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Efecto potencial del ejercicio fisico y del consumo de micronutrientes durante la gestacion en factores maternos y placentarios asociados con enfermedades cronicas no transmisibles (ECNT) del adulto.

Potential effect of physical exercise and consumption of micronutrients during pregnancy on the placental and maternal factors associated with chronic non-communicable diseases in adult

La morbi-mortalidad generada por las enfermedades cronicas no transmisibles-ECNT (enfermedad coronaria, diabetes mellitus tipo 2, hipertension arterial y sindrome metabolico) es el principal problema de salud publica en el mundo. En las ultimas decadas, se ha evidenciado cada vez mas que alteraciones subyacentes a la generacion y progreso de las ECNT en el adulto tienen lugar en la vida fetal (1). Esto sugiere que ademas del estilo de vida (dieta, tabaquismo, actividad fisica) y el medio factores externos tradicionalmente asociados con ECNT en la vida post-natal, tambien existen factores relacionados con la gestacion, los cuales pueden producir cambios metabolicos fetales que elevarian la probabilidad de presentar ECNT en la edad adulta.

Durante los ultimos anos se ha ido planteando el enfoque denominado <<aproximacion de curso de vida para la epidemiologia de enfermedades cronicas>> que busca establecer las relaciones entre factores endogenos (geneticos, metabolicos, etc) y factores externos involucrados en el desarrollo y progreso de las ECNT (2). Este enfoque tiene como uno de sus objetivos identificar los periodos criticos durante los cuales ocurren cambios fundamentales para la aparicion de una enfermedad e identificar tambien los periodos sensibles, en los cuales dichos cambios se pueden modular a traves de intervenciones. Asimismo, este enfoque pretende esclarecer la manera en que se relacionan los factores externos y los endogenos para producir una ECNT en el transcurso de la vida de una o varias generaciones y asi contribuir a la busqueda de soluciones en la salud.

En relacion con lo anterior, el embarazo se ha identificado como un periodo critico para el desarrollo de ECNT puesto que factores endogenos maternos y/o placentarios, y factores externos pueden inducir en el feto cambios estructurales y/o metabolicos irreversibles o poco modificables en la vida post-natal, a lo cual se le ha dado el nombre, en las ultimas decadas, de programacion fetal de enfermedades cronicas.

Estos cambios estructurales y metabolicos fetales pueden relacionarse con factores externos como la dieta, el consumo de adictivos (3), la actividad fisica (4) y otros aspectos socio-economicos durante la vida postnatal para generar ECNT en la edad adulta. Ademas, se postula que estos cambios podrian ser detectados desde etapas tempranas de la vida (5). Entre los factores de origen endogeno, la disfuncion endotelial6 y mitocondrial, el estres oxidativo y las alteraciones en los niveles de adipoquinas pueden estar comprometidos en una posible programacion temprana de ECNT.

Como el embarazo es un periodo critico en el de sarrollo del individuo durante el cual hay cambios rapidos en la organizacion de sistemas y sub-sistemas biologicos, diversos factores pueden modificar estos cambios de manera favorable o no. En consecuencia, se postula que las intervenciones encaminadas a mejorar la disfuncion endotelial y mitocondrial, el estres oxidativo y las alteraciones en los niveles de adipoquinas pueden contribuir a prevenir la incidencia y progreso de las ECNT.

Por todo lo anterior, el objetivo de la presente revision de literatura es discutir el papel del ejercicio fisico y del consumo de micronutrientes sobre factores maternos y placentarios relacionados con ECNT del adulto.

MATERIAL Y METODOS

La busqueda se realizo entre julio y diciembre de 2008, y los articulos se identificaron mediante una busqueda en la literatura de las bases de datos Medline, Scielo, EMBASE, Science Direct, Cochrane Central Register of Controlled Trials y The Cochrane Library, nco las palabras clave pregnancy, fetal development, oxidative stress, vascular endothelium, mitochondrial, adipokines, micronutrients, exercise. Los criterios de inclusion de los articulos fueron:

1. Articulos publicados entre 1998 hasta 2008, en ingles, portugues o castellano.

2. Articulos en humanos y modelos animales.

3. Articulos sobre resultados de trabajos experimentales.

4. Articulos con gestantes como poblacion de estudio y con evaluacion de los efectos de este estado sobre la funcion endotelial, el estres oxidativo, la funcion mitrocondrial y/o los niveles de adipoquinas. O en los cuales se asociaran estas variables con el desarrollo de entidades propias de la gestacion (preeclampsia, diabetes gestacional, etc) y/o con los resultados del embarazo (peso al nacer, tipo de parto, crecimiento o desarrollo fetal, etc.).

