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Efectividad del tratamiento del dolor irruptivo oncologico con Comprimido Bucal de Fentanilo (CBF) revision bibliografica de su farmacocinetica, seguridad y empleo en situaciones clinicas especiales.

INTRODUCCION

Se define el dolor irruptivo como una exacerbacion transitoria del dolor que se produce en un paciente que tiene un dolor de base controlado en relacion con un desencadenante conocido o no (1). Cuando la causa del dolor de base y los episodios de dolor irruptivo tienen de origen una patologia oncologica se define como dolor irruptivo oncologico (DIO) y se caracteriza por mostrar un inicio rapido, alcanzando con frecuencia una intensidad maxima en un plazo de minutos (1). Varios estudios han mostrado que la prevalencia del dolor irruptivo en pacientes oncologicos con dolor persistente pero controlado, oscila entre el 51% y el 89% (1,2).

En el tratamiento del DIO se emplean diversas intervenciones, con resultados variables (1). En este trabajo se ha realizado una revision de los articulos publicados sobre el comprimido bucal de fentanilo (CBF) para valorar la evidencia disponible en relacion a su efectividad en el tratamiento del dolor irruptivo oncologico y aspectos relacionados con su farmacocinetica, seguridad y empleo en condiciones especiales.

METODOS

Se propone identificar los estudios sobre el CBF en las siguientes fuentes de informacion: MEDLINE, EMBASE y Cochrane Database of Systematic Reviews. Se resumiran los resultados para las diferentes valoraciones de interes asi como los registros de estimacion del efecto disponibles y las variables de resultados. Se han incluido los estudios observacionales y los ensayos clinicos controlados excluyendose los articulos de revision y similares.

Se identificaron 22 ensayos, de los que se seleccionaron 9 (3-11) y se excluyeron 13 (12-24) por no referirse a las condiciones indicadas, es decir dolor exclusivamente oncologico, CBF en estudio de eficacia, farmacocinetica, seguridad o su empleo en condiciones especiales. Tambien se excluyeron duplicidades, revisiones o trabajos de valoracion sobre estudios publicados. Recientemente se ha realizado un estudio fase IV a nivel europeo sobre el CBF con 330 pacientes, cuyos resultados no estan disponibles en su totalidad, aunque se han publicado algunos aspectos relacionados con metodologia, titulacion de la dosis y calidad de vida (25,26).

Resultados: eficacia del CBF en el tratamiento del DIO

En un ensayo clinico fase III, Portenoy et al. (3) estudiaron 77 pacientes con DIO tratados con una pauta fija [mayor que o igual a] 60 mg/dia de morfina o 50-300 [my]g de fentanilo transdermico que presentaban episodios de DIO. Previamente se realizo un ajuste de dosis para determinar la dosis eficaz de fentanilo. En estos pacientes 493 episodios de dolor irruptivo fueron tratados con CBF y 208 con placebo. El SPID (sumatorio de la diferencia en la intensidad del dolor) a los 30 minutos de la administracion del CBF o placebo fue la variable principal del estudio, los resultados se exponen en la tabla 1.

Slatkin et al. (4) en otro ensayo tambien fase III, evaluaron como resultado principal el [SPID.sub.60]: sumatorio de todas las diferencias de intensidad del dolor desde los 5 hasta los 60 minutos. Se evaluaron 78 pacientes y tras una fase de ajuste de dosis, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para tratar 10 episodios de DIO con 10 comprimidos (7 con CBF, 3 con placebo). Los resultados se exponen en la tabla 1. La diferencia en la proporcion de episodios de DIO con una mejoria del PI (Intensidad del Dolor) [mayor que o igual a] 50% fue estadisticamente significativa a los 10 minutos a favor del CBF comparado con placebo.

Los resultados de ambos estudios indican que con el CBF, la probabilidad de obtener un efecto analgesico estadisticamente significativo y clinicamente importante (definido de las diversas formas antes senaladas) fue mayor (mas del doble) que con placebo (OR entre 2,39 y 2,63).

