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EFEITOS DA ADMINISTRACAO POS NATAL DE LIPOPOLISSACARIDEO NO DIMORFISMO SEXUAL DA PROLE DE RATOS.

1 Introducao

E fato conhecido a existencia de dimorfismo sexual em varios aspectos da biologia dos animais e do homem. Neste sentido, nao so o aspecto fisico, o comportamento e a fisiologia fazem parte deste fenomeno. A literatura aponta tambem que a susceptibilidade a doenca esta relacionada ao genero (AFIFI, 2007). A ansiedade ocorre com mais frequencia em mulheres que em homens, provavelmente decorrente da acao de hormonios reprodutivos e o ciclo hormonal (PIGOTT, 2003). Ainda, embora controverso, existem dados na literatura de que a esquizofrenia ocorre mais tardiamente em mulheres que em homens (RIECHER-RASSLER & HAFNER, 2000). Estes dados sao indicativos de que a manifestacao de doencas parece ser sexualmente dimorfica. Segundo Alves & Palermo Neto (2007) o estudo das interacoes entre os sistemas imune (SI) e nervoso central (SNC) acabou por resultar na concepcao de uma grande area de pesquisa conhecida como Neuroimunomodulacao, que estuda como esses sistemas influenciam-se mutuamente, com evidentes implicacoes fisiologicas e patologicas. O lipopolissacarideo (LPS) e um constituinte pertence as paredes celulares de bacterias gram-negativas, quando o LPS entra em contato com o organismo, inicia-se uma serie de respostas no organismo infectado, podendo atuar em celulas como os monocitos, neutrofilos, plaquetas sanguineas e celulas endoteliais, mas, sem duvidas, os macrofagos sao as principais estruturas onde o mecanismo de acao do LPS e deflagrado. Pelo fato de liberar citocinas, o LPS e usado ja ha muitos anos como ativador de resposta imune, principalmente na resposta imune inata (inespecifica) com os macrofagos. Gayle et al (2003) sugeriram que as citocinas liberadas pela resposta inflamatoria ao LPS seriam responsaveis pela ativacao do eixo hipotalamo-hipofise-adrenal estando, pelo menos parcialmente envolvidas nas lesoes promovidas pela inflamacao no cerebro de ratos. Tenk et al (2008) demonstraram que a ativacao imune com LPS durante o periodo precoce pos-natal altera o dimorfismo sexual no comportamento exploratorio na idade adulta, quando as proles femininas e masculinas sao desafiadas com a mesma endotoxina, sendo um indicio importante de diferencas na susceptibilidade a infeccoes dependentes do sexo. Portanto o objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos da ativacao do sistema imune em periodos precoces da vida da prole feminina e masculina de ratas em modelos comportamentais sexualmente dimorficos. Investigou-se tambem, estas respostas comportamentais frente a um novo desafio imune para melhor caracterizar possiveis diferencas na sensibilidade ao LPS no dimorfismo sexual. O periodo de tratamento (PND5) foi escolhido por corresponder ao primeiro ano de vida de um bebe humano (BERNARDI, 2006). A dose pos-natal (50qg/kg) foi selecionada a partir de estudo previo mostrando interferencias no dimorfismo sexual da prole de ratos; a dose de 100 qg/kg administrada na idade adulta, foi utilizada baseada no trabalho de Nascimento et al (2013), que mostrou ser essa dose capaz de produzir comportamento doentio em ratas lactantes. Estes fatos podem ter um significado clinico, pois femeas e machos expostos a infeccoes no periodo pos- natal podem apresentar tambem diferentes susceptibilidade a patogenos na idade adulta.

2 Materiais e Metodos

2.1 Animais

Foram utilizados ratas Wistar prenhes provenientes do bioterio da Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia da Universidade de Sao Paulo--FMVZ--USP. Todos os procedimentos foram submetidos a Comissao de Bioetica da FMVZ com protocolo no. 1881/2010. As femeas foram mantidas isoladas em gaiolas de polipropileno medindo 17x27x14cm. Estas foram colocadas em bioterio, luz controlada com ciclo claro/escuro de 12 horas, temperatura constante. Agua e comida foram fornecidas aos animais ad libitum. Ao nascimento da prole foi feita a padronizacao das ninhadas em 8 filhotes por femea, sendo, quando possivel, 4 femeas e 4 machos. O periodo de amamentacao foi de 21 dias. Apos o desmame, os filhotes foram separados por sexo e tratamento, e alojados em gaiolas de polipropileno, sendo mantidos nas mesmas condicoes laboratoriais de suas maes.

