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Efecto antioxidante y hepatoprotector del Petroselinum sativum (perejil) en ratas, con intoxicacion hepatica inducida por paracetamol.

Resumen

Objetivo: Determinar el efecto antioxidante y hepatoprotector del perejil (Petroselinum sativum) en ratas con intoxicacion hepatica inducida por paracetamol. Lugar: Centro de Investigacion de Bioquimica y Nutricion -- "Laboratorio de Bioquimica Clinica y Nutricional "Leonidas Delgado Butron" "Emilio Guija Poma" -- Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Peru. Diseno: Estudio analitico, transversal, prospectivo y cuasi-experimental. Material: Ratas albinas Holtzman machos adultas. Metodos: Se utilizo 40 ratas de 2 meses de edad, con pesos entre 280 y 320 g, distribuidas aleatoriamente en cuatro grupos de 10 animales cada uno. Todos los grupos recibieron la misma dieta y agua ad libitum, ademas de los respectivos tratamientos, los cuales fueron administrados por via oral diariamente, durante 5 dias: paracetamol (administrado en una dosis de 200 mg/kg de peso corporal) para inducir la intoxicacion hepatica y, al mismo tiempo, un hepatoprotector, ya fuera farmacologico (farmaco hepatoprotector (FHP): Purinor[R]) o natural (perejil); ademas, un grupo de paracetamol solo y otro de control. Al termino del periodo experimental, los animales fueron sacrificados. En suero sanguineo se determino aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), gamma glutamil transferasa (GGT), grupos sulfhidrilo, proteinas totales y albumina serica; y en el homogenizado citosolico de higado, fraccion posmitocondrial, se determino superoxido dismutasa, catalasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, grupos sulfidrilo, especies reactivas al acido tiobarbiturico (TBARS) o radicales libres y proteinas. Ademas, se realizo el estudio histopatologico del higado, para identificar signos de necrosis y signos de regeneracion posnecrotica. Principales medidas de resultados: Efecto antioxidante y hepatoprotector del perejil. Resultados: El perejil mostro un mejor efecto hepatoprotector que el FHP, frente a la accion nociva del paracetamol, evaluado por AST, ALT y GGT. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (p<0,05, p=0,01, prueba Kruskal-Wallis) y las TBARS (p<0,001, p=0,000, prueba Kruskal-Wallis) permitieron mostrar que existio diferencia estadisticamente significativa entre todos los grupos. Histopatologicamente, se observo signos de necrosis severa con la administracion solo de paracetamol y en el grupo al que se administro adicionalmente FHP, no encontrandose mayores cambios en el grupo tratado ademas con perejil. Conclusiones: El perejil ejerce un mayor efecto antioxidante y hepatoprotector que el FHP.

Palabras clave

Perejil; medicamentos hepatoprotectores; acetaminofeno; antioxidantes; toxicidad.

Petroselinum sativum (perejil) antioxidant and hepatoprotective effects in rats with paracetamol-induced hepatic intoxication

Abstract

Objective: To determine the antioxidant and hepatoprotective effect of parsley (Petroselinum sativum) in rats with paracetamol-induced hepatic intoxication. Setting: Leonidas Delgado Butron -- Emilio Guija Poma Clinical and Nutritional Biochemistry Laboratory, Biochemistry and Nutrition Research Center, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Peru. Design: Analytical, transverse, prospective and quasi-experimental study; only 'post' with quasi-control group design. Biologic materials: Adult male Holtzman albino rats. Methods: We utilized forty 2 months-old adult rats weighing 280 to 320 g distributed at random in four groups 10 animals each. All groups received the same ad libitum diet and water along with respective treatments administered orally daily during 5 days: paracetamol was administered 200 mg/kg pc) to induce hepatic intoxication and concurrently a pharmacologic (hepatoprotective drug (HPD): Purinor[R]) or natural (parsley) hepatoprotector; another group was treated with paracetamol only and there was a control group. The animals were sacrificed at the end of the experimental period. We determined in serum aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma glutamyl transferase (GGT), sulphidril group, total proteins and serum albumin; and in liver postmitochondrial fraction cytosolic homogenates we determined superoxide dismutase, catalase, glucose-6-phosphate deydrogenase, sulphidril group, thiobarbituric acid reactive species (TBARS) or free radicals and proteins. Besides, histology study of the liver was done to identify both signs of necrosis and postnecrotic regeneration. Main outcome measures: Parsley's antioxidant and hepatoprotective effects. Results: Parsley showed a better hepatoprotective effect than HPD against paracetamol's nocive effect, as evaluated by AST, ALT and GGT serum levels. Determination of glucose-6-phosphate dehydrogenase (p<0,05, p=0,01, Kruskal-Wallis test) and TBARS (p<0,001, p=0,000; Kruskal-Wallis test) in liver cytosolic showed the existence of statistically significant difference among all groups. On histology we observed signs of severe necrosis after administration of paracetamol alone and in the group with additional HPD, with no further changes in the group treated additionally with parsley. Conclusions: Parsley exerts a greater antioxidant and hepatoprotective effect than HPD.

Key words: Petroselinum; hepatoprotector drugs; acetaminophen; antioxidants; toxicity.

INTRODUCCION

El paracetamol ha sido utilizado en diversos estudios, habiendose mostrado en ratas y ratones que tiene la propiedad de inducir lipoperoxidacion y dano irreversible en el hepatocito, probablemente causados por radicales libres (1).

