro y pesados en balanza de precision, siendo medidos los cordones umbilicales con nonio. Los cuerpos de los fetos fueron seccionados longitudinalmente e incluidos en parafina. Los cortes seriados de 6 [micron]m de espesor, fueron tenidos con hematoxilina y eosina. Ademas del examen histopatologico, fueron utilizadas tecnicas histometricas. Los resultados obtenidos, en las condiciones experimentales, sugieren que la exposicion prenatal al albendazol actua directamente en la embriogenesis, causando malformaciones como agenesia del rabo y fetos hidropicos. En los fetos sin malformaciones, la droga causo retardo del desarrollo fetal, caracterizado por reduccion de peso corporal, peso de la placenta y longitud del cordon umbilical, asi como alteraciones estructurales hepaticas, reflejadas en hepatocitos menores con nucleos menores y citoplasma mas escaso y aumento de la densidadnumerica. Los megacariocitos eran mayores, con nucleos lobulados grandes, con mayor volumen relativo. Los sinusoides ocuparon un volumen relativo semejante en los fetos de los dos grupos estudiados. Los fetos tratados, ademas de las malformaciones, mostraron aspectos que sugieren inmadurez al ser comparados con los controles.

PALABRAS CLAVE: Higado; Feto; Rata; Albendazol; Morfometria.

SUMMARY: The objective of the present work was to characterize morphological, morphometrical and stereologically the hepatic alterations in rat fetuses, caused by the administration of albendazole during pregnancy. They were obtained fetuses of Wistar rats, which received in days 9, 10 and 11 of pregnancy a daily dose of 5 mg/Kg body weight of albendazole. The control rats received injections of saline in the same days. At the 20th day, the rats were sacrificed by anesthetic ether inhalation, the fetuses were removed and immediately fixed in alfac for 24 h. All the fetuses, uteri and placentas, after fixed, was dried in filter paper and weighed in a precision scale, whereas the umbilical cords were measured with a vernier. The bodies were longitudinally cut and embedded in paraffin. Six mm-thick serial sections were stained with hematoxylin and eosin. In addition to the histopatologic examination, histometric technics were used. The obtained results, in the used experimental conditions, suggest that prenatal exposition to albendazole directly acts on the embryogenesis, causing malformations, like agenesia of the tail and hydropic fetuses. In those fetuses without malformations, the drug acts on the fetal growth, causing modifications characterized by reduced body weight, placental weight and size of the umbilical cord, as well as structural alterations of the hepatic tissue, translated by smaller hepatocytes with smaller nuclei, and scanty cytoplasm but increased number density. The megacariocytes were more volumous, with greater lobulated nuclei, occupying a higher relative volume. The sinusoids occupied a similar relative volume in the fetuses of both studied groups. The treated fetuses, in addition to the malformations appeared to be immature, when compared to the controls.

KEY WORDS: Liver; Fetus; Rat; Albendazole; Morphometry.

INTRODUCCION

Los benzimidazoles son antihelminticos de reconocida eficacia contra varios parasitos del tracto gastrointestinal. Sus compuestos presentan efectos teratogenicos en animales domesticos y de laboratorio, siendo la rata particularmente susceptible a los efectos teratogenos y embriocidas (Lapras et al., 1973; Duncan & Lemon, 1974; Delatour et al., 1982).

El albendazol (ABZ) es un benzimidazol rapidamente metabolizable y su principal metabolito, el sulfoxido de albendazol (SOABZ), tambien denominado ricobendazol, es un potente antihelmintico utilizado extensamente tanto en animales como en humanos (Zhangliu et al., 1992; Lanusse & Pritchard, 1993).