5. Articulos con otros tipos de poblacion pero con evaluacion del efecto de la suplementacion con micronutrientes o el ejercicio fisico sobre la funcion endotelial, el estres oxidativo, la funcion mitrocondrial y/o los niveles de adipoquinas.

La busqueda inicial con las palabras claves mencionadas arrojo 3,313 referencias, que disminuyeron a 2,488 de acuerdo con la fecha de publicacion seleccionada. De estos 1,178 trabajos se hicieron en humanos o en animales y de los cuales 1,085 estaban publicados en Ingles, portugues, o castellano.

La segunda etapa del proceso consistio en la revision de 1,085 resumenes de los cuales 61 trabajos correspondian a trabajos experimentales y se utilizaron en la presente revision.

RESULTADOS

Fundamentos de la hipotesis de la programacion fetal de ECNT. En las ultimas decadas se ha comprobado que existe asociacion entre alteraciones en el crecimiento fetal y una mayor susceptibilidad a sufrir enfermedad cronica en la edad adulta, sugiriendo posible programacion de ECNT en la vida fetal o neonatal temprana.

El termino <<programacion>> lo introdujo en la literatura cientifica en la decada de 1970 Dorner de la Universidad de Humboldt-Alemania (7) quien observo que los cambios en las concentraciones de hormonas, metabolitos y neurotransmisores durante periodos criticos del desarrollo, podian <<pre-programar>> el desarrollo cerebral, y producir alteraciones funcionales, enfermedades y sindromes metabolicos en el adulto. Sin embargo, la hipotesis de programacion fetal de ECNT se acepto en el ambiente cientifico durante la decada siguiente con base en estudios epidemiologicos retrospectivos de grandes cohortes de adultos en Europa. Gracias a estos estudios, investigadores como Barker et al. (8) demostraron la relacion entre bajo peso y talla al nacer y aumento en el riesgo de sufrir enfermedades en el adulto como infarto agudo del miocardio y diabetes mellitus tipo 2. Otros estudios epidemiologicos en paises de diversos lugares como Europa, Asia y America han confirmado esta relacion y trabajos experimentales sobre todo en animales tratan de esclarecer sus mecanismos (9).

Los modelos animales han mostrado que la restriccion de nutrientes durante la gestacion afecta de manera irreversible la estructura, fisiologia y metabolismo de ciertos organos <<y programan>> enfermedades en etapas futuras de la vida (10).

Esta hipotesis de programacion fetal se ha criticado por el tiempo que separa la causa y el efecto, durante el cual numerosas condiciones como nivel socio-economico, dieta y actividad fisica pueden determinar la ocurrencia de una ECNT. Es importante entonces, esclarecer mecanismos subyacentes a esta programacion para entender mejor las asociaciones encontradas entre alteraciones del desarrollo fetal y ECNT en el adulto.

Factores fisiopatologicos posiblemente asociados con la programacion fetal

Estres oxidativo. Para explicar la programacion fetal, una de las hipotesis es la programacion que se debe a un estado de estres oxidativo (EO) (11). El EO se da cuando hay aumento en las concentraciones celulares de radicales libres de oxigeno (RLO) por un desequilibrio entre su produccion y su eliminacion por los sistemas antioxidantes biologicos. En condiciones fisiologicas, estos radicales actuan como moleculas de senalizacion que regulan la actividad de enzimas y la expresion de genes sensibles al estado de oxido-reduccion de la celula. Sin embargo, cuando se encuentran en concentraciones elevadas pueden oxidar proteinas, lipidos y acidos nucleicos con la consecuente alteracion de la estructura y la funcion celulares.