Valoracion del riesgo de sesgo

El mayor detalle en la descripcion de los aspectos metodologicos del estudio de Slatkin et al. (4) permite calificar este estudio como de alta calidad, con un bajo riesgo de sesgo.

Con el objetivo de evaluar la consistencia y relevancia clinica de los resultados de eficacia, en concordancia con el reciente consenso del grupo IMMPACT, Zeppetella et al. (5) realizaron un analisis combinado de ambos ensayos clinicos. Observaron que la proporcion de episodios de DI con una mejora en la puntuacion de la intensidad del dolor [mayor que o igual a] 33% (moderado) o [mayor que o igual a] 50% (importante) respecto al valor basal, fue significativamente mayor en los pacientes tratados con CBF en comparacion con placebo, en todos los puntos temporales (p<0,0001).

Resultad os: velocidad de absorcion y aspectos farmacocineticos relacionados

Pather et al. (6) estudiaron la farmacocinetica de la dosis de 200 [my]g de fentanilo administrados en tres preparaciones diferentes: comprimido bucal efervescente (CBF, OraVescent[R]), comprimido bucal no efervescente y citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT). Los niveles de fentanilo en plasma fueron determinados cada 2 minutos durante los primeros 6 minutos y despues cada 3 minutos en los 15 minutos siguientes. Los resultados se exponen en la tabla 2.

Darwish et al. (7) realizaron un ensayo aleatorizado en 26 sujetos sanos. Cada participante fue tratado con 400 [my]g de CBF (transmucoso), 800 [my]g de CBF (oral), 800 [my]g de CFOT y 400 [my]g de fentanilo intravenoso. La [T.sub.max] fue mas corta con CBF transmucoso que con CBF oral o CFOT. Tambien se observo un valor mas alto de [C.sub.max] y una mayor exposicion sistemica con la preparacion de CBF transmucoso (tablas 3 y 4).

Para determinar la proporcionalidad de la dosis de CBF, Darwish et al. (8) realizaron un estudio aleatorizado y abierto en 120 sujetos sanos. Se administraron secuencias aleatorias de 600, 1.000, 1.200 y 1.300 [my]g del farmaco. Se observaron relaciones aproximadamente lineales entre la dosis y los parametros farmacocineticos dependientes de la dosis [C.sub.max] y [AUC.sub.infinito] por lo que es esperable un incremento lineal en la exposicion sistemica entre las dosis indicadas.

Resultados: administracion sublingual del CBF

El CBF esta formulado para mejorar su absorcion a traves de la mucosa bucal, Darwish (9) estudio la bioequivalencia entre una dosis bucal de 400 [my]g (entre la encia y la mejilla) y sublingual (colocada bajo la lengua). Participaron 90 sujetos sanos de los cuales completaron el estudio 78 y en los que la ratio bucal /sublingual de la medias de la [C.sub.max] y el AUC[infinito] se mostro dentro del rango de bioequivalencia. Ratio sublingual/bucal para [C.sub.max] = 0,868 (90% CI 0,815, 0,924); ratio sublingual/bucal para AUC[infinito] = 0,947 (90% CI 0,901,0,995).

Los resultados apoyaron el uso del CBF sublingual como alternativa viable en pacientes que requieran una administracion alternativa a la bucal por condiciones de salud bucodental, necesidad de un cuidador para la administracion o mucositis (9).

Resultados de la administracion en condiciones especiales: presencia de mucositis oral

Darwish et al. (10) estudiaron la administracion del CBF en pacientes oncologicos con mucositis oral. En un estudio abierto se determinaron los parametros farmacocineticos y los acontecimientos adversos tras la administracion de 200 [my]g del CBF en pacientes con y sin mucositis. Los pacientes presentaban grados de mucositis clinica entre 1-3 y funcional entre 1-2. No se dispone de datos en pacientes con grados de mucositis mas severos.

El perfil de absorcion tras esta dosis de fentanilo fue similar en los dos grupos y no se observaron diferencias significativas entre los pacientes con y sin mucositis en los valores de las medias de [C.sub.max] y la [T.sub.max]. Tampoco se registraron diferencias significativas en cuanto a efectos adversos.

