Printer Friendly

ETHYLENE GLYCOL AND PROPYLENE GLYCOL ETHERS--REPRODUCTIVE AND DEVELOPMENTAL TOXICITY/ETERY GLIKOLU ETYLENOWEGO I GLIKOLU PROPYLENOWEGO--TOKSYCZNOSC REPRODUKCYJNA I ROZWOJOWA.

WSTEP

Etery alkilowe glikolu etylenowego (ethylene glycol alkyl ethers--EGAE) i propylenowego (propylene glycol alkyl ethers--PGAE) sa produktami addycji odpowiednio tlenku etylenu i tlenku propylenu z pierwszorzedowymi alkoholami alifatycznymi. Reakcje te przebiegaw warunkach podwyzszonego cisnienia i temperatury oraz w obecnosci katalizatora. Poniewaz w tych reakcjach dochodzi takze do procesu poliaddycji tlenkow alkilowych, oprocz eterow monoetylenowych i monopropylenowych powstaja rowniez odpowiednie dii trietery o wiekszych masach czasteczkowych i mniej szej lotnosci od monomerow. Zwiazki te umownie nazwano eterami serii E i serii P [1].

Do eterow glikolowych serii E naleza m.in.:

* metoksyetanol (ethylene glycol methyl ether EGME) (numer CAS: 109-86-4),

* etoksyetanol (ethylene glycol ethyl ether--EGEE) (110-80-5),

* butoksyetanol (ethylene glycol butyl ether--EGBE) (111-76-2),

* metoksydietanol (diethylene glycol methyl ether DEGME) (111-77-3),

* etoksydietanol (diethylene glycol ethyl ether DEGEE) (111-90-0),

* butoksydietanol (diethylene glycol butyl ether DEGBE) (112-34-5),

* metoksytrietanol (triethylene glycol methyl ether TEGME) (112-35-6),

* etoksytrietanol (triethylene glycol ethyl ether TEGEE) (112-50-5),

* n-butoksytrietanol (triethylene glycol butyl ether TEGBE) (143-22-6),

* octany i dietery powyzszych zwiazkow (tab. 1). Do eterow glikolowych serii P naleza m.in.:

* 1-metoksy-2-propanol (2-propylene glycol 1-methyl ether--2PG1ME) (107-98-2),

* 2-metoksy-1-propanol (1-propylene glycol 2-methyl ether--1PG2ME) (1589-47-5),

* 3-metoksy-1-propanol (1-propylene glycol 3-methyl ether--1PG3ME) (1589-49-7),

* 1-etoksy-2-propanol (2-propylene glycol 1-ethyl ether--2PG1EE) (1569-02-4),

* 1-n-butoksy-2-propanol (2-propylene glycol 1-n-butyl ether--2PG1nBE) (5131-66-8),

* mieszanina izomerow etoksydipropanolu (dipropylene glycol ethyl ether--DPGEE) (300025-38-8),

* butoksydipropanol (dipropylene glycol butyl ether DPGBE) (24083-03-2),

* octany i dietery niektorych z powyzszych zwiazkow.

Chociaz etery glikolowe sa znane od lat 30. XX wieku, to ich powszechne stosowanie datuje sie dopiero od lat 70. [1]. Ponad 90% swiatowej produkcji eterow glikolowych pochodzi z USA i Europy. Amerykanscy producenci tych zwiazkow sa reprezentowani przez American Chemistry Council (ACC), natomiast europejscy--przez Oxygenated Solvents Producer's Association (OSPA) [2].

Cecha eterow glikolowych jest biodegradowalnosc oraz mniejsza lotnosc i palnosc niz tradycyjnych rozpuszczalnikow organicznych. Ze wzgledu na strukture chemiczna etery glikolowe maja wlasciwosci zarowno hydrofilne, jak i lipofilne. Zwiazki te znalazly zastosowanie w przemysle jako rozpuszczalniki farb, lakierow, barwnikow, atramentow i czynnikow adhezyjnych (EGBE, DEGBE, DEGEE, PGME, metoksydipropanol (dipropylene glycol methyl ether--DPGME)), jako skladniki preparatow czyszczacych (EGBE, DEGBE, PGME, butoksypropanol (propylene glycol butyl ether--PGBE), DPGME, DEGME), kosmetykow (DEGBE, metoksytripropanol (tripropylene glycol methyl ether--TPGME), DPGME), chlodziw (DEGBE, TEGBE) i paliw do silnikow odrzutowych (DEGME), jako chemikalia rolnicze (EGBE, EGEE, DEGBE, EGME), komponenty plynow hydraulicznych (TEGME, DEGEE) oraz polprodukty do syntezy chemicznej (EGEE, DEGEE, PGME) [1]. Ponadto etery glikolowe sa skladnikami preparatow chemii gospodarczej--w USA ponad polowa sposrod 740 produktow przeznaczonych do uzytku domowego zawiera EGBE [3].

Produkcja eterow glikolowych jest wielkotonazowa. Ze wzgledu na gonadotoksyczne dzialanie EGME i EGEE roczne swiatowe zuzycie tych eterow w 2000 r. bylo 4,4-krotnie mniejsze w stosunku do lat 70. W Europie oba wyzej wymienione etery stanowia mniej niz 5% calkowitego rynku eterow glikolowych, tj. 18 tys. ton/rok. W tym samym czasie produkcja EGBE oraz uwazanych za mniej toksyczne eterow glikolu propylenowego wzrosla o 21% [1,4]. W minionej dekadzie roczna produkcja EGBE w Unii Europejskiej przekraczala 1000 ton [4].

Komercyjnie dostepne EGME, EGEE i ich octany oraz izomer [beta] metoksypropanolu (PGME) i jego octan zostaly w 1990 r. zaliczone przez Europejska Wspolnote Gospodarcza do kategorii 2 substancji toksycznych dla rozrodu, natomiast DEGME--do kategorii 3 [5,6].

Zaburzenia etapow rozwoju ontogenetycznego organizmu pod wplywem ksenobiotykow naleza do zagadnien toksykologii rozrodu i rozwoju. Narazenie organizmu na ksenobiotyki w okresie zycia wewnatrzmacicznego moze prowadzic do zmian embriotoksycznych, fetotoksycznych i teratogennych, mieszczacych sie w pojeciu toksycznosci rozwojowej, a takze do samoistnych poronien i przedterminowych porodow. Znajomosc tych zagadnien ma istotne znaczenie z punktu widzenia higieny pracy i zdrowia srodowiskowego.

Celem niniejszej pracy jest przedstawienie toksycznego dzialania eterow glikolowych na rozne etapy rozwoju ontogenetycznego organizmu oraz mechanizmow tego dzialania.

METODY PRZEGLADU

Przegladu pismiennictwa dokonano z wykorzystaniem internetowej bibliograficznej bazy MEDLINE oraz multiwyszukiwarki zasobow informacyjnych EBSCO Discovery Service[TM] (EDS) wedlug nastepujacych slow kluczowych: etery alkilowe glikolu etylenowego, etery alkilowe glikolu propylenowego, otrzymywanie, zastosowanie, gonadotoksycznosc, embriotoksycznosc, fetotoksycznosc, teratologia, toksycznosc rozwojowa. Przeglad publikacji w jezyku angielskim objal lata 1979-2015. W niniejszej pracy wykorzystano glownie publikacje oryginalne, ale uwzgledniono rowniez pojedyncze publikacje pogladowe.

WYNIKI PRZEGLADU

Etery alkilowe glikolu etylenowego Badania epidemiologiczne

W badaniach epidemiologicznych obejmujacych grupy robotnikow narazonych na EGME i EGEE obserwowano zmiany wskazujace na gonadotoksyczne dzialanie tych zwiazkow. Zmiany te objawialy sie zmniejszeniem objetosci gonad [7], obnizeniem wartosci pH nasienia [8], redukj liczby plemnikow w ejakulacie oraz wzrostem odsetka plemnikow o nieprawidlowym ksztalcie [9]. W badaniu kliniczno-kontrolnym 1019 mezczyzn z zaburzeniami funkcji gonad (wyrazonymi w zmianie wartosci 7 parametrow morfologiczno-czynnosciowych nasienia) oraz 475 mezczyzn z prawidlowa funkcji gonad wykazano obecnosc w moczu kwasu etoksyoctowego (ethoxyacetic acid--EAA), metabolitu EGEE u 39 osob z grupy badanej i 6 z porownawczej. Iloraz szans (odds ratio--OR) dla narazenia na EGEE wynosil 3,11 (p [less than or equal to] 0,004). Nie wykazano takiej zaleznosci w przypadku kwasu metoksyoctowego (methoxyacetic acid--MAA), metabolitu EGME [10].