El ABZ y el SOABZ han sido usados como modelos para elucidar la induccion de dismorfogenesis provocadas por los benzimidazoles, habiendo sido demostrado en ovinos (Marriner, 1986; Fabre etal., 1989; McKellar & Scott, 1990), vacunos (Delatour et al., 1981; Piscopo & Smoak, 1997) y ratas (Mantovani et al., 1995; Cristofol et al.,1997; Piscopo & Smoak; Navarro et al., 1999; Teruel et al., 2003). La actividad teratogena del ABZ in vivo es atribuida al SOABZ, debido a su mayor concentracion sistemica cuando es comparada a la del ABZ (Delatour et al., 1984).

El objetivo de este trabajo es evaluar y cuantificar las alteraciones hepaticas presentes en fetos de ratas sometidas a la accion del ABZ.

MATERIAL Y METODO

Fueron usadas 14 ratas, variedad Wistar, con peso medio de 170 g. Las ratas fueron alojadas en jaulas individuales y alimentadas con racion comercial y agua ad libitum.

Las ratas fueron colocadas para cruzarse con los machos durante la noche, considerandose como el primer dia de la prenez, si se verificada la presencia de espermatozoides en el frotis vaginal.

En los dias 9, 10 y 11 de la prenez, 7 ratas recibieron 5 mg/kg/dia de Albendazol (Zolben[R], Sanofi Pharma do Brasil), via oral. Otras 7 ratas recibieron suero fisiologico y sirvieron de control. En el 20[grados] dia de prenez, las ratas fueron sacrificadas por inhalacion de eter y, a traves de una incision amplia del abdomen y utero, fueron retirados los fetos y anexos. Despues de 24 h de fijacion en alfac, los fetos y las placentas fueron pesados en balanza de precision Mettler y el cordon umbilical medido con un nonio. El liquido anmiotico fue estimado por la diferencia entre los pesos del utero y de los anexos.

Los cuerpos de 5 fetos del grupo tratado y 5 del grupo control, escogidos al azar de un total de 76 tratados y 84 controles, fueron seccionados longitudinalmente y deshidratados, diafanizados e incluidos en parafina. Posteriormente, fueron realizados cortes seriados de 6 blm de espesor, de los cuales se separaron 10 cortes por bloque, cada uno de los cuales correspondio, asi, a un intervalo de 50 cortes. Los cortes histologicos fueron tenidos con hematoxilina y eosina.

Para el analisis morfometrico, los cortes histologicos fueron examinados al microscopio optico, con camara clara, con objetivo de inmersion. Para obtencion de los diametros mayor y menor de los nucleos de los hepatocitos y megacariocitos, fueron realizados dibujos sobre papel, con aumento de 1000 x. Las imagenes nucleares obtenidas fueron contornadas con lapiz No. 2, considerandose solamente las figuras elipticas. A continuacion, con la ayuda de papel milimetrado, fueron medidos los ejes mayor y menor de esas imagenes.

Fueron estimados los siguientes parametros nucleares: diametro medio, relacion diametro mayor/diametro menor, perimetro, area, volumen, relacion volumen/area, excentricidad, coeficiente de forma e indice de contorno (Sala et al., 1994).

El analisis estereologico fue realizado utilizando una reticula curvilinea (Merz, 1968), impresa sobre papel, donde fueron dibujadas las estructuras histologicas del higado. Los siguientes parametros fueron estimados: volumenes citoplasmatico y celular, relacion nucleo-citoplasma y densidad numerica (Sala et al., 1992). Los volumenes relativos fueron determinados mediante la tecnica de Chalkley (1943).

La comparacion estadistica fue realizada mediante la prueba no parametrica de Mann-Whitney.

RESULTADOS

El peso corporal materno de las ratas controles fue igual a 428,2 g y el de las ratas tratadas con ABZ fue de 29,0 g. El peso medio del utero de las ratas tratadas fue de 3,3 g, mientras que en los animales del grupo control de 4,8 g. En las ratas tratadas, el liquido amniotico fue mas escaso que en las ratas del grupo control (26, 12 mg y 38,12 mg, respectivamente).