RESULTADOS

Seguridad y tolerabilidad

Weinstein et al. (11) realizaron un estudio de seguridad a largo plazo en 232 pacientes. Aproximadamente la mitad habia participado en ensayos previos, en los cuales se habia identificado la dosis eficaz del CBF. En el resto se procedio previamente a un ajuste de dosis para determinar la dosis eficaz. Se considera aconsejable monitorizar al paciente durante el proceso de ajuste de dosis y tener en cuenta el riesgo potencial de depresion respiratoria. Los pacientes fueron estudiados durante 12 meses.

En general, el tratamiento con CBF durante [mayor que o igual a] 12 meses fue bien tolerado en pacientes con dolor irruptivo oncologico. La seguridad y tolerabilidad fue similar a la observada en los estudios a corto plazo. Los efectos adversos notificados con mas frecuencia se indican en la tabla 5.

La mayoria de los pacientes valoraron el tratamiento con CBF como bueno o muy bueno, medido a traves del cuestionario Global Medication Perfomance. La puntuacion fue relativamente estable en los pacientes que permanecieron en el estudio hasta el final (11).

Dos ensayos clinicos controlados han valorado la seguridad del CBF a corto plazo (3-4). Los pacientes incluidos ya estaban siendo tratados con opiodes para el control del dolor y por lo tanto habian desarrollado un cierto grado de tolerancia a los efectos adversos de los opioides. La mayoria de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados y los graves se relacionaron principalmente con la enfermedad de base. En la tabla 6 se exponen los acontecimientos adversos notificados con mayor frecuencia.

Entre los aspectos de seguridad puede incluirse tambien la dosificacion inicial en la titulacion de la dosis eficaz. En un estudio de no inferioridad, paneuropeo, multicentrico, en fase IV sobre 320 pacientes con DOI, Davies et al. (25) estudiaron el porcentaje de pacientes que alcanzaron la dosis de analgesia adecuada y sin acontecimientos adversos inaceptables con una dosis inicial de 100 [my]g de CBF frente a una dosis inicial de 200 [my]g. Los resultados se exponen en la tabla 7 y los autores concluyeron que la dosis inicial de 100 [my]g de CBF no es inferior a la 200 [my]g. La dosis adecuada que se indico con mas frecuencia fue 200 [my]g (39,6%) y 400 [my]g (26,9%).

El 6,7% de los pacientes notificaron efectos adversos relacionados con el tratamiento, cada uno de ellos notificados por un paciente, excepto dos pacientes con nausea y 4 con edema en el lugar de aplicacion.

DISCUSION

El tratamiento del DIO requiere un farmaco de potencia adecuada, inicio de accion rapido y corta duracion. La evidencia disponible muestra que el CBF es eficaz en terminos de alivio del dolor en el tratamiento de los episodios de DIO.

El inicio de accion del CBF es muy rapido, unos 10 minutos, y comparando con fentanilo bucal no efervescente o citrato de fentanilo oral transmucoso, se observa que la absorcion del CBF fue mas rapida ([T.sub.max] mas corta) y mas completa (mayor AUC) y los niveles sericos mayores. La velocidad del inicio de accion es un aspecto relevante en el tratamiento de estos pacientes, aunque en la actualidad solo un 9% de los episodios de DIO se tratan con opioides de accion rapida (27).

El perfil de absorcion y los efectos adversos observados en pacientes con mucositis de intensidad clinica 1-3 son comparables a los pacientes sin mucositis sugiriendo que no es necesario el ajuste de dosis en estas condiciones. Cabe destacar que no se dispone de datos en pacientes con mucositis clinica con grado superior a 3.

En pacientes que requieren un cuidador para la administracion del farmaco, xerostomia severa o determinadas condiciones de salud bucodental, el uso del CBF via sublingual es una alternativa viable ya que la ratio bucal /sublingual de la medias de la [C.sub.max] y el AUC[infinito] se mostraron dentro del rango de bioequivalencia.