Narazenie zawodowe na EGAE moze byc przyczyna samoistnych poronien. W badaniu kohortowym kobiet zatrudnionych w amerykanskim przemysle polprzewodnikow i narazonych na EGAE w miejscu pracy wykazano niewielki wzrost ryzyka samoistnego poronienia--w kohorcie historycznej standaryzowane wzgledne ryzyko (relative risk--RR) z 95-procentowym przedzialem ufnosci (confidence interval--CI) wynosilo 1,43 (95% CI: 0,95-2,09), natomiast w kohorcie prospektywnej--1,25 (95% CI: 0,63-1,76) [11]. W podobnym badaniu, przeprowadzonym w brytyjskim przemysle polprzewodnikow, nie wykazano podwyzszonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet narazonych na rozpuszczalniki organiczne, w tym na EGAE i ich estry [12]. Natomiast w innym badaniu, w kohorcie liczacej 378 kobiet narazonych na EGAE, stwierdzono 93 przypadki samoistnego poronienia na 561 ciaz mnogich. Iloraz szans wystapienia samoistnego poronienia byl statystycznie istotny i wynosil 2,8 (95% CI: 1,4-5,6) [13].

Dziatanie gonadotoksyczne i jego mechanizmy

Badania doswiadczalne, przeprowadzone na myszach, szczurach, krolikach i psach, potwierdzily szkodliwe dzialanie EGAE i ich octanow na uklad rozrodczy samcow. Dzialanie to objawialo sie zanikiem jader, redukj liczby komorek rozrodczych w ich poznym stadium dojrzewania i bezplodnoscia [14]. Atrofia jader, zalezna od dawki, byla silniej zaznaczona po narazeniu na EGME niz EGEE. Octany tych eterow wykazywaly slabsze dzialanie gonadotoksyczne od zwiazkow macierzystych, co zapewne wynika z dluzszego szlaku metabolicznego, obejmujacego hydrolize estrow poprzedzajaca wlasciwa aktywacje metaboliczna EGAE do odpowiednich kwasow alkoksyoctowych (alkoxyacetic acids--AAA). W obrazie histologicznym gonad obserwowano znaczna redukcje spermatocytow, spermatyd i plemnikow w nablonku plemnikotworczym, natomiast wewnatrz kanalikow nasiennych wystepowaly wylacznie komorki Sertolego. Zmiany te obserwowano u myszy narazonych na stosunkowo wysokie dawki EGAE (250-2000 mg/kg m.c./dzien) przez 5 tygodni [15]. Zasugerowano, ze w mechanizmie atrofii jader istotne znaczenie ma hamujace dzialanie EGME i EGEE na procesy podzialu komorkowego.

Redukcje liczby wczesnych i poznych spermatocytow, zalezna od dawki EGME, obserwowano u szczurow po podaniu tego zwiazku w dawkach jednorazowych 100-750 mg/kg m.c. Podanie najwyzszej dawki EGME (750 mg/kg m.c.) spowodowalo niemal calkowita utrate spermatocytow we wszystkich stadiach spermatogenezy. Redukcji liczby spermatocytow towarzyszyly spadek stezenia kreatyny w surowicy i testosteronu w gonadach i surowicy oraz kreatynuria [16]. Zmiany te wskazuje na zaburzenia syntezy, metabolizmu i sekrecji kreatyny w jadrach szczurow spowodowane przez EGME.

Badania nad szlakiem metabolicznym kreatyny i fosfokreatyny w kanalikach nasiennych sugeruja, ze fosfokreatyna jest aktywnie wydzielana do plynu obecnego w pecherzykach nasiennych, w ktorym wystepuje rowniez w wysokim stezeniu kreatyna uwalniana z komorek nablonkowych pod wplywem testosteronu [17]. Zasugerowano, ze spadek stezenia testosteronu nie jest wynikiem uszkodzenia komorek Leydiga, ktorych EGME zasadniczo nie uszkadza, ale jest skutkiem posrednim zaburzenia czynnosci ukladu sygnalowego miedzy tymi komorkami a komorkami kanalikow nasiennych. W konsekwencji rozwijajace sie komorki rozrodcze byly niedostatecznie zaopatrzone w testosteron [16].

Wyniki dwoch powyzszych badan zostaly potwierdzone przez Readera i wsp. [18], ktorzy zaobserwowali spadek stezenia testosteronu w jadrach i jego wzrost w surowicy, podwyzszony poziom folitropiny (follicle-stimulating hormone--FSH) w surowicy oraz wzrost poziomu bialka wiazacego androgeny (androgen binding protein--ABP) w surowicy szczurow otrzymujacych EGME per os w dawkach jednorazowych 100-500 mg/kg m.c. Zmiany histopatologiczne w jadrach w postaci znacznego ubytku spermatocytow i spermatyd, wystepujace po 16 godz. od podania ksenobiotyku, byly poprzedzone spadkiem aktywnosci 4. izoenzymu dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase-LD[H.sub.4]) w jadrach i wzrostem jego aktywnosci w surowicy krwi. Wskazuje to na cytotoksyczne dzialanie EGME prowadzace do labilizacji blon komorkowych, zwlaszcza komorek rozrodczych. Zmiany degeneracyjne tych komorek objawialy sie kondensacja cytoplazmy i pyknoza jader komorkowych. W najadrzach obserwowano wyraznie uszkodzone plemniki, ktore dotarly z jader kanalikami nasiennymi.

Dermalne narazenie szczurow samcow na EGME w dawkach do 5000 mg/kg m.c./dzien przez 7 kolejnych dni prowadzilo do redukcja liczby spermatyd w jadrach oraz spadku liczby plemnikow i zmian ich morfologii w czesci ogonowej najadrzy. Konsekwencji tych zmian byla atrofia jader i najadrzy oraz uposledzenie plodnosci samcow przez 1-14 tygodni od zakonczenia narazenia [19].

Metoksyetanol juz w jednorazowej dawce 250 mg/kg m.c. wywieral gonadotoksyczne dzialanie u szczurow rasy Sprague-Dawley, wyrazone brakiem spermatocytow w roznych stadiach spermatogenezy oraz spadkiem masy prostaty [20].

Gonadotoksyczne dzialanie EGEE wykazano u szczurow otrzymujacych ten zwiazek droga pokarmowa w dawkach do 400 mg/kg m.c. Zaobserwowano spadek masy jader, redukcje liczby spermatyd w jadrach oraz liczby plemnikow ogolem i ich odsetka o prawidlowej morfologii w najadrzach [21,22]. U szczurow narazonych per os na EGEE w dawce 400 mg/kg m.c. przez 4 tygodnie obserwowano istotny spadek liczby rozrodczych komorek haploidalnych i wzrost stosunku liczby komorek diploidalnych do tetraploidalnych, co wskazuje na letalne dzialanie tego zwiazku na pierwotne komorki rozrodcze, takie jak spermatogonia [23]. Zebrane dane wskazuje ze EGEE dziala silnie toksycznie na spermatogonia i pierwotne spermatocyty [24].

Wykazano rowniez, ze mlode szczury w okresie dojrzewania plciowego sa mniej wrazliwe na gonadotoksyczne dzialanie EGEE od zwierzat dojrzalych plciowo [25]. Moze to bye zwiazane z wolniejsza proliferaj i wolniejszym metabolizmem energetycznym w komorkach rozrodczych zwierzat mlodych w porownaniu ze zwierzetami dojrzalymi plciowo. Uwaza sie, ze AAA (glowne metabolity EGAE) wywieraja toksyczne dzialanie glownie na komorki szybko dzielace sie, o dynamicznym metabolizmie energetycznym, wystepujace w jadrach i grasicy, a takze w plodzie [26].

W warunkach powtarzanego narazenia szczurow na EGAE spadek masy jader, najadrzy i prostaty korelowal z wysokoscia dawek EGME. Takiej korelacji nie obserwowano w przypadku narazenia zwierzat na EGEE [27].

W badaniach in vivo i in vitro wykazano, ze same AAA powoduja degeneracje i utrate spermatocytow i spermatyd oraz zaburzaja proces ich dojrzewania. Stwierdzono, ze sila gonadotoksycznego dzialania MAA, EAA i kwasu butoksyoctowego (butoxyacetic acid--BAA), metabolitu EGBE, maleje wraz ze wzrostem dlugosci lancucha alkilowego [28].

Zwrocono uwage na udzial procesow oksydacyjnych, w tym peroksydacji lipidow, w mechanizmie gonadotoksycznego dzialania EGAE. W jadrach szczurow otrzymujacych EGEE per os w dawkach 200 mg/kg m.c. i 400 mg/kg m.c. przez 14 dni obserwowano spadek stezenia zredukowanego glutationu (reduced glutathione--GSH), aktywnosci katalazy (catalase--CAT) i dysmutazy ponadtlenkowej (superoxide dismutase--SOD) oraz wzrost aktywnosci S-transferazy glutationowej (glutathione S-transferase--GST), dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase--LDH) i stezenia dialdehydu malonowego (malondialdehyde--MDA), produktu peroksydacji lipidow.

Z kolei w plemnikach narazanych zwierzat wykazano spadek aktywnosci CAT, GST i LDH oraz stezenia witaminy C i GSH oraz wzrost aktywnosci SOD i stezenia MDA [22]. W innym badaniu u szczurow narazonych droga podskorna na EGAE wykazano spadek stezenia zwiazkow tiolowych w jadrach, korelujacy z wysokoscia dawek EGME, ale nie EGEE. Ponadto obserwowano zmiany aktywnosci peroksydazy glutationowej (glutathione peroxidase--GPx) przy braku zmian stezenia MDA [27].