2.2 Drogas e solucoes

LPS: lipopolissacarideo obtido por extracao fenolica a partir da Escherichia coli, sorotipo 0127:B8 (Sigma). Solucao Salina: solucao esteril de cloreto de sodio a 0,9%

2.3 Procedimentos pos-natal

As proles masculina e feminina de ratas foram divididas em dois grupos: um controle e outro experimental com 7 animais cada. Os animais do grupo experimental receberam no PND5 50 [my]g/Kg de LPS por via i.p. e aqueles do grupo controle, o veiculo do LPS pela mesma via. Durante a lactacao os filhotes foram pesados e ao desmame (21 dias) sua atividade geral observada em campo aberto. No PND75, das proles de animais tratados ou nao no PND5 com LPS (50 [my]g/Kg) foram selecionados 7 animais de cada grupo experimental e controle, machos e femeas, os quais receberam por via i.p. 100 [my]g/Kg de LPS. Duas horas apos a administracao desta endotoxina, estes ratos e ratas foram observados no campo aberto para a medida de sua atividade geral.

2.4 Atividade geral em campo aberto

Neste teste os animais foram colocados em um campo aberto sempre durante um mesmo periodo do dia. Cada animal escolhido (1 femea e 1 macho/ ninhada), foi colocado individualmente no centro do aparelho de campo aberto, sendo observado por 3 minutos. O campo aberto para filhotes de ratos foi construido segundo o modelo descrito por Broadhurst (1960), e adaptado para filhotes de ratos e para camundongos, e consiste de uma arena de madeira, medindo 40 cm de diametro x 40 cm de altura, pintada de branco. O fundo deste aparelho e dividido em vinte e cinco partes aproximadamente iguais. Ja o campo aberto para ratos adultos, consiste em uma arena de madeira, medindo 97cm de diametro por 30cm de altura, pintada de branco, dividida em 19 partes. Entre um animal e outro, o aparelho e limpo com solucao de alcool a 5% para evitar-se a interferencia do odor do animal anterior. Observou-se a frequencia de locomocao, de levantar, e o numero de bolos fecais (defecacao). Definiu-se unidade de locomocao o ato de o animal penetrar com as quatro patas em uma das divisoes do chao da arena; unidade de levantar corresponde a postura de o animal permanecer apoiado nas patas posteriores, com o tronco perpendicular ao chao, tendo a cabeca dirigida para cima, podendo ou nao ter tocar com as patas dianteiras as paredes do campo aberto; cada bolo de fezes produzido pelo animal durante o periodo de teste foi registrado como unidade de defecacao. O registro da frequencia dos parametros foi feito por intermedio de um contador manual. O tempo de imobilidade (freezing) tambem foi medido sendo que a imobilidade e definida quando o animal nao apresenta locomocao e sem movimentos de farejar. Este parametro foi medido com o auxilio de um cronometro.

2.4 Analise Estatistica

Antes de qualquer procedimento experimental foi aplicado o teste de Bartlet para verificar a homocedasticidade dos dados. A partir deste dado, foram utilizados testes de comparacao de medias, a ANOVA de uma via ou de duas vias quando se aplicarem. A probabilidade de p< 0,05 foi considerada capaz de revelar diferencas significantes

3 Resultados

3.1 Peso Corporal

A figura 1 ilustra os efeitos da administracao pos-natal de LPS (50[my]g/Kg) no PND5 no peso corporal de ratos avaliado do PND5 ao PND21. A ANOVA de duas vias aplicada ao peso dos animais indicou que os dias alteraram o resultado F(2/72) = 321,09, P < 0.0001, nao houve alteracao entre os grupos F(3/72) = 0.51, P = 0.67, nao havendo interacao F(6/72)=0.49, P = 0.81.

3.2 Atividade Geral em Campo aberto no PND21

As figuras--(2-5) ilustram os efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS) no PND5 na atividade geral de ratos machos e femeas observados em campo aberto no PND21.