Los radicales libres de oxigeno son compuestos quimicos caracterizados por poseer uno o mas electrones desapareados. Algunos de ellos son extremadamente reactivos, como el radical hidroxilo (*OH), otros menos reactivos como el radical superoxido ([O.sub.2.sup..-]) y el peroxido de hidrogeno ([H.sub.2][O.sub.2]), que por definicion no es considerado un radical libre de oxigeno, pero es potencialmente capaz de generar facilmente *OH. Los radicales libres pueden formarse intracelularmente en los peroxisomas, en la cadena transportadora de electrones, durante la fagocitosis, la autooxidacion o como consecuencia de la interaccion de metales de transicion, como el hierro o cobre con ascorbato o peroxido de hidrogeno (2-5). Ciertos compuestos quimicos ingeridos en la dieta, diversas sustancias toxicas (humo del cigarrillo), radiaciones electromagneticas, ozono y algunos medicamentos (paracetamol) pueden ejercer su accion nociva en el organismo a traves de la generacion de radicales libres, los que pueden danar carbohidratos, lipidos, proteinas y acidos nucleicos y, como consecuencia de ello, danar seriamente las membranas celulares (2,3,5).

Cada vez se presenta mas evidencias que demuestran la participacion de los radicales libres en la patogenesis de ciertas enfermedades, como cancer, artritis reumatoide, arteriosclerosis, diabetes mellitus, catarata senil, enfermedad de Alzheimer, Kwashiorkor y procesos como el de la inflamacion y el envejecimiento (2,3,5-9).

El organismo dispone de sistemas de defensa antioxidante que actuan impidiendo la formacion de radicales libres, bloqueando su propagacion o interaccionando directamente con ellos. Integran este sistema la superoxido dismutasa, catalasa, glutation peroxidasa, glutation reductasa, acido urico, proteinas, glucosa, glutation, grupos sulfidrilos (-SH), entre otros. Tambien, es posible que se ingiera con la dieta sustancias naturales o de origen sintetico con capacidad antioxidante, como flavonoides, polifenoles, [beta]-caroteno, vitamina E, vitamina C, dimetilsulfoxido y otros mas (2,10).

El uso de las plantas medicinales con fines curativos es una practica que se ha venido utilizando desde tiempo inmemorial. Estas tienen la mayoria de los antioxidantes, principalmente polifenoles y flavonoides, los cuales poseen gran actividad antioxidante. Se ha estudiado las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes del tomillo (Thymi herba) (11). Los extractos acuosos de Coptis chinensis, Paeonia suffruticosa, Prunilla vulgaris y Senecio scandens mostraron una alta capacidad antioxidante frente a sistemas generadores de [O.sub.2.sup..-] *OH, inhibiendo la lipoperoxidacion en rinon y homogenizado de cerebro de ratas (12).

La ingesta de antioxidantes presente en los alimentos es un factor protector de la salud importante. En estudios anteriores hemos mostrado in vitro que el perejil presenta evidente efecto antioxidante (13-16), al igual que las fresas y mucho mayor que otros alimentos, como naranja, brocoli (17), ajos, cebolla, limon (18,19), pimiento (20), cebolla china (21), betarraga (22), hojas de coca y anis (17) evaluados frente a sistemas ascorbato/Cu(II), generador de *OH y phenazina metosulfato (PMS)/nitro blue tetrazolio (NBT)/nicotin adenin dinucleotido reducido (NADH), generador de [O.sub.2.sup..-1]

El perejil (Petroselinum sativum) es una umbelifera bianual que contiene apiina y flavonoides, compuestos que le confieren accion diuretica y antioxidante; aceite esencial rico en apiol y miristicina, que le otorga propiedades emenagogas (estimula la menstruacion) y vasodilatadoras. Contiene vitaminas A, C y E, fosforo, hierro, calcio y azufre. Las mujeres embarazadas deben evitar consumir grandes cantidades de perejil, por tener cierto efecto oxitocico (contrae el utero), que podria predisponer al aborto (23-25). Todos estos aspectos nos conducen a suponer que los alimentos que posean poder antioxidante, como el perejil (Petroselinum sativum), debido a su composicion quimica, puedan ser utilizados para prevenir la hepatotoxicidad generada por algunas drogas, como el paracetamol, en cuyo mecanismo patogenico intervienen precisamente por un lado la produccion de radicales libres y por otro la alteracion del sistema antioxidante a nivel hepatico.

El objetivo de esta investigacion fue determinar el efecto antioxidante y hepatoprotector del perejil (Petroselinum sativum) en ratas con intoxicacion hepatica inducida por paracetamol.

METODOS

Se realizo un estudio tipo analitico, transversal, prospectivo y cuasi-experimental. Se utilizo 40 ratas albinas Holtzman machos adultas, de 2 meses de edad, cuyos pesos estaban comprendidos entre 280 y 320 g, distribuidas de una manera aleatoria en cuatro grupos de 10 animales cada uno. Se coloco las ratas en jaulas individuales, en un ambiente de temperatura constante, con ciclos alternados de 12 h de luz y 12 h de oscuridad. Una semana antes de iniciar propiamente el experimento, las ratas solo recibieron una dieta normocalorica, normoproteica y agua ad libitum. Posteriormente, todos los grupos siguieron recibiendo la misma dieta y agua ad libitum, ademas de los respectivos tratamientos. Se administro los tratamientos por via oral diariamente, durante 5 dias, y estaban constituidos por paracetamol (administrado en una dosis de 200 mg/kg de peso corporal) para inducir la intoxicacion hepatica y, al mismo tiempo, por un hepatoprotector, ya fuera farmacologico (FHP) o natural (perejil [Petroselinum sativum]).