W badaniach molekularnych potwierdzono zaburzenia rownowagi oksydacyjnej w spermatocytach i komorkach Sertolego w wyniku dzialania EGME i MAA. W spermatocytach obserwowano regulacje w gore specyficznego tiolowego bialka antyoksydacyjnego oraz regulacje w dol polopodobnej kinazy 1 (polo-like kinase--Plk 1). W komorkach Sertolego doszlo do indukcji bialka stresu oksydacyjnego homologicznego z bialkiem A-170 oraz do represji fosfodiesterazy 3',5'-cAMP [29]. Polopodobna kinaza 1 odgrywa istotna role w procesie mejozy jako regulator organizacji mikrotubul i tworzenia wrzeciona kariokinetycznego. Spadek ekspresji tego bialka moze wskazywac na uszkodzenie DNA i dezorganizacje wrzeciona mitotycznego. Bialko A-170 jest w 90% identyczne z bialkiem p62, ktore jest czulym wskaznikiem stresu oksydacyjnego [26].

W mechanizmie gonadotoksycznego dzialania EGAE istotny jest proces apoptozy eliminujacy uszkodzone komorki rozrodcze z nablonka plemnikotworczego [30]. Juz po 18 i 24 godz. od podania EGME per 05 w jednorazowej dawce 200 mg/kg m.c. dojrzalym plciowo szczurom F344 obserwowano degeneracje spermatocytow i fragmentacje jadrowego DNA w tych komorkach. Podobne zmiany z wyraznymi cechami morfologicznymi apoptozy wykazano w komorkach jader swinek morskich otrzymujacych EGME w takiej samej dawce jak szczury przez 3 kolejne dni. Ponadto stwierdzono, ze fragmentacja DNA jest podobna do tej wystepujacej pod wplywem dzialania endonukleazy. Zasugerowano udzial tego enzymu w procesie apoptozy indukowanej przez EGME [31].

Apoptoze spermatocytow w roznych stadiach spermatogenezy obserwowano rowniez w badaniu in vitro kultur komorek kanalikow nasiennych pobranych od 25-dniowych szczurow. Kultury te poddawano dzialaniu MAA w stezeniu odpowiadajacemu toksycznemu poziomowi tego metabolitu w osoczu krwi (5 mM). Badania immunochemiczne wykazaly wzrost ekspresji kilku kinaz bialkowych w komorkach Sertolego, otaczajacych apoptotyczne spermatocyty, 16 godz. po narazeniu na MAA. Zaobserwowano istotny wzrost aktywnosci niektorych kinaz: kinazy bialkowej A (protein kinase A--PKA), 3 izoform ([mu], [zeta], [gamma]) kinazy bialkowej C (protein kinase C--PKC), kinazy lekkiego lancucha miozyny (myosin light chain kinase--MLCK) i kalmodulinowej kinazy II (calmodulin kinase II--CaMK II). Izoformy PKC uczestnicza w roznych czynnosciach komorki, takich jak proliferacja komorkowa, promocja nowotworowa i apoptoza. Wykazano rowniez, ze MAA kilkakrotnie zwiekszal inkorporacje ortofosforanu ([sup.32]P) do fosfoproteiny regulowanej przez endoplazmine (glucose-regulated protein 94--Grp94). Bialko to jest substratem kazeinowej kinazy II regulowanej przez glukoze zlokalizowanym w retikulum endoplazmatycznym. Indukcje Grp94 obserwowano m.in. pod dzialaniem jonoforow [Ca.sup.2+], stresu oksydacyjnego i inhibitorow topoizomerazy [32]. Stres oksydacyjny indukowany przez MAA prawdopodobnie nasila synteze i fosforylacje Grp94. Ponadto wykazano, ze inhibitory kinaz bialkowych (m.in. chlorowodorek N-[2-aminoetylo]-5-izochinolinosulfonamidu i genisteina) przeciwdzialaly apoptozie indukowanej przez MAA, co potwierdzilo udzial tych bialek w programowanej smierci komorki [32].

Kwas metoksyoctowy zwieksza aktywnosc transkrypcyjna receptorow jadrowych, takich jak receptor progesteronowy, estrogenowy i androgenowy (androgenic receptor--AR). Wykazano, ze MAA moduluje ekspresje AR i zwieksza stezenie bialka wiazacego androgeny (ABP) w komorkach Sertolego [32]. Bialka te odgrywaja kluczowa role w procesach przezywania i dojrzewania spermatocytow [33]. W kanalikach nasiennych szczurow, pod dzialaniem MAA, obserwowano szybki spadek stezenia mRNA dla receptora androgenowego w spermatocytach w stadiach VII-VIII spermatogenezy oraz istotny wzrost ekspresji tego bialka w stadiach III-IV i X-XIII. Rowniez ekspresja ABP byla modulowana w sposob zalezny od stadium spermatogenezy. Uwaza sie, ze zmiany powodowane przez MAA moga przyczyniac sie do apoptozy komorek rozrodczych [33].

Badania genetyczne RNA pobranego z jader szczurow otrzymujacych EGME w dawce 2000 mg/kg m.c. wykazaly indukcje 71 genow i supresje 54. Geny te byly zwiazane m.in. z takimi procesami, jak spermatogeneza, apoptoza, transdukcja sygnalow, transkrypcja i aktywnosc enzymatyczna [34]. Indukowanymi genami, zwiazanymi ze spermatogeneza, byly: bialko wiazace insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (insulin-like growth factor binding protein 3--IGFBP-3), S-transferazy glutationowe Yb i Pi, syntaza glutationowa i bialko szoku termicznego (heat-shock protein-2--HSP70-2). Bialko wiazace insulinopodobny czynnik wzrostu 3 hamuje aktywnosc insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1--IGF-1) i czynnika promujacego spermatogeneze, natomiast HSP70-2 odgrywa krytyczna role w samej spermatogenezie. Wykazano, ze myszy pozbawione genu kodujacego to bialko sa bezplodne [35].

Indukowany przez EGME stres oksydacyjny, wyrazony spadkiem stosunku stezenia glutationu zredukowanego do disulfidu glutationu (glutathione reduced/glutathione disulphide--GSH/GSSG) [36], prowadzil do wzrostu ekspresji i aktywacji czynnikow proapoptotycznych Bak i Bax, bialek z rodziny Bcl-2 [26]. Dimeryzacja Bak i Bax ulatwia uwalnianie z mitochondriow cytochromu c, co skutkuje aktywaj prokaspazy 9 do kaspazy 9, a nastepnie aktywaj kaspazy 3 i apoptozy [37]. Swiadczy to o tym, ze apoptoza indukowana przez MAA przebiega na szlaku mitochondrialnym [26,37].

Toksycznosc rozwojowa i jej mechanizmy

W badaniu in vitro kultury zarodkow krolika wykazano, ze MAA, glowny metabolit EGME, w stezeniu 5 mM indukowal nieprawidlowosci rozwojowe u 100% badanych zarodkow. Rowniez plody krolika okazaly sie bardzo wrazliwe na toksyczne dzialanie tego metabolitu [38]. W innym badaniu in vitro [39] wykazano, ze AAA wywieraja teratogenne dzialanie na postimplantacyjne (9,5-dniowe) zarodki szczura w warunkach 48-godzinnego narazenia. Kwas metoksyoctowy i EAA (5 mM) opoznialy rozwoj zarodkow i indukowaly w nich makroskopowe wady strukturalne. Z kolei kwas propoksyoctowy (propoxyacetic acid--PAA) i BAA (5 mM) byly wyraznie mniej teratogenne--powodowaly tylko drobne zmiany strukturalne zarodkow. Wyniki powyzszego badania wskazuja na to, ze dzialanie embriotoksyczne i teratogenne AAA maleje wraz ze wzrostem dlugosci lancucha alkilowego tych metabolitow [39]. Podobna zaleznosc wykazano w przypadku innych kwasow alkoksyalkilokarboksylowych, takich jak kwas 3-metoksypropionowy i 4-metoksymaslowy oraz EGAE in vivo [40].

Podanie MAA ciezarnym samicom szczurow dootrzewnowo w jednorazowych dawkach 0,1-2,5 mM/kg m.c. w 8., 10., 12. lub 14. dniu ciazy powodowalo smierc czesci zarodkow oraz zmiany teratogenne u potomstwa. Najczesciej obserwowanymi wadami rozwojowymi byly wodoglowie i rozstrzen miedniczek nerkowych. Czestosc wystepowania tych zmian zalezala od dawki MAA i wieku ciazowego. Wraz z czasem trwania ciazy liczba zywych plodow rosla, a liczba plodow z wadami rozwojowymi oraz odsetek resorpcji, deformacji i plodow z niecalkowitym kostnieniem malaly. Wyniki te swiadczy o ochronnym dzialaniu wieku ciazowego na plod [41].