El EO se halla comprometido en la etiologia de diversas condiciones, como cancer, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Tambien se asocia con desnutricion o sobrealimentacion y entidades del embarazo relacionadas con alteraciones del desarrollo fetal y prematurez, como preeclampsia, diabetes gestacional e infecciones. Por tanto, se considera el EO como uno de los posibles mecanismos subyacentes a la programacion in utero de ECNT. En este aspecto se han hecho algunos estudios. Por ejemplo, Gupta et al. (12) observaron aumento de marcadores de EO en neonatos que habian sufrido desnutricion intrauterina. Otros investigadores (Longini et al. (13)) encontraron aumento de estos marcadores en el liquido amniotico de gestaciones con retardo en el crecimiento intrauterino (RCIU). Ademas el estado de EO de la madre se ha correlacionado con el del feto. En modelos animales, se ha visto que la restriccion dietaria, durante la gestacion, aumenta la produccion de RLO en las crias (14).

De otro lado, el buen funcionamiento placentario es importante para el desarrollo fetal correcto y juega un papel basico al mediar los efectos del ambiente materno en el feto. Posiblemente, varias de las influencias nutricionales y endocrinas que despues predisponen el feto a ECNT son mediadas por la placenta (15), y factores endogenos como la placentacion anormal (principal causa de RCIU) estan comprometidos en la generacion de EO. Lo anterior se da como consecuencia de la invasion uterina anormal del trofoblasto que disminuye la adecuada formacion de los vasos sanguineos y genera por ultimo hipoxia placentaria y EO.

Segun esta hipotesis, se considera que puede haber programacion si ocurre una agresion oxidativa en periodos criticos del desarrollo, aun sin alteracion del desarrollo fetal. Es decir, que neonatos con peso normal al nacimiento pueden sufrir programacion de ECNT a pesar de no tener alteraciones antropometricas.

Como ciertos factores externos pueden generar EO en fetos y que tambien se ha encontrado un aumento de RLO en adultos con ECNT, se puede llegar a considerar que es uno de los mecanismos endogenos subyacentes a la generacion de alteraciones fetales durante la gestacion, al producir danos celulares progresivos que coadyuvan al desarrollo de ECNT en la vida adulta.

El EO, en la pared vascular, favorece el desarrollo de disfuncion endotelial a traves de diferentes mecanismos, como la activacion de factores de transcripcion proinflamatorios, por ejemplo el factor nuclear kappa B (NFkB) y la proteina activadora (AP-1) (16), y la disminucion en la biodisponibilidad del oxido nitrico, captado por el radical anion superoxido para formar otro RLO, como es el peroxinitrito. La disminucion en los niveles del NO es uno de los mecanismos centrales en el desarrollo de disfuncion endotelial. Ademas, el EO conduce a la oxidacion de macromoleculas como las LDL oxidadas (LDLox) que generan toxicidad celular, inflamacion, apoptosis y disfuncion endotelial. Tambien, los F2-isoprostanos, productos de la peroxidacion lipidica, junto con la vasoconstriccion y con el aumento de la agregacion plaquetaria, se han asociado con la disfuncion endotelial.

Disfuncion endotelial. El endotelio es la monocapa de celulas que recubre el interior de los vasos sanguineos, y por su funcion central en la regulacion de la homeostasis vascular, juega un papel importante en la fisiopatologia de las enfermedades cronicas cardiovasculares.

El endotelio provee una superficie anti-inflamatoria, anticoagulante, antiproliferativa y antitrombotica en estados fisiologicos. El principal mediador de la homeostasis vascular es el oxido nitrico (NO), sustancia implicada en la vasodilatacion mediada por el endotelio (17) y producido a partir de la L-arginina por la oxido nitrico sintasa endotelial (eNOS). La disminucion en la biodisponibilidad del NO genera alteracion de las funciones fisiologicas endoteliales y causa disfuncion endotelial.

La eNOS es activada por el estres de friccion del flujo sanguineo en la pared vascular y por sustancias como acetilcolina, bradiquinina y serotonina. Esta compuesta por dos proteinas globulares que al estar acopladas permiten la sintesis de NO y necesita para su actividad cofactores como tetrahidrobiopterina (BH4), NADPH, y de la union de calmodulina asociada con calcio. Si se encuentra desacoplada puede producir anion superoxido ([O.sub.2]-) en lugar de NO y ser fuente de estres oxidativo (18) (Figura 1).