Los tratamientos administrados a cada grupo fueron los siguientes: grupos control, a) al grupo control propiamente dicho se le administro 1 mL de agua destilada; b) el grupo paracetamol (grupo control de la induccion del dano) recibio solo paracetamol, en una dosis de 200 mg/kg de peso corporal. Los grupos experimentales: a) farmaco hepatoprotector (FHP) Purinor[R], recibio paracetamol y, ademas, se le administro una dosis de FHP de 50 mg/kg de peso corporal; b) el grupo perejil (Petroselinum sativum) recibio paracetamol y, ademas, extracto acuoso de perejil fresco, en una cantidad de 150 mg/kg de peso corporal.

Al termino del periodo experimental, los animales, previo ayuno de 14 horas, fueron anestesiados por inhalacion de cloroformo en una campana de vidrio. La sangre se extrajo por puncion cardiaca y luego los animales fueron sacrificados por decapitacion. Posteriormente, se separo el higado, el que fue perfundido con una solucion isotonica de NaCl y se coloco en una placa Petri sobre hielo.

El extracto de perejil fresco (Petroselinum sativum) se preparo licuando las hojas al 25% en agua bidestilada, luego se filtro a traves de gasa y finalmente se centrifugo a 2 500 rpm durante 30 minutos. El sobrenadante obtenido fue administrado a los animales de experimentacion, en una dosis de 150 mg/kg de peso corporal. Se centrifugo la sangre a 1 500 rpm en una centrifuga clinica, durante 20 minutos, y se separo el suero para realizar diversas determinaciones. Se peso 5 g de higado, se prefundio con NaCl 9% y se homogenizo con una solucion 0,25 M de sacarosa, tampon Tris-HCl 0,2 M pH 7,4, en una relacion de 1:5, utilizando un Potter-Elvehjem provisto de un pistilo de teflon. Luego, se centrifugo en una centrifuga refrigerada Sorvall RC-2B, a 10 000 g, durante 45 minutos, a cuyo termino se descarto el precipitado y se reservo el sobrenadante. Todo este proceso se realizo a una temperatura no mayor de 4[grados]C, en la cual tambien se mantuvo el sobrenadante que correspondia a la fraccion posmitocondrial, hasta realizar las determinaciones bioquimicas correspondientes.

Para el estudio histopatologico hepatico, se practico cortes de 0,5 x 1,0 cm de espesor, que fueron fijados en formol neutro al 10%, los que fueron seccionados para inclusion en cortes de 2 mm de espesor; posteriormente, se efectuo cortes con microtomo, en un espesor de 3 m, para luego ser coloreados con HE (hematoxilina-eosina) y revisados con microscopio optico, para la identificacion de signos de necrosis en el parenquima y regeneracion posnecrotica.

Se utilizo los siguientes reactivos: acido 5,5'ditiobis (2-nitrobenzoico) (DTNB), 2-desoxirribosa, Tris, acido cacodilico, pirogalol y acido tiobarbiturico, kit para la determinacion de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Sigma Chemical Company); acido tricloroacetico, fosfato de potasio, acido clorhidrico, cloruro de sodio, hidroxido de sodio, formaldehido al 35%, hematoxilina y eosina (Merck Darmstadt); vitamina C (acido ascorbico), fosfato dihidrogeno de potasio, peroxido de hidrogeno al 30% (Riedel-de Haen); kits para transaminasas 200 (AST, ALT), g-G-test cinetica, Proti 2 (proteinas totales y albumina) (Wiener lab); paracetamol (acetam, gotas) (Laboratorios COFANA); FHP (combinacion de sustancias activas como orotato de potasio, xantina, adenina, fructosa difosfato de magnesio, sorbitol, tiamina clorhidrato, riboflavina-5-fosfato sodico, nicotinamida, pantenol, piridoxina clorhidrato, cianocobalamina) -- Purinor [R], suspension oral (Laboratorio Farmaceutico Peruano -- Germano S.A.); vitamina A (retinol palmitato) -- Epiteliol[R], suspension bebible (Medifarma Laboratorios); vitamina E (D-a tocoferil acetato) -- Vitesol E 400[R], capsula liquida (UNIMED del Peru S.A.). Todas las soluciones fueron preparadas con agua bidestilada en vidrio neutro.

Se realizo las siguientes determinaciones en suero sanguineo de las ratas: aspartato aminotransferasa (AST), segun Reitman S y Frankel F (26), alanina aminotransferasa (ALT), segun Reitman S y Frankel F (26), gamma glutamil transferasa (GGT), segun Szasz G (27), grupos sulfidrilo, por el metodo de Ellman (28), proteinas totales con el metodo de Biuret (29), albumina serica con el metodo de verde de bromocresol (29). En sobrenadante hepatico, se estudio superoxido dismutasa, segun Del Maestro (30), catalasa, segun Aebi (31), glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, segun Deutsch J (32), grupos sulfidrilo, por el metodo de Ellman (28), determinacion de sustancias reactivas al acido tiobarbiturico (TBARS), segun Ney K,Colley K y Pizzo S (33), proteinas con el metodo de Biuret (29).