U ciezarnych samic szczurow rasy Sprague-Dawley, otrzymujacych EGEE lub jego octan na skore grzbietu w dawce 0,9 mM/kg m.c. 4 razy dziennie miedzy 7. a 16. dniem ciazy, wykazano wyrazna toksycznosc rozwojowa objawiajaca sie obnizona masa plodow, spadkiem liczby zywych plodow w miotach oraz niemal calkowita resorpj martwych plodow. Rownoczesnie zaobserwowano deformacje trzewiowe i zmiany w ukladzie kostno-szkieletowym wskazujace na teratogenne dzialanie badanych zwiazkow. Wady rozwojowe obejmowaly uklad sercowo-naczyniowy, nerki (wodonercze, wodniak moczowodu), mozg (wodoglowie, krwotoki), narzad wzroku (mikroftalmia, nieprawidlowy nerw wzrokowy, pofaldowana siatkowka) i jadra (jadra niezstapione, ageneza). Zmiany szkieletowe w postaci opoznionego kostnienia dotyczyly zeber i kregoslupa. U potomstwa samic narazonych na EGBE lub eter monoetylowy glikolu dietylenowego nie zaobserwowano zadnych zmian rozwojowych [42].

Metoksyetanol podawany myszom w roznych okresach ciazy powodowal dwufazowe zaburzenia rozwojowe zalezne od dawki ksenobiotyku. Pierwsza faza zwiazana z deformaj przedniej cewy nerwowej wystepowala w 7-9. dniu ciazy. Druga faza, obserwowana w 11. lub 12. dniu ciazy, cechowala sie zaburzeniami procesu roznicowania sie palcow przednich i tylnych konczyn [43].

Ciezarne kroliki nowozelandzkie, myszy CF-1 i szczury F344 narazano na pary EGME o stezeniu 0 mg/[m.sup.3], 9 mg/[m.sup.3], 30 mg/[m.sup.3] lub 150 mg/[m.sup.3] odpowiednio miedzy 6. a 18. lub 6. a 15. dniem ciazy. U plodow krolikow narazonych na najwyzsze stezenie EGME (150 mg/[m.sup.3]) obserwowano resorpcje plodow, obnizona mase plodow i wady wrodzone. U szczurow i myszy nie wykazano zmian teratogennych, co wskazuje na roznice miedzygatunkowe we wrazliwosci tych zwierzat na ten zwiazek [44].

Potencjal teratogenny EGME oceniono u naczelnych nieczlekoksztaltnych (Macaca fascicularis), ktore narazano na ten zwiazek droga pokarmowa w okresie organogenezy (20-45. dzien ciazy). Metoksyetanol w dawce 0,32 mM/kg m.c. i 0,47 mM/kg m.c. (18 mg/kg m.c. 1 35,8 mg/kg m.c.) powodowal smierc zarodkow, a w dawce 0,16 mM/kg m.c. (9 mg/kg m.c.) samoistne poronienia. Kwas metoksyoctowy kumulowal sie w organizmie matek (biologiczny okres poltrwania (biological half-life-[t.sub.1/2]) wynosil ok. 20 godz.) i pokonywal bariere lozyskowa. Zbadano, ze wystepowal w zarodkach i plynie owodniowym w stezeniach podobnych jak w surowicy ciezarnych samic. Ponadto zaobserwowano wysokie stezenia MAA w woreczku zoltkowym [45].

W innym badaniu porownawczym nad teratogennym dzialaniem EGAE u szczurow narazonych na te zwiazki przez 7 godz./dzien miedzy 7. a 15. dniem ciazy stwierdzono, ze EGME byl silnie embriotoksyczny (100% resorpcji plodow przy stezeniu 600 mg/[m.sup.3]), obnizal mase plodow i indukowal wady rozwojowe w ukladzie sercowo-naczyniowym i kostnym przy stezeniach 300 mg/[m.sup.3] i 150 mg/[m.sup.3]. Octan EGEE w stezeniu 3084 mg/[m.sup.3] powodowal calkowita resorpcje plodow, w stezeniu 2000 mg/[m.sup.3] obnizal mase plodow i indukowal wady rozwojowe ukladu sercowo-naczyniowego i kostnego, natomiast w stezeniu 670 mg/[m.sup.3] nie wywolywal zadnych istotnych zmian u plodow. Z kolei EGBE w stezeniu 1000 mg/[m.sup.3] nie wykazywal dzialania teratogennego [40].

W badaniu wielopokoleniowym, w ktorym myszy rasy Swiss CD-1 obojga plci narazano na EGBE w wodzie do picia w dawkach 700 mg/kg m.c./dzien, 1300 mg/kg m.c./dzien lub 2100 mg/kg m.c./dzien przez 105 dni nie zaobserwowano gonadotoksycznego dzialania tego eteru u samcow pokolenia [F.sub.0] i [F.sub.1]. Eter ten w 2 najwyzszych dawkach (1300 mg/kg m.c./dzien i 2100 mg/kg m.c./dzien) spowodowal smierc odpowiednio 30% i 59% samic pokolenia [F.sub.0]. W obu grupach zaobserwowano spadek liczby miotow ogolem, zywych noworodkow ogolem, zywych noworodkow w miotach, obnizona mase ciala zywych noworodkow oraz wzrost liczby noworodkow martwych. U samic pokolenia [F.sub.0] narazenie na EGBE w dawce 1300 mg/kg m.c./dzien skutkowalo wydluzeniem cyklu estralnego, wyraznym spadkiem plodnosci i masy ciala oraz wzrostem wzglednej masy watroby i stosunku masy nerek do nadnerczy. U samic pokolenia [F.sub.1] nie wykazano zaburzen plodnosci lub zmian fetotoksycznych. W grupie samic pokolenia [F.sub.1] przyjmujacych EGBE w dawce najnizszej (700 mg/kg m.c./dzien) obserwowano jedynie wydluzenie cyklu estralnego, wzrost wzglednej masy watroby i stosunku masy nerek do nadnerczy [46]. Nalezy jednak zwrocic uwage na stosunkowo wysokie dawki EGBE stosowane w powyzszym badaniu.

Narazenie ciezarnych samic szczurow szczepu F344 i krolikow nowozelandzkich na pary EGBE w stezeniach 0-1000 mg/[m.sup.3] odpowiednio w 6-15. i 6-18. dniu ciazy prowadzilo do wyraznej toksycznosci rozwojowej w postaci zwiekszonej liczby resorpcji, spadku liczby zywych plodow i opoznienia procesu kostnienia. Zmiany te wystepowaly przy najwyzszych stezeniach EGBE, tj. 500 mg/[m.sup.3] i 1000 mg/[m.sup.3]. U plodow nie wykazano zmian teratogennych [47].

Teratogenne dzialanie EGME jest wynikiem aktywacji metabolicznej tego zwiazku do MAA w tkankach matki i plodu. Samice szczurow rasy Sprague-Dawley otrzymywaly per os [1,2-etylo-[sup.14]C]ME w jednorazowej dawce 150 mg/kg m.c. w 13. dniu ciazy. W pierwszej dobie po podaniu znakowanego EGME stwierdzono w moczu samic obecnosc m.in. MAA, N-metoksyacetyloglicyny, glikolu etylenowego i niezmetabolizowanego EGME (odpowiednio: 13,5%, 4,9%, 0,9% i 0,6% podanej dawki). Wzgledny procentowy udzial tych metabolitow i zwiazku macierzystego w ich calkowitej masie wynosil odpowiednio: 67,8%, 24,6%, 4,5% i 3%. W surowicy samic stezenia MAA i innych metabolitow osiagaly wartosci maksymalne w 6. godz. po podaniu znakowanego zwiazku macierzystego. W tym samym czasie stezenia MAA w plodach i plynie owodniowym byly najwyzsze i przewyzszaly o rzad wielkosci stezenia pozostalych metabolitow. We krwi samic i w tkankach plodow wykazano obecnosc adduktow metoksy acetaldehydu (methoxyacetaldehyde--MALD) z bialkami. Na podstawie uzyskanych wynikow zasugerowano, ze MAA powstajicy w watrobie pokonuje bariere lozyskowi i wykazuje dzialanie embriotoksyczne i fetotoksyczne. Z kolei MALD po przejsciu przez lozysko tworzy addukty z bialkami zarodka i plodu [48].

Wykazano, ze utlenianie EGME przy udziale dehydrogenazy alkoholowej (alcohol dehydrogenase--ADH) i dehydrogenazy aldehydowej (aldehyde dehydrogenase--ALDH) jest warunkiem wstepnym do wystipienia embriotoksycznego i teratogennego dzialania tego eteru. O ile MAA jest stabilnym metabolitem, o tyle MALD cechuje sie niska trwaloscia ze wzgledu na wysoki reaktywnose chemiczna. Reaguje on bezposrednio z bialkami, tworzac addukty o charakterze zasad Schiffa, a takze szybko ulega enzymatycznemu utlenieniu do MAA. Podanie MALD per os ciezarnym myszom w jednorazowej dawce 1 mM/kg m.c. w 11. dniu ciazy prowadzilo do wystapienia jego maksymalnego stezenia w osoczu juz po 30 min. Stezenie to utrzymywalo sie na stalym poziomie przez dalsze 90 min. Zarowno w zarodkach, jak i w plynie owodniowym stezenia MAA byly najwyzsze po 2 godz. od podania MALD i przewyzszaly o 50% stezenia stwierdzone w osoczu samic [49]. W tkankach zarodka nie wystepuje ADH, w przeciwienstwie do ALDH [41], natomiast w watrobie u wiekszosci gatunkow wykazano obecnose zarowno ADH, jak i ALDH [50], wiec MAA moze bye pochodzenia watrobowego i czesciowo zarodkowego i plodowego.