Fue observada una reduccion altamente significativa en los pesos de los fetos del grupo tratado comparados con los del grupo control (Tabla I). El peso medio de la placenta tambien fue significativamente menor en el animal tratado que en el control (Tabla I). El cordon umbilical fue mas corto en los fetos tratados que en los controles.

En el estudio piloto se observo gran numero de reabsorciones fetales, luego de la administracion de 10 mg/ kg/dia de ABZ, en los dias 9, 10 y 11 de la prenez. Cuando la dosis administrada fue de 5 mg/kg/dia, fue posible observar agenesia de la cola (40%) y fetos hidropicos (10%).

Histologicamente, el higado del feto de ratas controles muestra hepatocitos bien evidentes, con nucleos de cromatina laxa y citoplasma acidofilo, constituyendo placas pequenas de celulas. Entre estas placas se observan los sinusoides. Son visibles celulas sanguineas y megacariocitos (Figs. 1 y 2).

[FIGURA 1-2 OMITIR]

El tejido hepatico de los fetos de ratas tratadas con ABZ se muestra desorganizado, con hepatocitos presentando degeneracion hidropica, con citoplasma granular y nucleos de menor tamano. Los sinusoides se presentan dilatados y los linfocitos son mas numerosos. Los megacariocitos se muestran mas voluminosos. Algunas celulas estan necrosadas y los nucleos en cariolisis (Figs. 3 y 4).

[FIGURA 3-4 OMITIR]

Analizando la Tabla II se puede observar que los valores cariometricos medios para los diametros mayor, menor y medio, perimetro, area, volumen y relacion volumen/area son menores en los nucleos de los hepatocitos y mayores en los lobulos nucleares de los megacariocitos de los fetos pertenecientes al grupo tratado. Los valores para los parametros que evaluan la forma nuclear eran semejantes en los hepatocitos de los fetos de los dos grupos estudiados. En los megacariocitos los valores para excentricidad e indice de contorno son mayores en los fetos de las ratas tratadas con ABZ.

El megacariocito presenta los diametros mayor, menor y medio, ademas del perimetro, area y volumen, menores en los fetos del grupo tratado con ABZ, en comparacion con los fetos del grupo control (Tabla III).

Mediante tecnicas estereologicas se pudo observar que el volumen relativo del citoplasma de los hepatocitos es significativamente menor, mientras que el correspondiente a los nucleos es mayor en los fetos del grupo tratado comparados con el grupo control. El volumen relativo de los megacariocitos tambien esta aumentado en estos fetos. Los valores correspondientes a sinusoides y linfocitos no muestran diferencias significativas (Tabla IV).

Cuando se analiza la Tabla V, se puede verificar la existencia de valores significativamente menores para los volumenes citoplasmatico y celular, junto con aumento de la relacion N/C y de la densidad numerica de los hepatocitos en los fetos de ratas tratadas con ABZ.

DISCUSION

Todas las ratas permanecieron saludables, sin producirse muertes durante el experimento. Lo mismo fue observado en ratas tratadas con tiabendazol (Khera et al., 1979) o fluorbendazol (Yoshimura, 1987a) y en ratas tratadas con metiltiofanato (Makita et al., 1973). Mientras tanto, Ogata et al. (1984) observaron muerte de ratas prenadas despues de administracion oral de 1300 a 2400 mg/kg/dia de tiabendazol.

Los efectos adversos de los benzimidazoles sobre el reduccion de peso corporal durante la prenez, fueron descritos en ratas (Kavlock et al., 1982; Yoshimura, 1987b), ratones (Ogata et al., 1984) y conejas (Lankas & Wise, 1993). En el presente estudio se observo disminucion de peso corporal materno en las ratas tratadas con ABZ, probablemente debido a la reduccion del peso de los fetos, placentas, cordones umbilicales y utero, y a la disminucion del liquido amniotico.