A ANOVA de duas vias aplicada a frequencia de locomocao indicou que o tratamento e o sexo nao alteraram o resultado (f(1/24) = 0.17, P = 0.68), (F(1/24) = 0.17, P = 0.68) nao havendo interacao entre os fatores (F(1/24) = 0.54, P = 0.46). Mesmos resultados foram obtidos para as frequencias de levantar [tratamento e o sexo nao alteraram o resultado (F(1/24) = 0.01, P = 0.90), (F(1/24) = 0.01, P = 0.90) nao havendo interacao entre os fatores (F(1/24) = 0.10, P = 0.75)], duracao de imobilidade [tratamento e o sexo nao alteraram o resultado (F(1/24) = 0.02, P = 0.88), (F(1/24) = 0.05, P = 0.82) nao havendo interacao entre os fatores (F(1/24) = 0.02, P = 0.89] e frequencia de defecacao [ tratamento e o sexo nao alteraram o resultado (F(1/24) = 0.55, P = 0.46), (F(1/24) = 0.55, P = 0.46) havendo interacao entre os fatores (F(1/24) = 4.83, P = 0.03)].

3.3 Atividade Geral em Campo aberto na idade adulta (PND75)

As figuras--(6-10) ilustram os efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS) no PND5 na atividade geral de ratos machos e femeas observadas em campo aberto no PND75 de vida. Assim, a ANOVA de duas vias aplicada a frequencia de locomocao indicou que o tratamento nao alterou o resultado (F(1/24) = 0.13, P = 0.72), mas o sexo sim (F(1/24) = 4.75, P = 0.3) nao havendo interacao entre os fatores (F(1/24) = 0.18, P = 0.67). O Teste T indicou que as femeas do grupo experimental tiveram maior locomocao (P = 0.02) que as do grupo experimental macho. Da mesma forma, com relacao a frequencia de levantar, a ANOVA de duas vias indicou que o tratamento nao alterou o resultado (F(1/24) = 3.43, P = 0.04), mas o sexo sim (F(1/24) = 4.54, P = 0.04) nao havendo interacao entre os fatores (F(1/24) = 3.70, P = 0.06). O Teste T indicou que as femeas do grupo experimental tiveram maior levantar (P = 0.03) que as do grupo experimental macho. O mesmo teste nao indicou diferencas significantes com relacao a duracao de limpeza [tratamento= F(1/24) = 1.13, P = 0.29 e sexo = F(1/24) = 0.05, P = 0.82)] nao havendo interacao entre os fatores (F(1/24) = 11.89, P = 0.00). Quanto a frequencia de defecacao tanto o tratamento (F(1/24) = 18.54, P = 0.00) como o sexo (F(1/24) = 31.51, P < 0.00) alteraram os resultados), havendo interacao entre os fatores (F(1/24) = 17.27, P = 0.00). A ANOVA de uma via indicou que os ratos machos do grupo controle defecaram mais do que as ratas femeas do grupo controle, femeas do grupo experimental e machos do grupo experimental (F = 2.43, P < 0.00).