En general el tratamiento con CBF se muestra bien tolerado y tiene un perfil de seguridad favorable. La mayoria de los acontecimientos adversos registrados fueron leves o moderados y los graves se relacionaron principalmente con la enfermedad oncologica de base. El tratamiento con opioides de accion prolongada utilizados para tratar el dolor basal debe estabilizarse antes de anadir CBF y el paciente debe proseguir el tratamiento con el opioide de larga duracion mientras se administra el CBF, siendo tambien aconsejable monitorizar al paciente durante el proceso de ajuste de dosis y considerar el riesgo potencial de depresion respiratoria.

DOI: 10.5209/rev_PSIC.2014.v11.n1.44923

ACRONIMOS: AUC: area bajo la curva. Indica la concentracion o absorcion de un medicamento en funcion de un periodo de tiempo. [C.sub.max]: concentracion plasmatica maxima. CBF: comprimido bucal de fentanilo. CFOT: citrato de fentanilo oral transmucoso. IC: Intervalo de confianza. OD: odds ratio. PI: intensidad del dolor. SPID: sumatoria de la diferencia en la intensidad del dolor. [T.sub.max]: tiempo necesario para alcanzar la concentracion maxima de un farmaco

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Maite Murillo Gonzalez [1], Dulce Rodriguez Mesa [2], Yolanda Escobar Alvarez [3] y Jordi Moya Riera [4]

[1] Servicio de Oncologia Radioterapica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

[2] Unidad de Cuidados Paliativos, Hospital Sant Joan de Reus, Tarragona.

[3] Servicio de Oncologia Medica. Hospital General Universitario Gregorio Maranon, Madrid.

[4] Unidad del Dolor, Hospital Mateu Orfila, Menorca.

Correspondencia:

Dra. Maite Murillo Gonzalez

Hospital Universitario 12 de Octubre

Avda. Cordoba s/n--28041 Madrid

E-mail: maitemurillo95@gmail.com
Tabla 1. CBF versus placebo. Sumatoria de la diferencia
en la intensidad del dolor.
                                Variable           CBF Media

Portenoy et al. (2006) (3)   [spid.sub.30]    3 (f [+ o -] 0,12)

Slatkin et al. (2007) (4)    [SPID.sub.60]    9,7 ([+ o -] 0,63)

                                Placebo media       CBF versus placebo

Portenoy et al. (2006) (3)   1,8 ([+ o -] 0,18)          p<0,0001

Slatkin et al. (2007) (4)    4,9 ([+ o -] 0,5)           p<0,0001

CBF: comprimido bucal de fentanilo; SPID: sumatoria de la diferencia
en la intensidad del dolor.

Tabla 2. Pather et al. (6) registraron una absorcion mas rapida
([T.sub.max] mas corta) y mas completa (mayor AUC) y niveles sericos
mayores con FTB. Estas diferencias fueron estadisticamente
significativas.

              Fentanilo OraVescent[R]       Fentanilo bucal no
                        CBF                    efervescente

[C.sub.max]   0,6412 ([+ o -] 0,2804)    0,39886 ([+ o -] 0,0744)
(ng /mL)

AUC (0t)       2.656 ([+ o -] 0,6729)     2,041 ([+ o -] 0,8690)

[T.sub.max]            0,501                        2
(horas)

                Citrato de fentanilo
                 oral transmucoso.

[C.sub.max]   0,4073 ([+ o -] 0,1537))
(ng /mL)

AUC (0t)       1,809 ([+ o -] 0,9358)

[T.sub.max]              2
(horas)

AUC: area bajo la curva. Indica la concentracion o absorcion de un
medicamento en funcion de un periodo de tiempo. Cmax: concentracion
plasmatica maxima. Tmax: tiempo necesario para alcanzar la
concentracion maxima de un farmaco.