Durante el embarazo factores como la desnutricion intrauterina, el cigarrillo y enfermedades como la preeclampsia, la hipertension inducida por el embarazo y la diabetes gestacional (19,20) se han asociado con disminucion en la sintesis de NO y disfuncion endotelial. Los estudios en ratas demostraron que la desnutricion intrauterina origina aumento de los valores de tension arterial en las crias y disminucion en la expresion y en la actividad de la eNOS en la aorta (21). Andersen et al. (22) encontraron que en celulas endoteliales de cordon umbilical, provenientes de recien nacidos, hijos de madres fumadoras, habia disminucion tanto en la actividad como en la concentracion de la eNOS. Ademas, en las celulas endoteliales de cordon umbilical provenientes de embarazos complicados con preeclampsia, se ha disminuido la expresion y cantidad de la eNOS al comparar con embarazos normales (23). Tambien, en adolescentes con antecedente de bajo peso al nacer se observo la disminucion de la vasodilatacion mediada por el endotelio (24), medida confiable de la funcion endotelial.

[FIGURA 1 OMITIR]

Tambien, en el adulto, se vio una fuerte asociacion entre disfuncion endotelial y factores de riesgo aterogenicos. Por ejemplo, las lipoproteinas de baja densidad oxidadas (LDLox) disminuyen la expresion de eNOS y aumentan la produccion del anion superoxido que favorece estados de EO. Igualmente, entidades como arteriosclerosis, sindromes isquemicos agudos y diabetes mellitus se relacionan con disfuncion endotelial (25).

Esta, en consecuencia, puede mediar la asociacion entre sucesos ocurridos durante la gestacion y ECNT en el adulto. Sin embargo, todavia faltan estudios que evaluen en neonatos la funcion endotelial y su asociacion con alteraciones del desarrollo fetal y el riesgo de desarrollar posteriormente una ECNT.

Disfuncion mitocondrial. El EO tambien tiene que ver con otro estado fisiopatologico, la disfuncion mitocondrial. La mitocondria es la organela celular encargada de producir mas de 90% de la energia celular, en forma de ATP, por medio de la fosforilacion oxidativa. Ademas, es la principal fuente de RLO, que son rapidamente degradados por enzimas antioxidantes como la superoxido dismutasa y la glutation peroxidasa. La mitocondria posee su propio DNA, el DNA mitocondrial (mtDNA), que es mucho mas vulnerable al dano que el DNA nuclear, pues no esta protegido por histonas y no posee los mecanismos de reparacion que se encuentran en el nucleo. Como mecanismo de generacion de disfuncion mitocondrial, se ha planteado que los estados de hiperglicemia o de aumento en los niveles de acidos grasos circulantes, elevan la produccion de radicales libres, disminuyen la formacion de nuevas mitocondrias (biogenesis mitocondrial), y generan finalmente disfuncion mitocondrial. Estos radicales pueden producir tambien danos directos en el mtDNA, en otras macromoleculas mitocondriales y alterar la funcion de la organela. El dano oxidativo mitocondrial podria aumentar con el paso de los anos y desencadenar en ECNT. En modelos animales con desnutricion intrauterina se ha visto disminucion del mtDNA en higado, pancreas, musculo, y disminucion de la expresion de genes mitocondriales (26). En los seres humanos se adjunta correlacion entre las concentraciones de mtDNA en los leucocitos de sangre periferica materna de cordon umbilical y el peso al nacer. Adicionalmente, en el adulto, condiciones como resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2 se unen a la disfuncion mitocondrial (27). Asimismo se noto que las celulas B pancreaticas con menor cantidad de mtDNA liberan menos insulina (28) y que hay menos mtDNA en el musculo de personas diabeticas. Tambien, se ha visto correlacion inversa entre la cantidad de mtDNA y los componentes del sindrome metabolico como hipertension arterial, glucosa elevada en ayunas y circunferencia cintura-cadera (29). Se propone que la disminucion en la biogenesis mitocondrial conduce a la acumulacion intracelular de lipidos, debido a la disminucion en la fosforilacion oxidativa, lo cual altera la senal a la insulina y se origina resistencia a esta hormona. Igualmente, las personas con alteraciones mitocondriales tienen complicaciones vasculares a temprana edad a pesar de no presentar factores de riesgo cardiovasculares conocidos; esto sugiere que la disfuncion mitocondrial puede mediar el comienzo de la enfermedad cardiovascular al propiciar tambien el desarrollo de la disfuncion endotelial (30) (Figura 2).