4 Discussao

Os presentes resultados mostraram que a administracao de LPS em filhotes machos e femeas de ratas no PND5, nao alterou o peso corporal e a atividade geral observada em campo aberto no dia do desmame. Portanto, pode-se sugerir que a administracao da endotoxina nao alterou o desenvolvimento fisico e comportamental destes filhotes, no que concerne ao peso corporal e a sua atividade geral. Neste sentido, a comparacao dos diferentes parametros da atividade geral entre os filhotes machos e femeas, de ambos os grupos, nao mostrou diferencas quanto ao genero. Esta ausencia de dimorfismo sexual e esperada desde que e determinada pelos hormonios gonadais (PALANZA, 2001), e na fase inicial da vida, estes animais nao haviam alcancado a maturidade sexual. No entanto, filhotes tratados na infancia, que receberam uma segunda dose de LPS na idade adulta, apresentaram alteracoes na atividade geral observada em campo aberto em relacao aqueles ratos tratados com salina na infancia e, que receberam o LPS na idade adulta. Alem disto, estas alteracoes foram sexualmente dimorficas. Diversas evidencias indicam que os cerebros feminino e masculino sao sexualmente dimorficos. Nos cerebros humanos os dimorfismos sao pequeno, sutis e dificeis de serem encontrados; nucleos hipotalamicos variam em seus volumes quando comparamos homens e mulheres, mas as variacoes sao tais que nao se consegue ainda determinar um perfil a ser seguido (DAMIANI et al, 2005). Ja nos roedores, e possivel diferenciar o cerebro de um macho de uma femea baseando-se apenas no volume hipotalamico, com pequena probabilidade de erro. Alem disto, e fato conhecido que a variacoes no comportamento sexual dos animais sao ciclica e ocorrem ao longo do tempo, em particular nas femeas. Foi por este motivo que neste trabalho fixou-se a fase do estro no ciclo estral das femeas para as observacoes comportamentais, de tal forma a minimizar os efeitos hormonais no comportamento destas femeas. O campo aberto foi introduzido por Calvin Hall, em 1934, esse teste foi primeiramente usado para avaliar a emocionalidade. O teste de campo aberto e considerado como um bom modelo animal de ansiedade por sua sensibilidade bidirecional a tratamentos farmacologicos, podendo avaliar o comportamento semelhante a ansiedade em varias especies, incluindo animais transgenicos e camundongos Knouckout (CAROLA et al., 2002). O comportamento de roedores no campo aberto e sexualmente dimorfico, sendo que femeas exploram mais o campo aberto que machos. Neste trabalho, este fato foi confirmado quando da comparacao entre ratos machos e femeas no que concerne a frequencia de locomocao. De fato, a analise estatistica indicou diferencas entre frequencia de locomocao de machos e femeas, sendo que as femeas locomoveram-se mais que os machos. Esta diferenca foi mais evidente nos animais tratados pos-natalmente com o LPS. Os mesmos resultados foram observados na frequencia de levantar. Por outro lado, a frequencia de defecar de ratos machos, do grupo controle, foi maior que nos demais animais. A defecacao e tida como um indice de emocionalidade (BROADHURST, 1960). Portanto, estes resultados sugerem que o tratamento pos-natal com LPS exacerbou o dimorfismo sexual entre ratos machos e femeas quando expostos a um desafio com LPS na idade adulta. Alem disto, parece que os ratos machos nao tratados pos-natalmente com o LPS, mostraram maior emocionalidade quando receberam o LPS na idade adulta. Duas hipoteses podem ser feitas para explicar os resultados obtidos. A primeira propoe que femeas desenvolvem maior tolerancia que os machos ao LPS e, a segunda, e que a administracao pos-natal do LPS possa ter alterado a funcao motora das femeas e resultou em maiores frequencias de locomocao e levantar. A administracao de LPS promove comportamento doentio nos animais, caracterizada por reducao na atividade geral, febre e reducao no consumo de alimentos. Segundo Hart (1998) o conjunto de alteracoes apresentadas por animais doentes, coletivamente denominadas de comportamento doentio, estava longe de ser o resultado de uma depressao geral e inespecifica do SNC, correspondia a um conjunto organizado de modificacoes fisiologicas e comportamentais; isto e, existia uma base biologica especifica (e nao patologica) para o comportamento de animais doentes. Existem diferencas sexuais no sistema imune favorecendo as femeas em geral (ASHOWN et al, 2007; ENGELAND et al., 2003, GAILLARD & SPINEDI, 1998; LAHITA, 2000; MARTIN, 2000, SPINEDI et al., 2002, NASCIMENTO et al 2014). As femeas tem a funcao imune mais ativa, tanto do sistema imune humoral, quanto ao mediado por celulas, tambem denominado inato (BILBO & NELSON, 2001; ENGELAND et al., 2003; SCHUURS & VERHUL, 1990; ZUK & MCKEAN, 1996). Este dimorfismo sexual origina-se principalmente de acao de hormonios gonadais, tendo a testosterona efeito supressivo em ambas vertentes do sistema imune (OLSEN et al., 2001; OLSEN & KOVACS, 2001; RODEN et al., 2004; VISELLI et al 1997), enquanto o estrogeno aumenta a imunidade (GIGLIO et al., 1994). Ainda as femeas desenvolvem tolerancia ao efeito do LPS de forma mais rapida do que machos (ENGELAND et al., 2003), sendo o fenomeno dependente da fase do ciclo estral e da fase fisiologica (ENGELAND et al., 2006; NASCIMENTO et al., 2013). Nestes ultimos trabalhos, os autores mostraram que na fase de proestro nao se verifica tolerancia ao LPS, enquanto que nas demais, ela ocorre. Mostra tambem que femeas lactantes e virgens no estro, que receberam o mesmo tratamento com LPS, manifestam febre em horarios diferentes. Portanto, a escolha da fase de estro empregada neste trabalho foi apropriada para mostrar possivel tolerancia ao LPS. Assim, o aumento das frequencias de locomocao e levantar observadas nas ratas tratadas pos- natalmente com o LPS, e desafiada na idade adulta com a mesma endotoxina, podem ser interpretadas como uma maior tolerancia aos efeitos do LPS, a qual e sexualmente dimorfica.

5 Conclusao

A ativacao do sistema imune no inicio da vida em femeas atenua de forma significante as respostas a uma outra infeccao, aumentando as frequencias de locomocao e levantar em ratas tratadas pos-natalmente com o LPS e desafiadas na idade adulta com a mesma endotoxina fato que nao ocorre em machos. Estes dados sugerem que femeas desenvolvem maior tolerancia aos efeitos do LPS quando expostos na infancia a mesma endotoxina

http://dx.doi.org/10.18571/acbm.082

6 Agradecimentos

Agradeco a Fundacao de Amparo a Pesquisa do Estado de Sao Paulo pelo apoio financeiro (2010/01855-1) e ao Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia, Universidade de Sao Paulo, onde este trabalho foi realizado.

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Amanda Florentina do NASCIMENTO (1), Maria Martha BERNARDI (2), Sheila Silva RODRIGUES (1) & Luciano Freitas FELICIO (1)

(1) Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia da Universidade de Sao Paulo, Departamento de Patologia. Sao Paulo, Brasil.

(2) Universidade Paulista, Instituto de Ciencias da Saude. Sao Paulo, Brasil.

* Autor para correspondencia: amandafdonascimento@gmail.com

Caption: Figura 1: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50) no quinto dia da lactacao no peso corporal de ratos machos no 5.o, 10.o e 210 dias de vida. Sao apresentadas as medias e respectivos erros-padrao. N = 7/grupo. ANOVA de duas vias.

Caption: Figura 2: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50[my]g/Kg) no quinto dia da lactacao na frequencia de locomocao de ratos machos e femeas observados em campo aberto no PND21. Sao apresentadas as medias e respectivos erros-padrao. N= 7/grupo. ANOVA de duas vias.

Caption: Figura 3: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50[my]g/Kg) no quinto dia da lactacao na frequencia de levantar de ratos machos e femeas observados em campo aberto no PND21. Sao apresentadas as medias e respectivos erros-padrao. N= 7/grupo. ANOVA de duas vias.

Caption: Figura 4: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50[micro]g/Kg) no quinto dia da lactacao na duracao (segundos) de imobilidade de ratos machos e femeas observados em campo aberto no PND21. Sao apresentadas as medias e respectivos erros-padrao. N= 7/grupo. ANOVA de duas vias.

Caption: Figura 5: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50[micro]g/Kg) no quinto dia da lactacao na frequencia de bolos fecais de ratos machos e femeas observados em campo aberto no PND21. Sao apresentadas as medias e respectivos erros-padrao. N= 7/grupo. ANOVA de duas vias.

Caption: Figura 6: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50 [micro]g/Kg) no PND75 na frequencia de locomocao de ratos machos e femeas observados em campo aberto na idade adulta, desafiados com a mesma endotoxina (100[my]g/Kg). Sao apresentadas as medias e respectivos erros-padrao. N = 7/grupo. ANOVA de duas vias. * p< 0,05 em relacao ao grupo de ratos machos tratados com LPS.

Caption: Figura 7: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50 [micro]g/Kg) no PND75 na frequencia de levantar de ratos machos e femeas observados em campo aberto na idade adulta, desafiados com a mesma endotoxina (100 [micro]g/Kg). Sao apresentadas as medias e respectivos erros-padrao. N = 7/grupo. ANOVA de duas vias. * p< 0,05 em relacao ao grupo de ratos machos tratados com LPS.

Caption: Figura 8: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50 [micro]g/Kg) no PND75 na duracao de imobilidade de ratos machos e femeas observados em campo aberto na idade adulta, desafiados com a mesma endotoxina (100[my]g/Kg). Sao apresentadas as medias e respectivos erros-padrao. N = 7/grupo. ANOVA de duas vias.

Caption: Figura 9: Efeitos da administracao pos-natal de lipopolissacarideo (LPS-50 [micro]g/Kg) no PND75 na frequencia de defecacao de ratos machos e femeas observados em campo aberto na idade adulta, desafiados com a mesma endotoxina (100 [micro]g/Kg). Sao apresentadas as medias e respectivos erros- padrao. N = 7/grupo. ANOVA de duas vias, seguida pela ANOVA de uma via. * p< 0,05 em relacao ao grupo controle macho.
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Author:do Nascimento, Amanda Florentina; Bernardi, Maria Martha; Rodrigues, Sheila Silva; Felicio, Luciano
Publication:Acta Biomedica Brasiliensia
Date:Dec 1, 2015
Words:4332
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