Za udzialem obu dehydrogenaz NAD-zaleznych w aktywacji metabolicznej EGME przemawiaji wyniki badan nad hamowaniem aktywnosci ADH za pomoci 4-metylopirazolu. Podanie tego inhibitora przed narazeniem na EGME wyraznie oslabialo jego teratogenne dzialanie wyrazone deformacji palcow [49]. Podanie etanolu lacznie z EGME albo po 5 lub 10 godz. od podania metoksyetanolu hamowalo teratogenne dzialanie EGME, poniewaz etanol jest konkurencyjnym substratem dla ADH, ktora metabolizuje metoksyetanol [51]. Postawiono teze, ze octan jako metabolit etanolu i analog strukturalny MAA moze konkurowac z kwasem metoksyoctowym w reakcjach odpowiedzialnych za jego toksycznose rozwojowa [49].

W badaniach metabolicznych z zastosowaniem [1,2-[sup.14]C]-2-EGME wykazano inkorporacje znacznika do makroczasteczek zarodka. Ponadto samice wydychaly ok. 6% [sup.14]C[O.sub.2] w przeliczeniu na teratogena dawke EGME [52,53]. Kiedy MAA znakowany na weglu C-1 i C-2 wprowadzono do kultury zarodkow myszy, rowniez obserwowano powstawanie [sup.14]C[O.sub.2]. Z kolei MAA znakowany na grupie metylowej nie byl zrodlem znakowanego ditlenku wegla. Dodatek octanu do hodowli zarodkow myszy wyraznie hamowal powstawanie C[O.sub.2] z MAA. Rowniez fluorooctan, inhibitor akonitazy, wyraznie blokowal powstawanie C[O.sub.2] ze znakowanego [sup.14]C octanu i 1-[sup.14]C-MAA w sposob zalezny od dawki. Wyniki te wskazuje ze MAA ulega przemianie na szlaku kwasow trikarboksylowych (w cyklu Krebsa), ktory jest zrodlem C[O.sub.2] [53]. Zasugerowano, ze MAA ulega bioaktywacji do tioestru w wyniku polaczenia z koenzymem A, tworzac jako aktywny produkt metoksyacetylo~CoA. Proces ten jest analogiczny do przemiany octanu do acetylo~CoA, ktory nastepnie ulega wlaczeniu do przemian w cyklu Krebsa. Bioaktywacje MAA do formy reaktywnej metabolicznie potwierdza sprzeganie tego metabolitu z glicyni i tworzenie metoksy-N-acetyloglicyny, ktora nalezy do polarnych metabolitow EGME wystepujacych w moczu. Proces ten wymaga udzialu odpowiedniej acylotransferazy, koenzymu A i czasteczki ATP [53].

Stwierdzono rowniez, ze proste zwiazki przenoszone w postaci reszt jednoweglowych przy udziale formylotransferazy i tetrahydrofolianu (THF) jako jej koenzymu uczestniczi w biosyntezie puryn i tyminy, niezbednych do syntezy DNA [53]. Syntaza tymidylanowa oprocz grupy formylowej wymaga rowniez udzialu THF jako donora wodorow do redukcja formylu do grupy metylowej. Takie zwiazki jak mrowczan, octan, glicyna i D-glukoza, jako donory grupy formylowej, przeciwdzialaly powstawaniu wad rozwojowych indukowanych przez MAA [54]. Zwrocono rowniez uwage na role seryny jako donora grupy formylowej. Seryna jest zrodlem niemal polowy reszt jednoweglowych niezbednych dla rozwijajicego sie zarodka [51]. Innym potencjalnym czynnikiem ochronnym przed teratogennym dzialaniem MAA jest sarkozyna (N-metyloglicyna) jako prekursor glicyny. Doswiadczalne dane wskazuja ze glicyna, seryna i sarkozyna przeciwdzialaja powstawaniu indukowanych przez MAA wad rozwojowych palcow u myszy. Seryna szczegolnie skutecznie chronila zwierzeta przed atrofii gonad i redukcja ilosci nasienia. Skutecznose ochronnego dzialania wymienionych aminokwasow zalezala m.in. od ich dawki i czasu, jaki uplynil od podania EGME [51]. Cytowane pismiennictwo potwierdza hipoteze, ze proste fizjologicznie aktywne zwiazki wydaji sie konkurowae jako substraty enzymatyczne z produktami biotransformacji EGME odpowiedzialnymi za toksycznosc reprodukcyjna i rozwojowa.

Komunikacja miedzykomorkowa prawdopodobnie odgrywa istotna koordynujaca role w morfogenezie. Blokade specyficznego rodzaju komunikacji miedzykomorkowej, posredniczonej poprzez polaczenia szczelinowe (gap junctions), zaproponowano jako mechanizm dzialania niektorych teratogenow, w tym takze EGME i EGEE. Poniewaz obydwa te zwiazki wykazuja slabe dzialanie genotoksyczne, zasugerowano, ze sa za nie odpowiedzialne mechanizmy blonowe prowadzace do przerwania komunikacji typu komorka-komorka [55].

Etery alkilowe glikolu propylenowego

Etery glikolowe serii P cechuja sie stosunkowo niewielkim spektrum toksycznego dzialania (tab. 2). Pod wzgledem ostrego dzialania toksycznego zwiazki te znajduja sie na ogol poza klasyfikaj (wartosci [LD.sub.50] > 2000 mg//kg m.c.). Metoksypropanol w warunkach powtarzanego narazenia nie obnizal masy jader i grasicy ani nie redukowal liczby limfocytow we krwi obwodowej, tak jak EGME [56]. Podczas przewleklego, 2-letniego narazenia myszy szczepu B6C3[F.sub.1] i szczurow szczepu F344 na PGME nie wykazano zwiazanych z narazeniem istotnych zmian patologicznych oraz dzialania rakotworczego. Jedynymi widocznymi zmianami byly indukcja enzymow metabolizujacych w watrobie i nefropatia specyficzna dla samcow szczurow [57].

W badaniu dwupokoleniowym szczury narazano na PGME w stezeniach do 11 250 mg/[m.sup.3] podczas kojarzenia, ciazy i laktacji. Przy najwyzszym stezeniu (11 250 mg/[m.sup.3]) obserwowano zmniejszenie liczby potomstwa w miotach i jego wskaznika przezycia w okresie okoloporodowym, opoznienie dojrzewania plciowego oraz zmiany histologiczne w watrobie i grasicy. U zwierzat narazonych na nizsze stezenie tego zwiazku (3750 mg/[m.sup.3]) nie wykazano zadnych zmian patologicznych [58].

W rutynowych badaniach nad fetotoksycznym i teratogennym dzialaniem PGBE i DPGBE nie stwierdzono zmian takich wskaznikow, jak liczba zywych plodow w miocie, liczba resorpcji (straty poimplantacyjne) w miocie, stosunek plci plodow i masa ciala plodow. Nie zaobserwowano rowniez zwiazanych z narazeniem zmian w ukladzie kostnym ani wad rozwojowych w trzewiach [59]. Najwyzszy poziom bez obserwowanego dzialania szkodliwego (no-observed-adverse-effect level--NOAEL) dla eteru n-propylowego glikolu propylenowego (propylene glycol n-propyl ether--PGPE), PG1BE i DPGBE w odniesieniu do toksycznosci rozwojowej jako efektu krytycznego u szczurow oszacowano odpowiednio na poziomie 3624 mg/[m.sup.3] i powyzej 1 ml/kg m.c. (zarowno dla PG1BE, jak i DPGBE), a u krolikow na poziomie 7248 mg/[m.sup.3] i powyzej 100 mg/kg m.c. (zarowno dla PGPE, jak i PG1BE) [6].

Brak toksycznosci reprodukcyjnej i rozwojowej PGAE wynika z ich struktury chemicznej i kierunku przemian metabolicznych, odmiennych od przemian EGAE. W procesie syntezy tych eterow powstaja 2 izomery o roznej rzedowosci wegla wiazacego grupe hydroksylowa. Izomer a ma charakter alkoholu II-rzedowego, podczas gdy izomer p jest alkoholem I-rzedowym, podobnie jak etery glikolowe serii E. W przypadku PGME izomer [alpha] stanowi 99,5% produktow reakcji [56], wiec izomer [beta] PGME nie stwarza istotnego zagrozenia dla zdrowia, poniewaz wystepuje w bardzo malej ilosci obok izomeru [alpha] PGME.