Se propone que, la disfuncion mitocondrial puede ser otro de los factores que relacionan la desnutricion fetal con alteraciones vasculares y del metabolismo de la glucosa en la vida adulta. Sin embargo, se requieren mas estudios particularmente en seres humanos, para entender el detalle de los mecanismos de la disfuncion mitocondrial y su papel en la programacion del sindrome de resistencia a la insulina en el adulto o de otras ECNT.

Niveles de adipoquinas. Asi como la placentacion anormal ha sido asociada con la generacion de estados de EO, tambien se ha asociado con alteraciones en la concentracion de leptina y adiponectina placentarias. En la vida postnatal estas hormonas las secretan sobre todo el tejido adiposo y participan en la regulacion del metabolismo, de la funcion cardiovascular y de la homeostasis energetica entre otros papaeles. En el adulto, la leptina regula el consumo y el gasto energetico a largo plazo, mientras que la adiponectina tiene propiedades anti-inflamatorias y eleva la sensibilidad a la insulina (31).

Durante la gestacion, la leptina <<tambien conocida como la hormona de la saciedad,>>producida por el tejido adiposo materno y la placenta, aumenta de modo progresivo hasta duplicarse alrededor de la semana 14 y permanece alta hasta el parto. Este aumento no altera el consumo energetico materno, por lo que se considera el embarazo un estado de resistencia hipotalamica a la leptina. Ademas, en el feto, la leptina es un factor de crecimiento que aparece desde la etapa embrionaria y sube abruptamente entre las semanas 32-34 para coincidir con la expansion del tejido adiposo fetal.

Se ha observado que la hipoxia placentaria produce hiperleptinemia materna, lo que puede inducir tambien EO en las celulas endoteliales (32) con la respectiva disminucion de la biodisponibilidad del NO y finalmente la disfuncion endotelial. El EO mediado por leptina parece que se relaciona con el alza en la oxidacion de acidos grasos en la mitocondria lo cual incrementaria la produccion de RLO (33) (Figura 2).

[FIGURA 2 OMITIR]

Otra adipokina relacionada y producida por el tejido adiposo materno y la placenta, es la adiponectina que se incrementa de modo gradual hasta la semana 14 y disminuye despues del parto a un nivel similar al encontrado antes del embarazo.

Se ha observado que el EO y la hipoxia disminuyen la expresion de esta hormona en el adipocito, pero se desconoce su efecto en la placenta. La hipoadiponectinemia se asocia tambien con disfuncion endotelial (34) pues la adiponectina estimula la produccion de NO.

Los niveles anormales de leptina y adiponectina se han unido a complicaciones durante el embarazo. En la preeclampsia y la diabetes gestacional se ha visto un aumento en los niveles de leptina y una disminucion en los niveles de adiponectina. Tambien un aumento en las concentraciones de leptina en fetos y en las placentas de madres diabeticas y una disminucion en los niveles de adiponectina en sus hijos al nacimiento. En el neonato los niveles de leptina y adiponectina se correlacionan de manera positiva con la cantidad de tejido adiposo. En neonatos con retardo en el crecimiento intrauterino (RCIU) los niveles de estas dos adipoquinas estan disminuidos (35). Sin embargo, al ano de edad estos ninos presentan niveles altos de leptina al compararlos con ninos de peso adecuado al nacer. En adultos con antecedente de bajo peso al nacer ha habido niveles altos de esta hormona al compararlos con sujetos de igual indice de masa corporal.

En ratas sometidas a desnutricion, in utero, el aumento prematuro de leptina en la etapa postnatal temprana se asocia con obesidad en la adultez (36). Ademas, el peso al nacer en los valores extremos bajo y alto se relaciona con un mayor porcentaje de grasa en etapas posteriores de la vida (37). Posiblemente el nivel de adipoquinas en etapas tempranas del desarrollo juega un papel importante en la programacion de la composicion corporal del individuo. Asimismo, la alteracion en los niveles de adipoquinas se une con varias enfermedades del adulto. Por ejemplo se ha observado hiperleptinemia en obesidad, sindrome metabolico, enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2 (38).