La muestra total fue seleccionada por conveniencia segun el peso corporal de las ratas y fue distribuida aleatoriamente en cuatro grupos de 10 animales cada uno. Luego de la ejecucion del diseno experimental, los datos fueron ordenados y analizados, aplicandosele primero la prueba de normalidad, para seleccionar las pruebas de hipotesis estadisticas adecuadas. Al no tener la muestra una distribucion normal, se aplico la prueba Kruskal-Wallis, para comparar medias de mas de dos grupos, y la prueba Mann-Whitney, para comparar medias de dos grupos. Se utilizo el valor p<0,05 para la consideracion de diferencia estadisticamente significativa. Para el analisis estadistico, se aplico el paquete estadistico SPSS v.12.

RESULTADOS

La evaluacion del efecto antioxidante y hepatoprotector de los diferentes tratamientos, tanto farmacologico (FHP) como natural o alimento medicinal (perejil), frente a la intoxicacion hepatica inducida por paracetamol en ratas dio los siguientes resultados:

El peso de las ratas al iniciar el experimento estuvo comprendido entre 280 y 320 g y termino con un peso corporal final entre 320 y 340 g. El peso corporal final y el peso absoluto del higado no mostraron diferencia estadisticamente significativa entre los grupos, al igual que el peso relativo del higado con respecto al peso corporal final (Tabla 1).

En este estudio, con relacion a los niveles sericos del aspartato aminotransferasa, no hubo diferencia estadisticamente significativa entre todos los grupos a un p<0,05, pero se pudo observar que la administracion oral de paracetamol produjo mayores niveles (66 U/L) que el grupo control (56 U/L), presentando los menores niveles el grupo con perejil (45 U/L). En cambio, al comparar el grupo de perejil con el grupo de paracetamol, si se observo una diferencia estadisticamente significativa (p<0,10, prueba Mann-Whitney) (Tabla 2). En lo referente a los niveles sericos de actividad de la alanina aminotransferasa, tampoco pudimos observar diferencia estadisticamente significativa entre todos los grupos, a un p<0,05; sin embargo, si existio diferencia al comparar el grupo de perejil (21 U/L) (p = 0,03, prueba Mann-Whitney) con respecto al grupo de paracetamol (24 U/L) (Tabla 2).

Por otro lado, los niveles sericos de la gamma glutamil transferasa presentaron diferencia estadisticamente significativa entre todos los grupos, p<0,001 (p=0,000, prueba Kruskal-Wallis). Tambien, se pudo observar que al comparar dos grupos si hubo diferencia estadisticamente significativa para la prueba de Mann-Whitney, p<0,05, en el grupo de paracetamol con FHP (p=0,038), y p<0,005 en el caso de paracetamol con perejil (p=0,003) (Tabla 2).

En relacion con la concentracion de las proteinas totales sericas, no hubo diferencia estadisticamente significativa a un p<0,05, mostrando los mayores niveles el grupo con tratamiento a base de perejil (4,92 g/dL) y los menores niveles el grupo sin tratamiento o control (4,76 g/dL) (Tabla 3). Con respecto a la concentracion de albumina, tampoco hubo diferencia estadisticamente significativa a un p<0,05, pudiendose observar mayores niveles en el grupo de paracetamol (3,32 g/dL) y menores niveles en el grupo de perejil (3,10 g/dL) (Tabla 3).

Observando los resultados sobre la concentracion de los grupos sulfidrilos en suero sanguineo y comparando todos los grupos al mismo tiempo, no hubo diferencia estadisticamente significativa a p<0,05, presentando los mayores valores el grupo con tratamiento de paracetamol (0,67 mM) y los menores valores correspondieron al grupo con tratamiento de perejil (0,54 mM), seguido del grupo control (0,58 mM) (Tabla 3); mientras que, con respecto a los grupos sulfidrilos del citosol hepatico, donde tampoco hubo diferencia estadisticamente significativa entre todos los grupos a p<0,05. Las mayores concentraciones fueron encontradas en el grupo de paracetamol [(85,8 [micron]M/mg proteina) x [10.sup.-3]], y los menores valores fueron para el grupo del perejil [(70,4 [micron]M/mg proteina) x 10-3] (Tabla 4).

La determinacion de las especies reactivas al acido tiobarbiturico (TBARS) o radicales libres del citosol hepatico permite en este trabajo mostrar que existe diferencia estadisticamente significativa a un p<0,001 entre todos los grupos (p = 0,000, prueba Kruskal-Wallis). Tambien, se pudo observar que al comparar dos grupos si hubo diferencia estadisticamente significativa para la prueba de Mann-Whitney, a un p<0,01, en el caso de paracetamol con perejil (p = 0,008) (Tabla 4).

Asi mismo, en los valores correspondientes a la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-P DH) del citosol hepatico, si existe diferencia estadisticamente significativa a un p<0,05, entre todos los grupos (p=0,01, prueba Kruskal-Wallis). Tambien, se pudo observar que al comparar dos grupos si hubo diferencia estadisticamente significativa para la prueba de Mann-Whitney, a un p<0,10, entre paracetamol con perejil (p=0,06) (Tabla 5).