Obydwa izomery roznia sie kierunkiem biotransformacji, co ma istotne znaczenie dla ich toksycznosci. Izomer [alpha] jest metabolizowany glownie na drodze mikrosomalnej O-demetylacji do stosunkowo slabo toksycznych metabolitow, takich jak glikol propylenowy, ditlenek wegla oraz glukuronidy i siarczany zwiazku macierzystego. Glikol propylenowy i ditlenek wegla stanowia 50-60% dawki PGME i sa wydalane z powietrzem wydechowym. Glukuronidy i siarczany stanowia natomiast 10-20% dawki zwiazku macierzystego i sa wydalane z moczem [56]. Z kolei izomer p PGME jako alkohol I-rzedowy jest utleniany podobnie jak EGAE, przy udziale ADH i ALDH, do toksycznego aldehydu i kwasu karboksylowego [60]. Glownymi produktami przemian izomeru [beta] sa kwas metoksypropionowy, glikol propylenowy i ditlenek wegla. Nalezy podkreslic, ze niskie stezenie izomeru [beta] (0,5%) nie wplywa istotnie na toksycznosc komercyjnego PGME.

WNIOSKI

Cytowane dane z pismiennictwa jednoznacznie wskazuja na toksyczne dzialanie eterow glikolu etylenowego na rozne etapy ontogenetycznego rozwoju organizmu, a zwlaszcza na spermatocyty, zarodek i plod. Szczegolnie silna toksycznosc dla rozrodczosci i rozwoju wykazuja EGME i EGEE. Toksycznosc ta jest wynikiem aktywacji metabolicznej tych eterow do odpowiednich kwasow alkoksyoctowych. Sila dzialania gonadotoksycznego i teratogennego maleje wraz ze wzrostem dlugosci lancucha alkilowego EGAE. W mechanizmie gonadotoksycznego dzialania tych eterow zwrocono uwage na zmiany ekspresji kinaz bialkowych i genow dla bialek zwiazanych m.in. ze spermatogeneza i apoptoza oraz na modulacje ekspresji receptorow jadrowych, szczegolnie dla androgenow. Indukcja stresu oksydacyjnego i aktywacja czynnikow proapoptotycznych w komorkach rozrodczych skutkuje uwalnianiem cytochromu c z mitochondriow, aktywaj kaspaz i apoptoza.

Dzialanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne EGAE wydaje sie wynikiem interferencji AAA z roznymi szlakami metabolicznymi komorek, w tym z cyklem Krebsa i biosynteza nukleotydow niezbednych do syntezy DNA.

Z kolei etery glikolu propylenowego stosunkowo slabo toksycznie wplywaja na reprodukcje i rozwoj organizmu. Zwiazki te nie wykazuja dzialania gonadotoksycznego, embriotoksycznego, fetotoksycznego ani teratogennego. Jest to wynikiem innego szlaku metabolicznego tych eterow niz szlaku eterow glikolu etylenowego, ktory ma charakter procesu detoksykacyjnego. Obserwowany trend w zakresie ograniczania produkcji i stosowania eterow glikolu etylenowego, a takze zastepowania ich eterami glikolu propylenowego jest wlasciwa droga, prowadzaca do zmniejszenia zagrozenia zdrowia ludzi zwiazanego ze stosowaniem tych zwiazkow w przemysle i srodowisku zycia.

http://dx.doi.org/10.13075/mp.5893.00219

PISMIENNICTWO

[1.] De Ketttenis P.: The historic and current use of glycol ethers: A picture of change. Toxicol. Lett. 2005;156:5-11, http://dx.doi.org/10.10167j.toxlet.2003.12.076

[2.] Boatman R.J.: International industry initiatives to improve the glycol ether health effects knowledge base. Toxicol. Lett. 2005;156:39-50, http://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2003.08.011

[3.] Medinsky M.A., Singh G., Bechtold W.E., Bond J.A., Sabourin P.J., Birnbaum L.S. i wsp.: Disposition of three glycol ethers administered in drinking water to male F344/N rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1990;102:443-455

[4.] Scientific Committee on Occupational Exposure Limits. Recommendation of the Scientific Committee for Occupational Exposure Limits for 2-butoxyethanol. SCOEL//SUM/70C. Committee, Luksemburg 1998

[5.] Laudet-Hesbert A.: The activities of INRS in the classification and labeling of glycol ethers. Toxicol. Lett. 2005;156: 51-58, http://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2003.09.018

[6.] Spencer P.J.: New toxicity data for the propylene glycol ethers--A commitment to public health and safety. Toxicol. Lett. 2005;156:181-188, http://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2003.09.023

[7.] Cook R.R., Bodner K.M., Kolesar R.C., Uhlman C.S., Vanpeenen F.D., Dickson G.S. i wsp.: A cross-sectional study of ethylene glycol monomethyl ether process employees. Arch. Environ. Health 1982;37:346-351, http://dx.doi. org/10.1080/00039896.1982.10667589

[8.] Shih T.S., Hsieh A.T., Liao G.D., Chen Y.H., Liou S.H.: Hematological and spermatotoxic effects of ethylene glycol monomethyl ether in copper clad laminate factories. Occup. Environ. Med. 2000;57:348-352, http://dx.doi. org/10.1136/oem.57.5.348

[9.] Ratcliffe J.M., Schrader S.M., Clapp D.E., Halperin W.E., Turner T.W., Hornung R.W.: Semen quality in workers exposed to 2-ethoxyethanol. Br. J. Ind. Med. 1989;46: 399-406, http://dx.doi.org/10.1136/oem.46.6.399

[10.] Veulemans H., Steeno O., Masschelein R., Groeseneken D.: Exposure to ethylene glycol ethers and spermatogenic disorders in man: A case-control study. Br. J. Ind. Med. 1993;50:71-78, http://dx.doi.org/10.1136/oem.50.1.71

[11.] Schenker M.B., Gold E.B., Beaumont J.J., Eskenazi B., Hammond S.K., Lasley B.L. i wsp.: Association of spontaneous abortion and other reproductive effects with work in the semiconductor industry. Am. J. Ind. Med. 1995;28: 639-659, http://dx.doi.org/10.1002/ajim.4700280603

[12.] Elliott R.C., Jones J.R., McElvenny D.M., Pennington M.J., Northage C., Clegg T.A. i wsp.: Spontaneous abortion in the British semiconductor industry: An HSE investigation. Am. J. Ind. Med. 1999;36:557-572, http://dx.doi.org/ 10.1002/(SICI)1097-0274(199911)36:5<557::AID-AJIM 8>3.0.CO;2-Q

[13.] Coorrea A., Gray R.H., Cohen R., Rothman N., Shah F., Seacat H. i wsp.: Ethylene glycol ethers and risks of spontaneous abortion and subfertility. Am. J. Epidemiol. 1996;143:707-717, http://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a008804

[14.] Wess J.A.: Reproductive toxicity of ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether and their acetates. Scand. J. Work Environ. Health 1992;18, Supl. 2:43-45

[15.] Nagano K., Nakayama E., Koyano M., Oobayashi H., Adachi H., Yamada T.: Testicular atrophy of mice induced by ethylene glycol monoalkyl ethers. Jpn. J. Ind. Health 1979;21:29-35

[16.] Draper R.P., Creasy D.M., Timbrell J.A.: Comparison of urinary creatine with other biomarkers for the detection of 2-methoxyethanol-induced testicular damage. Biomarkers 1996;1:190-195, http://dx.doi. org/10.3109/13547509609079356

[17.] Lee H., Gong C., Wu S., Iyengar M.R.: Accumulation of phosphocreatine and creatine in the cells and fluid of mouse seminal vesicles is regulated by testosterone. Biol. Reprod. 1991;44:540-545, http://dx.doi.org/10.1095/biolreprod44.3.540

[18.] Reader S.C.J., Shingles C., Stonard M.D.: Acute testicular toxicity of 1,3-dinitrobenzene and ethylene glycol monomethyl ether in the rat: Evaluation of biochemical effect markers and hormonal responses. Fundam. Appl. Toxicol. 1991;16:61-70, http://dx.doi.org/10.1016/02720590(91)90135-Q

[19.] Feuston M.H., Bodnar K.R., Kerstetter S.L., Grink C.P., Belcak M.J., Singer E.J.: Reproductive toxicity of 2-methoxyethanol applied dermally to occluded and nonoccluded sites in male rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1989;10: 145-161, http://dx.doi.org/10.1016/0041-008X(89)90098-7

[20.] Linder R.L., Strader L.F., Slott V.L., Suarez J.D.: Endpoints of spermatotoxicity in the rat after short duration exposures to fourteen reproductive toxicants. Reprod. Toxicol. 1992;6:491-505, http://dx.doi.org/10.1016/08906238(92)90034-Q

[21.] Hurtt M.E., Zenick H.: Decreasing epididymal sperm reserves enhances the detection of ethoxyethanol-induced spermatotoxicity. Fundam. Appl. Toxicol. 1986;7: 348-353, http://dx.doi.org/10.1016/0272-0590(86)90165-X

[22.] Adedara I.A., Farombi E.O.: Induction of oxidative damage in the testes and spermatozoa and hematotoxicity in rats exposed to multiple doses of ethylene glycol monoethyl ether. Hum. Exp. Toxicol. 2010;29(10):801-812, http://dx.doi.org/10.1177/0960327109360115

[23.] Yoon C.Y., Hong C.M., Cho Y.Y., Chung Y.H., Min H.K., Yun Y.W. i wsp.: Flow cytometric assessment of ethylene glycol monoethyl ether on spermatogenesis in rats. J. Vet. Med. Sci. 2003;65(2):207-212, http://dx.doi.org/10.1292/jvms.65.207