Los anteriores hallazgos indican que las adipoquinas desempenan papel importante en el desarrollo fetal y que posiblemente pueden participar, con los otros factores mencionados antes, para mediar una programacion temprana de alteraciones como la obesidad y el sindrome metabolico. Sin embargo, se requieren aun mas estudios que comprueben esta hipotesis.

Cambios en el estilo de vida: intervenciones con ejercicio fisico y dieta. Varias investigaciones en modelos animales y en seres humanos, han demostrado que el ejercicio fisico y la complementacion con micronutrientes pueden modular diversos factores fisiopatologicos, entre ellos el EO, la funcion endotelial y mitocondrial, y los niveles de adipoquinas. No se sabe con certeza si el empleo de estas intervenciones durante la gestacion podrian tener efectos beneficos tanto para la madre como para el feto, con un impacto favorable sobre una posible programacion temprana de ECNT.

Ejercicio fisico. El ejercicio fisico (EF) provoca cambios fisiologicos que dependen tanto del tipo, la intensidad y la duracion del esfuerzo, asi como del entrenamiento fisico, edad, genero y estado nutricional del individuo en un momento dado.

En las embarazadas generalmente se observa que disminuyen su actividad fisica y que restringen el EF. Las actitudes relativas al EF durante el embarazo han sido moldeadas mas por influencias culturales que por evidencias cientificas. Con el avance del conocimiento, han surgido importantes preguntas sobre la relacion riesgo/beneficio del ejercicio durante el embarazo, lo cual hace imprescindibles los consensos y recomendaciones para orientar politicas de salud publica.

Actualmente se tiene la certeza que la disminucion tanto del oxigeno fetal como de la disponibilidad de carbohidratos durante el ejercicio, se acompana de adaptaciones fisiologicas como el aumento de la extraccion de oxigeno, la redistribucion sanguinea intra-uterina y la hemoconcentracion. Se sabe tambien, que el ejercicio regular produce multiples beneficios al facilitar el trabajo de parto con disminucion de su duracion y de las complicaciones obstetricas (39). Otros beneficios para la salud se relacionan con una menor probabilidad de padecer afecciones cardiovasculares y ciertas enfermedades durante el embarazo (40), debido entre otros mecanismos a que el ejercicio incrementa el flujo sanguineo, que a la vez eleva la tension de roce o friccion de la sangre en el endotelio. Este proceso, al estimular la produccion del NO (41), favorece finalmente la vasodilatacion. Estas conclusiones resultan de relacionar el ejercicio con el aumento en el diametro de la arteria coronaria en estudios con animales, hallazgos en los cuales ademas, se ha visto que hay proporcionalidad con la intensidad del ejercicio. Otros hallazgos en la misma direccion, en sujetos fisicamente activos al compararlos con sedentarios, son los niveles altos de metabolitos del NO y del cGMP (segundo mensajero del NO).

Otro beneficio del EF aerobico en humanos, es el aumento de mitocondrias entre 50% a 100% en un periodo de 6 semanas42, concomitante con el incremento de la expresion del RNA mensajero (mRNA) de proteinas como: AMP kinasa (AMPK), citocromo c (proteina de la cadena transportadora de electrones), factores de transcripcion como el factor A de transcripcion mitocondrial (Tfam, el cual controla la expresion del DNA mitocondrial (mtDNA), factores nucleares de la respiracion mitocondrial como c-jun y factor-1 (NRF-1), y el mtDNA que codifica proteinas de la cadena respiratoria. La actividad contractil que implica el ejercicio fisico es un estimulo que inicia una serie de hechos fisiologicos y bioquimicos que llevan a la biogenesis mitocondrial. Asimismo, se presentan cambios en el fenotipo celular, resultado de la adaptacion metabolica inducida por el ejercicio fisico, aunque su efecto (dependiente de la magnitud, intensidad y duracion del EF) son todavia temas sin explicar.

Ademas se sabe que el EF regular de moderada intensidad, y comienzo precoz (primeras 20 semanas) en el embarazo, durante la fase hiperplasica del crecimiento placentario, aumenta la perfusion sanguinea placentaria y su capacidad funcional. De este modo, el EF puede prevenir la placentacion anormal que es una de las causas subyacentes de la preeclampsia (43) y que se da como consecuencia de una inapropiada invasion trofoblastica de las arterias espirales del utero al inicio del embarazo, que lleva a descenso de la perfusion celular e hipoxia placentaria. Como ya se dijo, el EO resultante causa disfuncion endotelial sistemica que puede desencadenar hipertension arterial y preeclampsia, pero tambien inducir el de sarrollo de diabetes gestacional. Como el EF, renueva la perfusion placentaria, mejora el aporte de nutrientes necesarios para el desarrollo fetal, y de manera sustancial, disminuye el riesgo de desarrollar preeclampsia (44).

En otros estudios, Covas et al. observaron que el ejercicio disminuye el EO mediante el aumento de enzimas antioxidantes como la superoxido dismutasa (SOD) y la glutation peroxidasa (GPX) en musculo esqueletico, higado, corazon, y sangre (45). Tambien se conoce la elevacion en los niveles de la isoforma de la adiponectina cuya accion antiinflamatoria inhibe la proliferacion celular y la produccion de los RLO. Ademas, este desenlace aumenta durante el ejercicio, por la inhibicion del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-[alpha]), inhibidor de la adiponectina (46).

Todos estos efectos unidos al incremento de la perfusion sanguinea placentaria, disminuyen el riesgo de disfuncion endotelial sistemica y reducen asi la probabilidad de preeclampsia y diabetes gestacional durante el embarazo.

La evidencia expuesta sugiere entonces que el EF en embarazadas puede ser un factor modulador de los mecanismos endogenos comprometidos en la generacion de alteraciones metabolicas implicadas en la programacion de ECNT. Se necesita mas investigacion para tener conclusiones definitivas.

Complementacion con micronutrientes. El embarazo es un periodo de incremento en las demandas metabolicas, con cambios en la fisiologia de la gestante y en las exigencias del feto que se forma. Los micronutrientes participan en todas las fases del progreso fetal, ademas son parte estructural de enzimas y organelas celulares. El desequilibrio de micronutrientes durante la gestacion puede ocasionar alteraciones metabolicas tanto en la madre como en el feto, como consecuencia de cambios en enzimas, de factores de transcripcion y en las vias de los procesos de senalizacion celular que regulan el desarrollo, y que finalmente pueden modificar el metabolismo in utero.

Algunos estudios en modelos animales demuestran que deficiencias nutricionales in utero programan diversas condiciones en la vida postnatal de las crias desnutridas. Se ha observado, que la restriccion de minerales o vitaminas durante la gestacion, produce, en las crias, aumento significativo en el porcentaje de tejido graso visceral, disminucion del tejido magro y aumento de marcadores de EO en el plasma (47). Estos cambios se unen con resistencia a la insulina y perfil de adipoquinas proaterogenicas durante la etapa adulta como hiperleptinemia e hipoadiponectinemia (48).

Adicionalmente, a nivel poblacional y segun la Organizacion Mundial de la Salud alrededor de 2000 millones de personas presentan deficiencia de micronutrientes con consecuencias socioeconomicas importantes (49). En paises como Estados Unidos gran proporcion de mujeres en edad reproductiva consumen dietas que les proporcionan menos de las recomendaciones de micronutrientes como hierro, zinc, vitamina A y acido folico.

Se ha visto que la deficiencia de micronutrientes durante el embarazo en algunas poblaciones de Nepal, India, y Gambia es causa importante de bajo peso y talla al nacer50. Sin embargo, varios estudios sobre tales aspectos, donde se complementan esos elementosen las embarazadas, muestran resultados inconsistentes y el peso no parece un buen indicador para medir el efecto de la complementacion, sobre todo en deficiencias moderadas.

En consecuencia, se requieren mas estudios que evaluen el efecto de la complementacion con micronutrientes durante la gestacion sobre factores biologicos comprometidos en una posible programacion fetal de ECNT.

Zinc, magnesio, calcio, vitamina A y niacina, previenen la disfuncion endotelial, el EO y la alteracion en los niveles de adipoquinas. Los estudios de la deficiencia de zinc en humanos la han asociado entre otras alteraciones con disminucion de leptina plasmatica (51). En ratas hay disminucion significativa de la expresion del gen ob de leptina en tejido adiposo despues de induccion de deficiencia marginal (52). Esto permite suponer que la concentracion de esta hormona se puede regular por los niveles de zinc. Su deficiencia tambien se encuentra unida a estados de EO, que se demuestra por el dano en moleculas como ADN, lipidos y proteinas (53). Aun se desconoce si durante el periodo gestacional los efectos ocasionados por la deficiencia de zinc se mantienen y cuales son sus implicaciones sobre la programacion fetal.

El magnesio es un micronutriente esencial, cofactor de numerosas enzimas que participan en la defensa contra el EO. En ratas, las deficiencias de este mineral durante la gestacion, han mostrado que las crias presentan mayor contenido de tejido adiposo visceral, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, disminucion de leptina y aumento del TNF-[alfa] en la circulacion (54).

En cuanto al calcio, se ha visto que inhibe la lipogenesis, estimula la lipolisis y disminuye la adipogenesis. En modelos murinos la ingesta de calcio reduce la produccion de RLO estimulado por dietas hipercaloricas (55). Esta reduccion del EO se asocia con el incremento en la expresion de factores antiinflamatorios como adiponectina e IL-15 y la diminucion de citoquinas proinflamatorias como TNF-[alfa] e IL-6 en el tejido adiposo visceral (56).

Las vitaminas como la niacina que forma parte de coenzimas esenciales en el metabolismo, participan en la defensa antioxidativa. In vitro, la escasez de esta vitamina se relaciona con el dano oxidativo de proteinas y ADN. En cultivo de keratinocitos se ha encontrado que la carencia de niacina aumenta la generacion de RLO y la expresion de NADPH oxidasa, enzima generadora de RLO (57). Adicionalmente, en los seres humanos, si hay suplementos de esta vitamina, aumentan en el suero entre 40% y 60% los niveles de adiponectina, la produccion de NO y mejora la funcion endotelial (58).

Se sabe que el acido retinoico, derivado de la vitamina A, inhibe la expresion del gen de leptina en el tejido adiposo de ratones (59). Sin embargo, en cultivos de sincitiotrofoblastos hay un efecto estimulador sobre la expresion y secrecion de leptina (60). En el tejido adiposo (blanco de su accion), el suministro de retinoides eleva la expresion de la proteina desacopladora de la mitocondria UCP-1, y esto se agrega a la reduccion del exceso de tejido adiposo (61).

CONCLUSIONES

Es probable que ciertas alteraciones durante el desarrollo fetal, algunas condiciones en el embarazo y las ECNT en el adulto, compartan mecanismos endogenos similares que pueden ser generados y/o regulados por factores externos.

Los procesos fisiopatologicos como EO, disfuncion endotelial y mitocondrial y alteracion en los niveles de adipoquinas, podrian asociarse con la programacion fetal de ECNT. Es necesario establecer si las intervenciones como la complementacion con micronutrientes y el EF, durante la gestacion, pueden modular de forma benefica una programacion danina para establecer estrategias en la prevencion temprana de las ECNT.

AGRADECIMIENTOS

A COLCIENCIAS por el apoyo prestado a Robinson Ramirez-Velez y a Isabella Echeverry, dentro del Programa de Doctorados Nacionales.

REFERENCIAS

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Isabella Echeverry, MD, MSc [1], Robinson Ramirez-Velez, FT [1], Jose Guillermo Ortega, BACT [1], Mildrey Mosquera, MSc [1] Julio Cesar Mateus, MD, MEpi [2], Ana Cecilia Aguilar de Plata, MSc [1]

* Este estudio fue financiado por el Instituto Colombiano para la Ciencia y Tecnologia <<Francisco Jose Caldas>> (COLCIENCIAS), Codigo No 110645921540.

[1.] Grupo de Nutricion, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali. Colombia. e-mail: isabella_ech@hotmail.com robin640@hotmail.com guileort@yahoo.com mmildrey@univalle.edu.co caplata@yahoo.es

[2.] Grupo de la Division Salud, Fundacion FES Social, Cali, Colombia. e-mail: jcmateus@fundacionfes.org Recibido para publicacion abril 10, 2009 Aceptado para publicacion septiembre 30, 2009
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Author:Echeverry, Isabella; Ramirez-Velez, Robinson; Guillermo Ortega, Jose; Mosquera, Mildrey; Mateus, Jul
Publication:Colombia Medica
Article Type:Medical condition overview
Date:Oct 1, 2009
Words:6937
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