El peso corporal medio de los fetos del grupo tratado fue significativamente menor, como se observo en ratas que recibieron 200 mg/kg/dia de benomyl, en los dias 7-17 de la gestacion y en las ratas que recibieron 125 a 500 mg/kg/dia en la dieta (Kavlock et al.). Peso fetal menor tambien fue observado con tiabendazol, en ratones (Ogata et ai.,1984) y con flubendazol (Yoshimura, 1987a), triclabendazol (Yoshimura, 1987b) o mebendazol (Baskerville et al., 1988; Bombonato et al., 1994) en ratas.

La placenta de las ratas tratadas era significativamente menor que la placenta de las ratas controles. Se sabe que las drogas y otros farmacos atraviesan rapidamente la placenta y alcanzan al feto en desarrollo. Mientras tanto, los mecanismos responsables por el proceso de transferencia son poco conocidos (Goldstein et al., 1968). Ademas, la placenta sufre alteraciones morfologicas durante la gestacion, acompanadas por modificaciones de la permeabilidad (Huggett & Hammond, 1952).

El ABZ posee un efecto vasoconstrictor sobre el flujo sanguineo placentario (Kirkinem et al., 1983). A pesar que el flujo sanguineo umbilical del feto no se altera por la accion del ABZ, se observo una disminucion del flujo intervellositario de la placenta, en respuesta a la ingestion de la droga por la rata prenada. Se suma a esto, una elevacion de los niveles sericos maternos de epinefrina 30 mcg despues de la ingestion del ABZ. Fue sugerido que el nivel serico elevado de epinefrina y la reduccion del flujo sanguineo placentario pueden representar un riesgo potencial al feto. Estos efectos fueron confirmados para ratas por Kimmel et al. (1984). De la misma manera, Ross & Persaud (1986) observaron reduccion del flujo circulatorio, proliferacion celular disminuida y grados variables de alteraciones degenerativas, que resultarian en alteracion funcional, en las placentas de ratas tratadas con ABZ. Fujii & Nichimura (1972) demostraron congestion marcada de los capilares de la placenta materna en ratas tratadas con ABZ.

Placentas menores con flujo sanguineo disminuido, causan hipoxia fetal significativa, que provoca retardo de crecimiento intrauterino (Emmanouilides et al., 1972; Longo et al., 1978).

Es necesario recordar que los benzimidazoles causan reduccion del consumo de alimentos en ratas gravidas (Ogata et al., 1984), y que las ratas desnutridas poseen placentas menores, con disminucion significativa de los fosfolipidos y acidos grasos libres, causando reduccion de las funciones esenciales (Araya et al., 1986). Placentas menores fueron observadas en ratas que recibieron, durante la gravidez, mebendazol (Bombonato et al.) o SOABZ (Teruel et al.).

La longitud del cordon umbilical es un indice confiable del movimiento fetal, ya que es influenciado por dos factores: la incidencia de movimientos fetales y el espacio intrauterino disponible (Miller et al., 1981; Moessinger, 1983). Si ocurre disminucion del espacio intrauterino o si el movimiento fetal se encuentra bloqueado, ocurre disminucion del estiramiento del cordon umbilical, con reduccion de su longitud.

Cordones mas cortos fueron observados en ratas que, durante la gestacion, fueron sometidas a restriccion proteica, hipertermia, expuestas a la accion de alcohol, ciclofosfamida o metales pesados, o que recibieron dosis altas de vitamina A (Barron et al., 1986, Lopes et al., 1991/1992, Cunha et al., 1992, Oliveira et al., 1994, Liedtke et al., 1995). Nuestros resultados revelaron cordones umbilicales mas cortos en los animales tratados, indicando limitacion del movimiento fetal.

A pesar de ser desconocido el volumen de liquido amniotico necesario para un crecimiento normal del feto, cualquier reduccion de volumen (oligohidramnios) puede provocar anormalidades en ratas, como paladar hendido y deformaciones de los miembros (Symchych & Winchester, 1978). La reduccion del volumen de liquido amniotico, observada en este trabajo, podria indicar alteraciones en el crecimiento fetal y la aparicion de malformaciones macroscopicas.

En el presente trabajo fue observada disminucion del peso uterino en los animales tratados con ABZ. Reduccion del peso uterino provocado por otros benzimidazoles en ratas fue tambien descrito por Cummings et al. (1990) y por Spencer et al. (1996). Estos hallazgos pueden ser explicados por el efecto de los benzimidazoles sobre el crecimiento tisular uterino y sobre la concentracion proteica. El efecto directo sobre el utero, aparentemente no involucra mecanismos esteroides o de receptores (Spencer et al.), pero si ejerce sobre los canales de calcio (Yildirim et al., 2001).

En 1997, Piscopo et al., observaron que el SOABZ estaba presente en el liquido uterino de bovinos, lo que explicaria la causa de la susceptibilidad del embrion a los efectos letales de este metabolito durante el periodo de pre-implantacion.

Los benzimidazoles y sus derivados, incluyendo el ABZ, son teratogenicos para ratas, ratones, conejos, porcinos, vacunos y ovinos, ocasionando malformaciones esqueleticas, como ectrodactilia, exencefalia, hidrocefalia, encefalocele, meningocele, onfalocele, malformaciones de las extremidades, anoftalmia, microftalmia, pie torcido (campto), atresia anal, ausencia de palpebras, rabo corto, retorcido o ausente, labio leporino, paladar hendido, hidronefrosis y espina bifida (Lapras et al.; Szabo et al., 1974; Delatour et al., 1976; Wendler et al.; 1976, Khera et al.; Ogata et al., 1984; Yoshimura, 1987a; Baskerville et al.).

En este trabajo, administrando 5 mg/kg de ABZ, los dias 9, 10 y 11 de la prenez de rata, fueron observadas algunas reabsorciones, fetos menores, ademas de ausencia de rabo (40%) y fetos hidropicos (10%). Con dosis de 10 mg/ kg se verifico el 100% de reabsorciones. Delatour et al. (1981) demostraron la presencia de malformaciones administrando 8,83 mg/kg de ABZ. Otros trabajos relatan ausencia de malformaciones con benomyl y triclabendazol (Yoshimura, 1987b), pero con retardo del crecimiento fetal en ratas, usando benomyl (Kavlock et al.), tiabendazol (Lankas & Wise) o mebendazol (Bombonato et al.). El vehiculo utilizado para disolver la droga desempena papel importante en su accion. Asi, el tiabendazol se mostro mas teratogenico en suspension de aceite de oliva (Ogata et al., 1984), que en solucion acuosa a 0,5% de goma arabiga (Ogata et al., 1987). De la misma manera, la captacion de 14C-tiabendazol por el feto, placenta y plasma, fue mayor cuando la droga estaba disuelta en aceite de oliva (Yoneyama et al., 1985).

En este trabajo fue observado que el higado de los fetos tratados con ABZ estaba desorganizado, con hepatocitos menores y mas abundantes, megacariocitos de volumen mayor y sinusoides dilatados en algunos fetos.

Los hepatocitos mostraron degeneracion hidropica y citoplasma granuloso. Algunas celulas estaban necrosadas y los nucleos en cariolisis. Los resultados morfometricos confirmaron esas observaciones. Los hepatocitos y sus nucleos son menores, justificando el mayor numero de celulas por milimetro cubico. Este cuadro indicaria que los hepatocitos no estan diferenciandose de la misma manera en el feto tratado que en el feto control, resultando una hipotrofia. El menor volumen relativo de citoplasma y mayor para el nucleo resulta en una relacion N/C aumentada en el feto tratado. El nucleo de los hepatocitos no mostro alteracion de forma entre los animales tratados y controles.

Los megacariocitos hepaticos eran mas numerosos en los fetos tratados que en los controles, traducido por el aumento de su volumen relativo. Ademas, eran mayores, como quedo demostrado por los resultados morfometricos. Tambien el nucleo mostro valores mayores para perimetro, area y volumen, y su forma tambien estaba alterada.

A pesar que en algunos fetos los sinusoides se mostraron mas dilatados, no hubo diferencia significativa del volumen relativo entre los dos grupos.

La concentracion de linfocitos era semejante en los dos grupos de animales.

Los benzimidazoles presentan una tendencia a provocar rompimiento en las divisiones mitoticas en helmintos y hongos (Theodorides et al., 1976; Hammerschlag & Sisler, 1977; Davidse & Flach, 1978). Es necesario recordar que esa accion antimitotica y la inhibicion de los complejos de la tubulina ocurren tambien en celulas de mamiferos (De Brabander et al., 1976; Friedman & Platzer, 1978; Shandhu & Waters, 1980). Se sabe tambien que la polimerizacion de la tubulina para formar microtubulos es una funcion esencial en las celulas eucarioticas en los fenomenos estructurales, mitoticos, secretores y de transporte (Dustin, 1978; Roberts & Hyams, 1979; Ireland et al., 1979). Esos efectos pueden, en parte, explicar la aparicion de las malformaciones.

Los benzimidazoles pueden inhibir la sintesis de ATP en las mitocondrias (Allen & Gottlieb, 1970; Tsuchiya & Tanaka, 1985). Fue demostrado que el tiabendazol inhibe el transporte de electrones en las mitocondrias, impidiendo la liberacion de energia y su almacenamiento en forma de ATE dificultando la duplicacion del DNA y la sintesis proteica (Allen & Gottlieb). Estos hechos permiten explicar el cuadro de hipotrofia observado debido a la menor liberacion de energia.

Probablemente, las malformaciones son causadas por la ligacion de la droga a las macromoleculas en los tejidos (Yoneyama et al.). El inicio de la malformacion puede involucrar un grado excesivo de mortalidad celular en los tejidos embrionarios, tornandolos, futuramente, malformados (Scott et al., 1971). Una dosis de tiabendazol puede matar pocas celulas al ligarse a macromoleculas fetales, mientras que altas dosis de droga causan la muerte de muchas celulas, resultando una disminucion de la poblacion celular bajo el punto critico, provocando la malformacion (Yoneyama et al.). En nuestro material fue posible verificar un gran numero de celulas necrosadas (hepatocitos degenerados y con nucleos en cariolisis).

Tratando bovinos con SOABZ, Scarpelli et al. (1999) no demostraron reaccion adversa despues del tratamiento, ya que las funciones hepatica y renal, ademas del hemograma, eran semejantes en los grupos de animales estudiados. Por otro lado, Locatelli et al. (2004) observaron condicion de estres oxidativo en el hepatocito de rata tratada con ABZ y mebendazol.

Los resultados obtenidos en este trabajo sugieren que la exposicion prenatal al ABZ en dosis de 5 mg/kg, actua directamente en la organogenesis, causando malformaciones externas y modificaciones en el desarrollo, caracterizadas por reduccion del peso corporal, peso de la placenta y longitud del cordon umbilical, asi como por la desorganizacion generalizada del tejido hepatico. El feto tratado, aun cuando no muestre malformaciones, presenta aspectos que sugieren inmadurez al ser comparado con el feto control.

AGRADECIMIENTOS: Los autores agradecen el apoyo financiero de la Universidad de Franca y del CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnologico, Brasil).

REFERENCIAS

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Direccion para correspondencia:

Prof. Dr. Ruberval A. Lopes

Faculdade de Odontologia de Ribeirao Preto--USP

Universidade de Sao Paulo

Av. do Cafe, s/n

CEP 14040-904

Ribeirao Preto--SP

BRASIL

e-mail:ralopes@forp.usp.br

Recibido: 22-02-2005

Aceptado: 21-04-2005

* Dora Lucia Carrara Moreti; *,** Ruberval Armando Lopes; 'Dionisio Vinha; ** Miguel Angel Sala; ** Marisa Semprini & ** Christiane Friedrichi

* Universidade de Franca, Sao Paulo, Brasil.

** Departamento de Morfologia, Estomatologia y Fisiologia de la Facultad de Odontologia de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo, Brasil, Disertacion de Magister del primer autor, presentada a la Universidade dee Franca (Area de Concentracion en Promocion de Salud).
Tabla I. Valores morfometricos medios de los fetos de las ratas de
los grupos control y tratado con albendazol. Prueba de Mann-Whitney.
(P[U]: probabilidad)

Parametros                  Control    Tratado    U calc    P [U]

Peso fetal (g)                4,29       3,18      0 *      0,004
Peso de la placenta (mg)    577,10     326,00      0 *      0,004
Longitud del cordon (mm)      2,80       1,60      0 *      0,004

* P<0,01

Tabla II. Valores cariometricos medios de los hepatocitos y
megacariocitos (lobulos) del higado de fetos de ratas de los grupos
control y tratado con albendazol. Prueba de Mann-Whitney.

                                Hepatocitos           Megacariocitos

      Parametros           Control    Tratado      Control    Tratado

Diametro mayor ([my]m)       7,17       6,17 **      7,12       8,07 **
Diametro menor ([my]m)       6,40       5,34 **      5,15       6,26 **
Dilmetro medio ([my]m)       6,76       5,74 **      6,02       7,08 **
Relacion D/d                 1,12       1,16 **      1,40       1,31 **
Perimetro ([my]m)           21,33      18,16 **     19,46      22,65 **
Area ([my][m.sup.2])        36,29      26,24 **     29,43      40,90 **
Volumen ([my][m.sup.3])    167,11     103,22 **    125,39     208,06 **
Relacion V/A                 4,70       3,82 **      4,02       4,72 **
Excentricidad                0,35       0,39         0,60       0,54 *
Coeficiente de forma         0,99       0,98         0,95       0,96
Indice de contorno           3,56       3,57         3,64       3,60 *

* p < 0,05 ** p < 0,01

Tabla III. Valores morfometricos medios de los megacariocitos del
higado de fetos de ratas de los grupos control y tratado con
albendazol. Prueba de Mann-Whitney.

      Parametros           Control     Tratado

Diametro mayor ([my]m)       22,57      23,71 **
Diametro menor ([my]m)       18,90      20,38 *
Diametro medio ([my]m)       20,58      21,96 **
Perimetro ([my]m)            65,40      69,43 *
Area ([my][m.sup.2])        342,24     386,05 *
Volumen ([my][m.sup.3])    4951,31    5865,02 *

* p < 0,05 ** p < 0,01

Tabla IV. Valores relativos medios (%) de las estructuras hepaticas
de fetos de ratas de los grupos control y tratado con albendazol.
Prueba de Mann-Whitney.

Estructuras       Control    Tratado
Hepatocito
Citoplasma         30,72     20,44
Nucleo              9,47     17,76 **
Sinusoides         58,63     63,81
Megacariocitos      0,30      0,51 *
Linfocitos          0,88      1,48

* p < 0,05 ** p < 0,01

Tabla V. Valores estereologicos medios de los hepatocitos de fetos
de ratas de los grupos control y tratado con albendazol. Prueba de
Mann-Whitney.

              Parametros                  Control     Tratado

Volumen citoplasmatico ([my][m.sup.3])    1439,04     464,41 *
Volumen celular ([my][m.sup.3])           1606,15     567,63 *
Relacion N/C                               0,1123     0,2134
Densidad numerica (n/[mm.sup.3])           623346    1792963 *

* p < 0,01
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Author:Carrara Moreti, Dora Lucia; Armando Lopes, Ruberval; Vinha, Dionisio; Angel Sala, Miguel; Semprini,
Publication:International Journal of Morphology
Date:Jun 1, 2005
Words:6255
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