[24.] Gray T.B.J., Moss E.J., Creasy D.M., Gangolli S.G.: Studies on the toxicity of some glycol ethers and alkoxyacetic acids in primary testicular cell cultures. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985;79:490-501, http://dx.doi. org/10.1016/0041-008X(85)90146-2

[25.] Yoon C.Y., Hong C.M., Cong J.Y., Cho Y.Y., Choi K.S., Lee B.J. i wsp.: Effect of ethylene glycol monoethyl ether on the spermatogenesis in pubertal and adult rats. J. Vet. Sci. 2001;2(1):47-51

[26.] Bagchi G., Waxman D.J.: Toxicity of ethylene glycol monomethyl eter: Impact on testicular gene expression. Int. J. Androl. 2008;31:269-274, http://dx.doi. org/10.1111/j.1365-2605.2007.00846.x

[27.] Starek-Swiechowicz B., Szymczak W., Budziszewska B., Starek A.: Testicular effect of a mixture of 2-methoxyethanol and 2-ethoxyethanol in rats. Pharmacol. Rep. 2015;67: 289-293, http://dx.doi.org/10.1016/j.pharep.2014.09.011

[28.] Foster P.M.D., Lloyd S.C., Blackburn M.D.: Comparison of the in vivo and in vitro testicular effects produced by methoxy-, ethoxy-, and n-butoxy acetic acid in the rat. Toxicology 1987;43:17-30, http://dx.doi.org/10.1016/0300-483X(87)90071-0

[29.] Syed V., Hecht N.B.: Rat pachytene spermatocytes downregulate a polo-like kinase, and up-regulate a thiolspecific antioxidant protein, whereas sertoli cells downregulate a phosphodiesterase and up-regulate an oxidative stress protein after exposure to methoxyethanol and methoxyacetic acid. Endocrinology 1998;139:3503-3511, http://dx.doi.org/10.1210/en.139.8.3503

[30.] Watanabe A., Nakano Y., Endo T., Sato N., Kai K., Shiraiwa K.: Collaborative work to evaluate toxicity on male reproductive organs by repeated dose studies in rats repeated toxicity study on ethylene glycol monomethyl ether for 2 and 4 weeks to detect effects on male reproductive organs in rats. J. Toxicol. Sci. 2000;25:259-266, http://dx.doi.org/10.2131/jts.25.SpecialIssue_259

[31.] Ku W.W., Wine R.N., Chae B.Y., Ghanayem B.I., Chapin R.E.: Spermatocyte toxicity of 2-methoxyethanol (ME) in rats and guinea pigs: Evidence for the induction of apoptosis. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1995;134: 100-110, http://dx.doi.org/10.1006/taap.1995.1173

[32.] Jindo T., Wine R.N., Li L.H., Chapin R.E.: Protein kinase activity is central to rat germ cell apoptosis induced by methoxyacetic acid. Toxicol. Pathol. 2001;29(6):607-616, http://dx.doi.org/10.1080/019262301753385933

[33.] Tirado O.M., Martinez E.D., Rodriguez O.C., Danielsen M., Selva D.M., Reventos J. i wsp.: Methoxyacetic acid disregulation of androgen receptor and androgen-binding protein expression in adult rat testis. Biol. Reprod. 2003;68:1437-1446, http://dx.doi.org/10.1095/biolreprod. 102.004937

[34.] Selva D.M., Tirado O.M., Toran N., Suarez-Quian C.A., Reventos J., Munell F.: Meiotic arrest and germ cell apoptosis in androgen-binding protein transgenic mice. Endocrinology 2000;141:1168-1177, http://dx.doi.org/10. 1210/en.141.3.1168

[35.] Fukushima T., Yamamoto T., Kikkawa R., Hamada Y., Komiyama M., Mori C. i wsp.: Effects of male reproductive toxicants on gene expression in rat testes. J. Toxicol. Sci. 2005;30:195-206, http://dx.doi.org/10.2131/ jts.30.195

[36.] Eddy E.M.: Role of heat shock protein HSP70-2 in spermatogenesis. Rev. Reprod. 1999;4:23-30, http://dx.doi. org/10.1530/ror.0.0040023

[37.] Rao A.W., Shaha C.: N-acetylocysteine prevents MAA induced male germ cell apoptosis: Role of glutathione and cytochrome c. FEBS Lett. 2002;527:133-137, http:// dx.doi.org/10.1016/S0014-5793(02)03196-4

[38.] Carney E.W.: All glycol ethers are not created equal comparative developmental toxicity of the glycol ether metabolites, methoxypropionic acid and methoxyacetic acid. Toxicol. Lett. 2005;156:189-190, http://dx.doi. org/10.1016/j.toxlet.2004.09.011

[39.] Rawlings S.J., Shuker D.E., Webb M., Brown N.A.: The teratogenic potential of alkoxy acids in post-implantation rat embryo culture: Structure-activity relationships. Toxicol. Lett. 1985;28(1):49-58, http://dx.doi. org/10.1016/0378-4274(85)90 0 08-6

[40.] Nelson B.K., Setzer J.V., Brightwell W.S., Mathinos P.R., Kuczuk M.H., Weaver T.E. i wsp.: Comparative inhalation teratogenicity of four glycol ethers solvents and an amino derivative in rats. Environ. Health Perspect. 1984;57:261-271, http://dx.doi.org/10.1289/ehp.8457261

[41.] Brown N.A., Holt D., Webb M.: The teratogenicity of methoxyacetic acid in the rat. Toxicol. Lett. 1984;22:93-100, http://dx.doi.org/10.1016/0378-4274(84)90051-1

[42.] Hardin B.D., Goad P.T., Burg J.R.: Developmental toxicity of four glycol ethers applied cutaneously to rats. Environ. Health Perspect. 1984;57:69-74, http://dx.doi. org/10.1289/ehp.845769

[43.] Horton V.L., Sleet R.B., John-Greene J.A., Welsch F.: Developmental phase-specific and dose related teratogenic effects of ethylene glycol monomethyl in CD-1 mice. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985;80:108-118, http:// dx.doi.org/10.1016/0041-008X(85)90105-X

[44.] Hanley T.R. Jr, Yano B.L., Nitschke K.D., John A.J.: Comparison of the teratogenic potential of inhaled ethylene glycol monomethyl ether in rats, mice, and rabbits. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1984;75:409-422, http:// dx.doi.org/10.1016/0041-008X(84)90178-9

[45.] Scott W.J. Jr, Fradkin R., Wittfoht W., Nau H:. Teratologic potential of 2-methoxyethanol and transplacental distribution of its metabolite 2-methoxyacetic acid, in non-human primates. Teratology 1989;39:363-373, http://dx.doi.org/10.1002/tera.1420390408

[46.] Heindel J.J., Gulati D.K., Russell V.S., Reel J.R., Lawton A.D., Lamb J.C.: Assessment of ethylene glycol monobutyl and monophenyl ether reproductive toxicity using a continuous breeding protocol in Swiss CD-1 mice. Fundam. Appl. Toxicol. 1990;15:683-696, http:// dx.doi.org/10.1016/0272-0590(90)90185-M

[47.] Tyl R.W., Millicovsky G., Dodd D.E., Pritts I.M., France K.A., Fisher L.C.: Teratogenic evaluation of ethylene glycol monobutyl ether in Fischer 344 rats and New Zealand white rabbits following inhalation exposure. Environ. Health Perspect. 1984;57:47-68, http://dx.doi. org/ 10.1289/ehp.845747

[48.] Cheever K.L., Swearengin T.F., Edwards R.M., Nelson B.K., Werren D.W., Conover D.L. i wsp.: 2-Methoxyethanol metabolism, embryonic distribution, and macromolecular adduct formation in the rat: The effect of radiofrequency radiation-induced hyperthermia. Toxicol. Lett. 2001;122:53-67, http://dx.doi.org/10.1016/S0378-4274(01)00346-0

[49.] Welsch F.: The mechanism of ethylene glycol ether reproductive and developmental toxicity and evidence for adverse effects in humans. Toxicol. Lett. 2005;156:13-28, http://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2003.08.010

[50.] Moslen M.T., Kaphalia L., Balasubramanian H., Yin Y.M., Au W.W.: Species differences in testicular and hepatic biotransformation of 2-methoxyethanol. Toxicology 1995;96:217-224, http://dx.doi.org/10.1016/0300-483X (94)02921-G

[51.] Mebus C.A., Welsch F.: The possible role of one-carbon moieties in 2-methoxyethanol and 2-methoxyacetic acid-induced developmental toxicity. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1989;99:98-109, http://dx.doi.org/10.1016/0041-008X(89)90115-4

[52.] Sleet R.B., John-Greene J.A., Welsch F.: Localization of radioactivity from 2-methoxyethanol (1,2-ethanol-14C) in maternal and conceptus compartments of CD-1 mice. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1986;84(1):25-35, http:// dx.doi.org/10.1016/0041-008X(86)90413-8

[53.] Mebus C.A., Clarke D.O., Stedman D.B., Welsch F.: 2-Methoxyethanol metabolism in pregnant CD-1 mice and embryos. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1992;112:87-94, http://dx.doi.org/10.1016/0041-008X(92)90283-X