Tabla 3. Biodisponiilidad absoluta de fentanilo.
[AUC.sub.0-[infinito]] : Area bajo la curva de la concentracion
plasmatica desde el tiempo 0 a [infinito]. Ratio individual: Ratio
de la dosis normalizada de AUC0-" para cada formulacion de
fentanilo. Modificada de Darwish et al. (7)

                         [CBF.sub.trm]        [CBF.sub.oral]
                         400 [my]g            800 [my]g

[AUC.sub.0-[infinito]    6,48 [+ o -] 2,98    6,60 [+ o -] 4,47
(media [+ o -] DE)]

Ratio individual         0,65                 0,31
                         (0,51-0,70)          (0,24-0,33)

                         [CFOT.sub.trm]       [Fentanilo.sub.iv]
                         800 [my]g            400 [my]g

[AUC.sub.0-[infinito]    9,58 [+ o -] 3,91    10,29 [+ o -] 2,88
(media [+ o -] DE)]

Ratio individual         0,47
                         (0,40-0,54)                  --

AUC: area bajo la curva. Indica la concentracion o absorcion de un
medicamento en funcion de un periodo de tiempo. CBF: comprimido bucal
de fentanilo. CFOT: citrato de fentanilo oral transmucoso.

Tabla 4. Exposicion temprana a fentanilo medida a traves de
[C.sub.max] y [AUC.sub.0-tmax] y exposicion sistemica total medida
a traves de [AUC.sub.0-[infinito]]. Todos los valores estan
expresados en media [+ o -] DE. Modificado de Darwish et al.(7)

                          [CBF.sub.trm]        [CFOT.sub.trm]

[C.sub.max] ng/mL         1,02 [+ o -] 0,42    0,63 [+ o -] 0,21

[AUC.sub.0-[infinito]]    6,48 [+ o -] 2,98    4,79 [+ o -] 1,96
ng.h /mL

[AUC.sub.0-tmax]          0,40 [+ o -] 0,18    0,14 [+ o -] 0,05
ng.h /mL

AUC: area bajo la curva. Indica la concentracion o absorcion de un
medicamento en funcion de un periodo de tiempo. Cmax: concentracion
plasmatica maxima. CBF: comprimido bucal de fentanilo. CFOT:
citrato de fentanilo oral transmucoso. IC: Intervalo de confianza.
OD: odds ratio. PI: intensidad del dolor. Tmax: tiempo necesario
para alcanzar la concentracion maxima de un farmaco.

Tabla 5. Efectos adversos notificados con mayor frecuencia en el
estudio de Weinstein et al. (11)
                              Weinstein            Weinstein.
                  Total   Fase de titulacion   Fase de tratamiento
                               (n=112)               (n=197)

Nauseas            37%           24%                   32%
Mareo              20%           26%                   11%
Fatiga             16%            3%                   18%
Vomitos            22%            4%                   24%
Estrenimiento      14%            3%                   15%
Anemia             14%            3%                   15%
Cefalea            14%           10%                   12%
Somnolencia        13%           13%                   9%
Edema              13%            0%                   15%
Dolor abdominal    11%            2%                   12%

Tabla 6. Efectos adversos notificados con mayor frecuencia en los
estudios de Slatkin et al. (4) y Portenoy et al. (3)

                  Slatkin et al. (4)    Portenoy et al. (3)
                        (n=125)               (n=123)

Nauseas                   13%                   22%
Mareos                    11%                   22%
Fatiga                    8%                    12%
Vomitos                   6%                    11%
Cefalea                   6%                    15%
Estrenimiento             6%                    8%
Somnolencia               --                    10%
Astenia                   --                    7%

Tabla 7. Porcentaje de pacientes que alcanzaron la dosis de
respuesta analgesica adecuada en el grupo 100 [micron]g iniciales
frente al grupo 200 [micron]g iniciales de CBF. La dosis inicial
de 100 [micron]g de CBF no se mostro estadisticamente inferior a la de
200 [micron]g(25).  La valoracion de la respuesta se registro segun el
criterio del
paciente.

                                 Grupo 100 [my]g   Grupo 200 [my]g
                                     (n=145)           (n=167)

% de pacientes con respuesta          75,2              81,4
analgesica adecuada

% diferencia entre los grupos         -6,3

% limite superior del IC               1,4
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Author:Murillo Gonzalez, Maite; Rodriguez Mesa, Dulce; Escobar Alvarez, Yolanda; Moya Riera, Jordi
Publication:Psicooncologia
Date:Jan 1, 2014
Words:4202
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