Con respecto a la actividad de la superoxido dismutasa, no hubo diferencia estadisticamente significativa entre todos los grupos a un p<0,05, pero, se pudo observar que la administracion oral de perejil (2,48 U/min/mg proteina) produjo mayores valores, comparados con el grupo con tratamiento de paracetamol (1,73 U/min/mg proteina) y el grupo control (1,27 U/min/mg proteina) (Tabla 5). Asi mismo, en lo referente a la actividad de la catalasa, no hubo diferencia estadisticamente significativa entre todos los grupos a un p<0,05, pero, se pudo observar que la administracion oral de paracetamol (31,82 [micron]M/min/mg proteina) produjo los mayores valores seguido del grupo con FHP (29,93 [micron]M/min/mg proteina), presentando los menores valores el grupo con tratamiento de perejil (28,46 [micron]M/min/mg proteina) y el grupo control (28,07 [micron]M/min/mg proteina) (Tabla 5).

Macroscopicamente, se observo una ligera palidez superficial en los higados de ratas tratadas solo con paracetamol. Los higados de los otros grupos de ratas permanecieron sin alteraciones.

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

Los higados de ratas control (sin tratamiento) no presentaron alteraciones histologicas (Figura 1). En cambio, en las ratas que recibieron el tratamiento con paracetamol se observo signos de necrosis severa (Figura 2). Asi mismo, los higados de ratas tratadas con paracetamol y FHP mostraron signos de necrosis entre moderada y severa (Figura 3). Por otro lado, se pudo observar, histologicamente, en los higados de ratas tratadas con paracetamol y perejil, que mayormente permanecian sin alteraciones o con signos de necrosis leve, presentando algunas de ellas signos de necrosis moderada acompanados de regeneracion celular marcada (Figura 4). Se encontro diferencia histologica estadisticamente significativa entre los grupos, a un p<0,05.

[FIGURA 3 OMITIR]

DISCUSION

La toxicidad hepatica producida por la administracion de paracetamol ha sido descrita por diversos autores. Existen estudios que muestran que el paracetamol se metaboliza a nivel hepatico por varias vias, conduciendo una de ellas a la reaccion de conjugacion con el acido glucuronico, mientras que la segunda via se conjuga con el sulfato, reacciones que tornan inocuo al paracetamol. En cambio, existe otra reaccion que lo conduce a la formacion de N-acetil imidoquinona, compuesto que tiene la propiedad de realizar un ataque nucleofilico a diversos componentes celulares. Los compuestos dadores de grupos sulfidrilo, como el glutation, ejercen un eficiente efecto protector hepatico, por cuyo motivo la administracion de N-acetil cisteina por via endovenosa permite evitar el efecto nocivo que ejercen los radicales libres generados por los metabolitos del paracetamol (34).

[FIGURA 4 OMITIR]

El paracetamol es un medicamento que, administrado a elevadas dosis, causa dano hepatico. Este proceso se realiza por generacion de radicales libres. En tal sentido, la administracion de sustancias con propiedades antioxidantes podria evitar o disminuir el efecto toxico de la mencionada droga. El dano a nivel hepatico puede ser evaluado de diversas formas; una de ellas lo constituye la medicion de la actividad serica de enzimas como GPT, GOT o GGT, cuya elevacion en el plasma pondria en evidencia el dano celular que causa el paracetamol.

En nuestro estudio, el incremento del nivel serico de transaminasas que observamos en aquellas ratas que recibieron el tratamiento con paracetamol constituye una prueba del dano hepatico que ha ejercido este medicamento. Dicho efecto se corrobora con el estudio histopatologico, que permite mostrar signos de necrosis hepatocelular severa. Se ha descrito, en otros trabajos, que una sobredosis de paracetamol causa una necrosis hepatica aguda (35), ocasionada, probablemente, por productos derivados del metabolismo del paracetamol (36). Ademas, el grupo de ratas al que se le administro FHP, compuesto que tiene propiedades hepatoprotectoras, mostro mayormente necrosis entre moderada y severa, presentando, asi mismo, los mayores valores en AST, ALT y GGT, lo que nos indicaria muy poca o ninguna proteccion hepatica contra el dano inducido por paracetamol, que genera radicales libres en su mecanismo de accion. En cambio, las ratas tratadas con perejil no mostraron mayores alteraciones tisulares. Esta observacion mantiene correlacion con los niveles de transaminasas, principalmente con GGT y ALT, donde hay diferencia estadisticamente significativa, que fueron los mas bajos, lo que indicaria que este alimento ejercio un mejor efecto hepatoprotector.

En un estudio realizado con ratas tornadas diabeticas pudo observarse cambios degenerativos en sus hepatocitos, modificaciones que fueron reducidas significativamente en las ratas que recibieron tratamiento con Petroselinum crispum. Asi mismo, las ratas diabeticas mostraron elevados niveles de ALT y fosfatasa alcalina. En cambio, el grupo de ratas a las que se les administro Petroselinum crispum tuvo niveles significativamente mas bajos de las enzimas antes citadas (37).

La via de las pentosas tiene como principal funcion proporcionar ribosa-5-fosfato necesaria para la sintesis de novo de acidos nucleicos y compuestos reductores (NADPH) requeridos en las reacciones biosinteticas; estos procesos son importantes en la mucosa intestinal, glandula mamaria y tejido adiposo. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es una enzima que participa en la via de las pentosas encargada de generar NADPH, por cuyo motivo, su determinacion es importante, especialmente en el higado, a causa de la funcion que cumple este organo frente a la accion de agentes hepatotoxicos, para cuyo proposito, se requiere apreciables cantidades de NADPH y ribosa-5-fosfato para los procesos de activacion y desintoxicacion, asi como, para la sintesis y reparacion de acidos nucleicos.

Se ha descrito que la administracion de tioacetamida a ratas durante un periodo de 60 dias ocasiona un incremento de la actividad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa a las 4 semanas de tratamiento, no habiendose observado un incremento perceptible de dicha actividad en la primera semana de aplicacion del hepatotoxico, resultado, que es, en cierto modo, similar al que hemos encontrado (38). En este trabajo, el incremento que se observa en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se produce como consecuencia de la necesidad que tiene la celula de generar compuestos reductores (NADPH), para protegerse de la accion toxica del paracetamol. En cambio, el grupo de ratas que recibio el tratamiento con perejil no presento incremento significativo alguno. Mientras que, el grupo de ratas que recibio el tratamiento con el hepatoprotector (FHP), mostro un incremento de la actividad de esta enzima, inclusive mayor que el grupo de ratas que solo recibio el paracetamol, efecto que guarda relacion con el incremento de TBARS que se observa en los grupos de ratas que recibieron los tratamientos solo con paracetamol y con paracetamol y el FHP. En cambio, se observa una disminucion de TBARS en los grupos que se les administro paracetamol y perejil, resultado que evidencia el efecto antioxidante de este alimento.

Normalmente, se puede ingerir con la dieta sustancias naturales con capacidad antioxidante, como flavonoides del tipo de isoflavonas (genisteina, daidzeina), myricetina, quercetina; polifenoles, taninos, a-caroteno, vitamina E, vitamina C, entre otros (2,10). Es asi como, un equipo de investigadores estudio la capacidad antioxidante de los extractos metanolicos de frutos, corteza y hojas de laurel (Laurus nobilis) frente al sistema [Fe.sup.2+]/ascorbato midiendo TBARS y encontraron que la corteza presentaba mucha mayor capacidad antioxidante (39).

Como se ha sugerido, la administracion de paracetamol ejerce un efecto danino a nivel hepatico mediante la formacion de radicales libres los cuales tienen la propiedad de oxidar a los lipidos de las membranas plasmaticas y como consecuencia de ello se forman sustancias, como el malondialdehido, que reaccionan con el acido tiobarbiturico, por cuyo motivo, la determinacion de TBARS en el homogenizado de higado constituye una de las maneras de evaluar el efecto nocivo ejercido por el Paracetamol.

En el presente trabajo, la generacion de especies reactivas al tiobarbiturico (TBARS) muestra diferencias estadisticamente significativas en todos los grupos experimentales, correspondiendo el valor mas bajo para los grupos que recibieron el tratamiento con perejil, resultado que podria indicar una accion antioxidante, aunque algo moderada. Los niveles de la superoxido dismutasa, enzima que participa en la transformacion del radical anion superoxido, en citosol hepatico, fraccion posmitocondrial, fue mayor en todos los grupos experimentales con relacion al grupo control, ya sea que hubiesen recibido el tratamiento solo con paracetamol o, mas aun, con esta droga y perejil o FHP. Ademas, la actividad de la catalasa, enzima que participa en las reacciones de transformacion del peroxido de hidrogeno, fue mayor en el grupo que recibio solamente paracetamol, mientras que, en los grupos restantes, incluido el grupo control, la actividad de esta enzima estuvo mas baja. Mientras tanto, en otros estudios, la administracion de una dosis unica de tioacetamida, compuesto que tambien produce dano hepatico a traves de la generacion de radicales libres, ocasiona una disminucion de las actividades de superoxido dismutasa y catalasa en higado de rata, siendo mas notable esta caida de la actividad a las 48 horas de haberse administrado el hepatotoxico (40).

Al estudiar los investigadores en un grupo de ratas el efecto hepatotoxico del tetracloruro de carbono, se observo una disminucion en la albumina serica y proteinas totales acompanadas de un incremento en AST, ALT y fosfatasa alcalina; tambien, hubo alteraciones hepaticas, como esteatosis, degeneracion hidropica y necrosis. Al mismo tiempo, administraron a otro grupo de ratas, C[Cl.sub.4] y un extracto de Centella asiatica (L) y observaron una accion hepatoprotectora, que fue atribuida a la presencia de asiaticosido (14,5%) en el extracto (41). Otros estudios comprobaron en ratones el efecto antioxidante y antiinflamatorio del extracto etanolico de las flores de la Tabernaemontana coronaria (L) R. Br (42). Asi mismo, otros investigadores estudiaron en ratas y ratones la actividad antioxidante del extracto etanolico de Tephrosia purpurea Linn frente al C[Cl.sub.4] y pudieron mostrar una significativa inhibicion de la lipoperoxidacion y de la generacion de radical anion superoxido (43).

En otro estudio, se comunico que el Rosmarinus officinalis (Lamiaceae) puede aliviar la hepatotoxicidad aguda inducida por el C[Cl.sub.4] en ratas, posiblemente evitando la formacion de radicales libres generados durante el metabolismo del C[Cl.sub.4]. Su principio activo seria el carnosol, uno de los principales constituyentes del Rosmarinus officinalis (Lamiaceae) que ha mostrado actividad antioxidante (44).

En relacion al contenido de grupos sulfidrilos en citosol de higado de rata, fraccion posmitocondrial, observamos, en el presente estudio, que es mayor en el grupo que recibio solo paracetamol que en el grupo control, y el grupo que recibio, ademas de paracetamol, perejil, mostro valores menores, aun que el grupo control, lo que sugiere que el tratamiento con este alimento inhibio el incremento en el contenido de los grupos sulfidrilos ocasionado probablemente por el paracetamol y otras noxas.

Un hecho similar ocurre en el suero, donde es posible apreciar que los niveles de grupos sulfidrilos son mayores en el grupo con paracetamol que en los diferentes grupos experimentales y el control, lo que sugeriria que el paracetamol podria ser el causante de este incremento. Otros autores describen que, despues de la administracion de tioacetamida, se observa una disminucion de niveles intracelulares de grupos sulfidrilos de las proteinas de hepatocitos de ratas a las 24 y 48 horas postratamiento (40).

Finalmente, el estudio histopatologico realizado pudo corroborar que los higados de las ratas que recibieron solamente paracetamol fueron los que presentaron mayores signos de necrosis severa, es decir, fueron mas danados. Asi mismo, el grupo que recibio, ademas de paracetamol, el FHP, mostro signos de necrosis entre moderada y severa, lo que indicaria una minima hepatoproteccion. Estos danos hubieran sido mayores aun si las ratas hubieran presentado signos de desnutricion aguda, la cual hubiera afectado su metabolismo, el volumen de distribucion y la depuracion (clearance) de una dosis terapeutica que harian mas severas las lesiones (45).

En cambio, el grupo que recibio paracetamol y perejil mostro algunos signos de necrosis hepatica leve o ausencia de ellos y, ademas, signos de regeneracion parenquimal, con lo cual se estaria evidenciando el gran efecto hepatoprotector de los componentes de este alimento.

En los estudios de otros investigadores se pudo observar que la sustancia natural PFL presenta actividad antioxidante tanto in vitro como in vivo y protege contra la hepatotoxicidad inducida por C[Cl.sub.4], en dos semanas de tratamiento, evaluado mediante valores de AST, ALT, examen histologico y la medicion de malondialdehido, producto de lipoperoxidacion (46). Asi mismo, otros investigadores estudiaron la sustancia de origen vegetal LIV-52, la cual mostro efecto hepatoprotector evaluado por transaminasas, al igual que por estudios histopatologicos en los animales tratados (47).

Podemos concluir, de todo lo observado en el presente estudio de investigacion, que el perejil ejerce un efecto antioxidante y hepatoprotector efectivo a nivel hepatico en ratas con intoxicacion inducida por paracetamol, evidenciado a traves de ALT, GGT, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, TBARS y observaciones histopatologicas.

Manuscrito recibido el 17 de octubre de 2007 y aceptado para publicacion el 13 de diciembre de 2007.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Luzmila Troncoso [1], Emilio Guija [2]

* Trabajo de Tesis para optar el Grado Academico de Doctor en Medicina. Facultad de Medicina, UNMSM. Lima, Peru.

[1] Centro de Investigacion de Bioquimica y Nutricion. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Peru.

[2] Profesor Emerito del Centro de Investigacion de Bioquimica y Nutricion. Facultad de Medicina, UNMSM. Lima, Peru.

Correspondencia: Dra. Luzmila Victoria Troncoso Corzo

Centro de Investigacion de Bioquimica y Nutricion.

Facultad de Medicina, UNMSM.

Av. Grau 755. Lima 1, Peru

Correo-e: ltroncoso@terra.com.pe
Tabla 1. Pesos (e) de ratas segun tratamiento.

Tratamiento       Peso corporal (NS)     Peso del higado (NS)

                          g                     g         % P.c.

Control (a)        339 [+ o -] 17,5    13,7 [+ o -] 4,1    4,0
Paracetamol (b)    329 [+ o -] 54,0    11,7 [+ o -] 2,0    3,6
FHP (c)            321 [+ o -] 50,2    11,2 [+ o -] 2,1    3,5
Perejil (d)        339 [+ o -]  9,5    11,9 [+ o -] 1,7    3,5

(a) Sin tratamiento. (b) Tratamiento: paracetamol
(c) Tratamiento: paracetamol y Purinor[R] (FHP)
(d) Tratamiento: paracetamol y Petroselinum sativum (perejil)
(e) Media [+ o -] SD ; NS: No significativo; p.c.: peso corporal

Tabla 2. Transaminasase en suero sanguineo de ratas
segun tratamiento.

Tratamiento          ASTf (NS)            ALT (g)
                        U/L                 U/L

Control (a)       56 [+ o -] 21,3   23 [+ o -] 4,9
Paracetamol (b)   66 [+ o -] 23,6   24 [+ o -] 3,1 (III)
FHP (c)           61 [+ o -] 20,4   25 [+ o -] 7,6
Perejil (d)       45 [+ o -] 19,4   21 [+ o -] 5,3 (III)

Tratamiento               GGT (h)
                            U/L

Control (a)       0,04 [+ o -] 0,02 (I)
Paracetamol (b)   0,07 [+ o -] 0,02 (I,II,III)
FHP (c)           0,06 [+ o -] 0,02 (I,II)
Perejil (d)       0,05 [+ o -] 0,01 (I,III)

(a) Sin tratamiento. (b) Tratamiento: paracetamol
(c) Tratamiento: paracetamol y Purinor[R] (FHP)
(d) Tratamiento: paracetamol y Petroselinum sativum (perejil)
(e) Media [+ o -] SD ; NS: No significativo
* p<0,05 : Test Kruskal-Wallis = I (entre todos los grupos), Test
Mann-Whitney = II (paracetamol/FHP), III (paracetamol/perejil)
(f) AST: Aspartato aminotransferasa
(g) ALT: Alanina aminotransferasa
(h) GGT: (gamma)-glutamil transferasa

Tabla 3. Proteinas totales, albumina y grupos sulfidrilos (e)
en suero sanguineo de ratas segun tratamiento.

Tratamiento           Proteinas         Albumina (NS)
                     totales (NS)
                         g/dL               g/dL

Control (a)       4,76 [+ o -] 0,94   3,21 [+ o -] 0,62
Paracetamol (b)   4,77 [+ o -] 0,96   3,32 [+ o -] 0,30
FHP (c)           4,90 [+ o -] 0,79   3,16 [+ o -] 0,29
Perejil (d)       4,92 [+ o -] 0,43   3,10 [+ o -] 0,52

Tratamiento            Grupos
                  sulthidrilos (NS)
                         mM

Control (a)       0,58 [+ o -] 0,36
Paracetamol (b)   0,67 [+ o -] 0,41
FHP (c)           0,59 [+ o -] 0,33
Perejil (d)       0,54 [+ o -] 0,42

(a) Sin tratamiento. (b) Tratamiento: paracetamol
(c) Tratamiento: paracetamol y Purinor[R] (FHP)
(d) Tratamiento: paracetamol y Petroselinum sativum (perejil)
(e) Media [+ o -] SD ; NS: No significativo

Tabla 4. Proteinas, grupos sulfidrilos y TBARS (e) en citosol
hepatico, fraccion posmitocondrial, de ratas
segun tratamiento.

                                      Grupos sulfhidrilos (NS)
Tratamiento         Proteinas (NS)         ([micron]M/mg
                         g/dL            prot.)x[l0.sup.-3]

Control (a)       2,34 [+ o -] 1,23      72,9 [+ o -] 27,3
Paracetamol (b)   2,22 [+ o -] 1,31      85,8 [+ o -] 42,8
FHP (c)           2,27 [+ o -] 1,28      73,5 [+ o -] 30,3
Perejil (d)       2,05 [+ o -] 0,93      70,4 [+ o -] 21,2

Tratamiento               TBARS (f)
                       [micron]M/g h.f.

Control (a)       0,036 [+ o -] 0,005 (I)
Paracetamol (b)   0,038 [+ o -] 0,006 (I,II)
FHP (c)           0,040 [+ o -] 0,008 (I)
Perejil (d)       0,031 [+ o -] 0,006 (I,II)

(a) Sin tratamiento. (b) Tratamiento: paracetamol
(c) Tratamiento: paracetamol y Purinor[R] (FHP)
(d) Tratamiento: paracetamol y Petroselinum sativum (perejil).
(e) Media [+ o -] SD ; NS. No significativo
* p<0, 05: Test Kruskal-Wallis = I (Entre todos los grupos),
Test Mann-Whitney = II (Paracetamol/perejil)
(f) TBARS: Especies reactivas al acido tiobarbiturico

Tabla 5. G-6-P deshidrogenasa, superoxido dismutasa y
catalasae en citosol hepatico, fraccion posmitocondrial, de
ratas segun tratamiento.

Tratamiento             G-6-P DH          Superoxido dismutasa (NS)
                    ([micron]M/min/                U/min/
                  mg prot.)x[10.sup.-3]           mg prot.

Control (a)        5,2 [+ o -] 2,0 (I)        1,27 [+ o -] 0,6
Paracetamol (b)    5,7 [+ o -] 2,6 (I)        1,73 [+ o -] 1,0
FHP (c)            7,8 [+ o -] 4,7 (I)        1,37 [+ o -] 0,6
Perejil (d)        4,0 [+ o -] 1,6 (I)        2,48 [+ o -] 1,9

Tratamiento          Catalasa (NS)
                    [micron]M/min/
                        mg prot.

Control (a)       28,07 [+ o -] 16,0
Paracetamol (b)   31,82 [+ o -] 18,2
FHP (c)           29,93 [+ o -] 14,4
Perejil (d)       28,46 [+ o -] 12,4

(a) Sin tratamiento. (b) Tratamiento: paracetamol
(c) Tratamiento: paracetamol y Purinor[R] (FHP)
(d) Tratamiento: paracetamol y Petroselinum sativum (perejil)
(e) Media [+ o -] SD ; NS: No significativo
* p<0,05: Test Kruskal-Wallis = I (Entre todos los grupos)
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Author:Troncoso, Luzmila; Guija, Emilio
Publication:Anales de la facultad de medicina
Date:Dec 22, 2007
Words:7769
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