[54.] Welsch F., Sleet R.B., Greene J.A.: Attenuation of 2-methoxyethanol and methoxyacetic acid-induced digit malformations in mice by simple physiological compounds: Implications for the role of further metabolism of methoxyacetic acid in developmental toxicity. J. Biochem. Toxicol. 1987;2:225-240, http://dx.doi.org/10.1002/jbt.2570020307

[55.] Loch-Caruso R., Trasko J.E., Corsos I.A.: Interrruption of cell-cell communication in Chinese hamster V79 cells by various alkyl glycol ethers: Implication for teratogenicity. Environ. Health Perspect. 1984;57:119-123

[56.] Miller R.R., Hermann E.A., Young J.T., Landry T.D., Calhoun L.L.: Ethylene glycol monomethyl ether and propylene glycol monomethyl ether: Metabolism, disposition and subchronic inhalation toxicity studies. Environ. Health Perspect. 1984;57:233-239, http://dx.doi. org/10.1289/ehp.8457233

[57.] Spencer P.J., Crissman J.W., Stott W.T., Corley R.A., Cieszlak F.S., Schumann A.M. i wsp.: Propylene glycol monomethyl ether (PGME): Inhalation toxicity and carcinogenicity in Fischer 344 rats and B6C3[F.sub.1] mice. Toxicol. Pathol. 2002;30(5):570-579, http://dx.doi. org/10.1080/01926230290105848

[58.] Corney E.W., Crissman J.W., Liberacki A.B., Clements C.M., Breslin W.J.: Assessment of adult and neonatal reproductive parameters in Sprague-Dawley rats exposed to propylene glycol monomethyl ether vapors for two generations. Toxicol. Sci. 1999;50(2):249-258, http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/50.2.249

[59.] Verschuuren H.G.: Toxicological studies with propylene glycol n-butyl ether. Occup. Hyg. 1996;2:311-318

[60.] Miller R.R., Langvardt P.W., Calhoun L.L., Yahrmarkt M.A.: Metabolism and disposition of propylene glycol monomethyl ether (PGME) p isomer in male rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1986;83(1):170-177, http:// dx.doi.org/10.1016/0041-008X(86)90334-0

Beata Starek-Swiechowicz Andrzej Starek

Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellonskiego / Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland Wydzial Farmaceutyczny, Zaklad Biochemii Toksykologicznej / Faculty of Pharmacy, Department of Biochemical Toxicology

Autorka do korespondencji / Corresponding author: Beata Starek-Swiechowicz, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellonskiego, Wydzial Farmaceutyczny, Zaklad Biochemii Toksykologicznej, ul. Medyczna 8, 30-688 Krakow, e-mail: beata.starek@gmail.com Nadeslano: 23 marca 2015, zatwierdzono: 18 sierpnia 2015

Ten utwor jest dostepny w modelu open access na licencji Creative Commons Uznanie autorstwa--Uzycie niekomercyjne 3.0 Polska / This work is available in Open Access model and licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Poland License-- http://creativecommons.org/ licenses/by-nc/3.0/pl.

Wydawca / Publisher: Instytut Medycyny Pracy im. prof. J. Nofera, Lodz
Table 1. Classification of some ethylene glycol alkyl ethers as
hazardous substances [2,5,6]

Tabela 1. Klasyfikacja niektorych eterow alkilowych glikolu
etylenowego jako substancji niebezpiecznych [2,5,6]

                Niebezpieczne
Substancja   wlasciwosci fizyczne   Toksycznosc ostra
Substance         Hazardous          Acute toxicity
             physical properties

EGME                 R10              Xn; R20/21/22
EGEE                 R10              Xn; R20/21/22
EGBE                                  Xn; R20/21/22
DEGME
DEGBE
TEGME
TEGEE
TEGBE

                   Wlasciwosci         Toksycznosc reprodukcyjna
Substancja      zrace i drazniace        Reproductive toxicity
Substance           Corrosive
             and irritant properties   kategoria 2   kategoria 3
                                       category 2    category 3

EGME                                    T; R60/61
EGEE                                    T; R60/61
EGBE               Xi; R36/38
DEGME                                                  Xn; R63
DEGBE                Xi; R36
TEGME
TEGEE
TEGBE                Xi; R41

EGME--eter metylowy glikolu etylenowego (metoksyetanol) / ethylene
glycol methyl ether, EGEE--eter etylowy glikolu etylenowego
(etoksyetanol) / ethylene glycol ethyl ether, EGBE--eter butylowy
glikolu etylenowego (butoksyetanol) / ethylene glycol butyl ether,
DEGME--eter metylowy glikolu dietylenowego (metoksydietanol) /
diethylene glycol methyl ether, DEGBE--eter butylowy glikolu
dietylenowego (butoksydietanol) / diethylene glycol butyl ether,
TEGME--eter metylowy glikolu trietylenowego (metoksytrietanol) /
triethylene glycol methyl ether, TEGEE--eter etylowy glikolu
trietylenowego (etoksytrietanol) / triethylene glycol ethyl ether,
TEGBE--eter butylowy glikolu trietylenowego (butoksytrietanol) /
triethylene glycol butyl ether.

Xi--drazniscy / irritant, Xn--szkodliwy / harmful, T--toksyczny /
toxic.

R10--palny / flammable, R20--szkodliwy podczas wdychania / harmful by
inhalation, R21--szkodliwy w kontakcie ze skors / harmful in contact
with skin, R22--szkodliwy po polknieciu / harmful if swallowed,
R36--drazniscy dla oczu / irritating to eyes, R37--dziala draznisco
na uklad oddechowy / irritating to respiratory system, R38--drazniscy
dla skory / irritating to skin, R41--ryzyko powaznego uszkodzenia
oczu / risk of serious damage to eyes, R60--moze oslabiac plodnosc /
may impair fertility, R61--moze szkodzic nienarodzonemu dziecku / may
cause harm to an unborn child, R63--mozliwe ryzyko szkody dla
nienarodzonego dziecka / possible risk of harm to an unborn child,
R67--pary moga powodowac sennosc i zawroty glowy / vapors may cause
drowsiness and dizziness.

Table 2. Classification of some propylene glycol alkyl ethers as
hazardous substances [2,5,6]

Tabela 2. Klasyfikacja niektorych eterow alkilowych glikolu
propylenowego jako substancji niebezpiecznych [2,5,6]

                Niebezpieczne
             wlasciwosci fizyczne
Substancja        Hazardous         Toksycznosc ostra
Substance    physical properties      Acute toxicity

2PG1ME               R10
1PG2ME               R10
PG1BE
DPGBE                                   Xn; R21/22
2PG1EE               R10
TPGME
TPGBE

                   Wlasciwosci           Osrodkowy
                zrace i drazniace      uklad nerwowy
Substancja          Corrosive             Central
Substance    and irritant properties   nervous system

2PG1ME
1PG2ME            Xi; R37/38-41
PG1BE              Xi; R36/38
DPGBE
2PG1EE                                      R67
TPGME
TPGBE
             Toksycznosc reprodukcyjna
               Reproductive toxicity
Substancja
Substance    kategoria 2   kategoria 3
             category 2    category 3
2PG1ME
1PG2ME       T; R61
PG1BE
DPGBE
2PG1EE
TPGME
TPGBE

2PG1ME--eter 1-metylowy glikolu 2-propylenowego (1-metoksy-2-propanol)
/ 2-propylene glycol 1-methyl ether, 1PG2ME--eter 2-metylowy glikolu
1-propylenowego (2-metoksy-1-propanol) / 1-propylene glycol 2-methyl
ether, PG1BE--eter 1-butylowy glikolu propylenowego
(1-butoksypropanol) / propylene glycol 1-butyl ether, DPGBE--eter
butylowy glikolu dipropylenowego (butoksydipropanol) / dipropylene
glycol butyl ether, 2PG1EE--eter 1-etylowy glikolu 2-propylenowego
(1-etoksy-2-propanol) / / 2-propylene glycol 1-ethyl ether,
TPGME--eter metylowy glikolu tripropylenowego (metoksytripropanol) /
tripropylene glycol methyl ether, TPGBE--eter butylowy glikolu
tripropylenowego (butoksytripropanol) / tripropylene glycol butyl
ether.

Inne skroty jak w tabeli 1 / Other abbreviations as in Table 1.
COPYRIGHT 2015 Nofer Institute of Occupational Medicine
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2015 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:PRACA POGLADOWA
Author:Starek-Swiechowicz, Beata; Starek, Andrzej
Publication:Medycyna Pracy
Article Type:Report
Date:Sep 1, 2015
Words:8193
Previous Article:GOOD PRACTICE IN OCCUPATIONAL HEALTH SERVICES--THE INFLUENCE OF HAZARDOUS CONDITIONS AND NUISANCE COEXISTING IN THE WORK ENVIRONMENT AND AT HOME ON...
Next Article:LUNG FIBROSIS AND EXPOSURE TO WOOD DUSTS: TWO CASES REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE/ZWLOKNIENIE PLUC A NARAZENIE NA PYL DREWNA OPISY DWOCH...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2021 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters