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Distrofia muscular de duchenne. Reporte de un caso.

Duchenne's muscular dystrophy. Case report

Presentacion del caso

Se trata de paciente masculino, escolar de 8 anos de edad, originario y residente de la ciudad de Ameca, Jalisco, que inicia su padecimiento actual a la edad de 3 anos, cuando su madre nota que presenta caidas repetitivas desde su propia altura debido a debilidad de extremidades inferiores. Acude a facultativo quien inicia tratamiento con multivitaminicos, sin notar mejoria. La debilidad se presentaba de forma esporadica y con aumento en su intensidad, por lo que acude a ortopedista, con el cual se trata durante aproximadamente dos anos, notando ligera mejoria, pero con periodos de agudizacion. Cinco anos despues de iniciado su padecimiento, y por limitacion importante en sus movimientos que lo confinan al uso de silla de ruedas, acude al Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde, en donde se inicia protocolo de investigacion para sindrome de debilidad muscular.

Antecedentes perinatales: fue producto de embarazo normo evolutivo, de termino, obtenido via cesarea en situacion pelvica, con llanto espontaneo, se desconoce Apgar, sin complicaciones ni anomalias congenitas apreciables, con una talla de 52 cm. Desarrollo psicomotor normal. Actualmente cursando el primer grado de primaria. Con estado de animo cooperador, tranquilo y social.

Su hermano menor, de 3 anos de edad ha presentado recientemente episodios de debilidad muscular, no hay mas antecedentes familiares relevantes para el caso. Cuenta con el esquema de vacunacion completo de acuerdo a su edad y lo establecido en la Norma Oficial Mexicana.

A la exploracion fisica es un paciente cooperador, orientado en tiempo, lugar y espacio. En silla de ruedas, con peso de 29 kg, 1.20 m de estatura. Signos vitales normales. Paciente con tez blanca. Craneo normocefalo, correcta implantacion de cabello y pabellones auriculares, sin datos de exostosis o endostosis. Cara simetrica, sin facies caracteristica. Exploracion de ojos normal. Nariz simetrica, permeable, con datos de buena hidratacion y sin lesiones. Cavidad oral con piezas dentales incompletas. Conductos auditivos externos permeables, membrana timpanica abombada, perlada, trigono luminoso presente, sin datos de inflamacion. Cuello movil, cilindrico, tiroides no palpable y sin presencia de adenomegalias. Torax simetrico, con movimientos respiratorios respetados, trasmision de vibraciones vocales presentes, sin ruidos agregados. Area cardiaca ritmica, con soplo mesosistolico grado II/VI en cuarto espacio intercostal, pulsos normales. Abdomen semigloboso a expensas de paniculo adiposo, peristaltismo de 3 a 4 por minuto, blando, depresible, no se palpan visceromegalias. Genitales de acuerdo a edad y fenotipo. Recto y ano sin alteraciones. La exploracion neurologica advierte un ligero retraso en las funciones superiores de calculo y lenguaje, a la exploracion periferica se encuentran extremidades superiores con fuerza 4/5 y tono 2/5. Extremidades inferiores con pseudohipertrofia de gastrocnemios bilateral, con disminucion de la fuerza 2/5. Marcha no valorable, hiperlordosis, hipotrofia de cintura. Reflejos osteotendinosos presentes 2+.

La debilidad en este paciente se acentua en extremidades

inferiores, actualmente le impide la deambulacion y ha ido incrementando progresivamente, misma que se acompana alteraciones en la posicion de la columna vertebral, atrofia de la cintura escapular y pseudohipertrofia de gastrocnemios de forma simetrica, no existe alteracion de la sensibilidad periferica ni otros trastornos neurologicos. Se realiza la contabilizacion de enzimas musculares como primer abordaje, en busca de patologias musculares progresivas y degenerativas (Tabla 1).

El patron enzimatico es sugestivo de una afeccion muscular que causa la degeneracion y destruccion de celulas musculares. Se realiza un estudio electromiografico que reporta un estudio sugestivo de enfermedad muscular (Cuadro 1). Durante el transcurso de la enfermedad se revaloraron determinaciones seriadas de los niveles de CPK mostrando un aumento drastico alcanzando valores de 5,579 U/L.

Estos hallazgos en el abordaje inicial orientan a una patologia muscular de tipo de distrofias por la caracteristica de ser incapacitante, severa, de larga duracion y con lenta progresion, por ello se toma biopsia muscular, donde se observo patron de distrofia muscular caracterizado por celulas musculares atroficas inmersas en tejido fibroso interfascicular, acompanado de celulas inflamatorias, por lo que se lleva a cabo un rastreo genetico para deleciones del gen de la distrofina (Xp21.2), encontrando la perdida del exon 50.

Una vez realizado el diagnostico, se conformo un equipo multidisciplinario integrado por pediatras, neurologos pediatras, genetistas, cardiologos, especialistas en rehabilitacion, ortopedistas para manejo del caso. La evaluacion por parte de cardiologia, evidencio hipertrofia global leve, se comienza ademas valoracion por parte de ortopedista y especialistas en rehabilitacion para la alteracion de columna.
Cuadro 1. Interpretacion de neuroconduccion muscular

Se realiza estudio de neuroconduccion motora de nervios mediano,
cubital y tibial derechos con latencias, amplitudes y velocidades
de conduccion normales.

Neuroconducciones sensoriales de nervios mediano y cubital derechos
con latencias y amplitudes normales.

Al estudio con electrodo de aguja monopolar en musculos estudiados
con insercion disminuida, datos de inestabilidad de membrana (ondas
positivas y fibrilaciones), unidades motoras con amplitud y
duracion disminuidas, polifasicas y reclutamiento moderado.

Estudio con caracteristicas anormales, el cual evidencia la presencia
de enfermedad muscular.


[FIGURA 1 OMITIR]

Discusion

Introduccion

Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades degenerativas hereditarias que afectan al musculo esqueletico, en las que su inervacion no se ve afectada. La Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad ligada al X que afecta 1 de 3600-6000 nacimientos masculinos. Los individuos afectados pueden tener alteraciones motoras leves en etapas tempranas de la enfermedad, la mayoria son incapaces de correr y saltar debido a la debilidad de la musculatura proximal, que ademas resulta en el signo clasico de Gowers, pacientes que al levantarse colocan sus manos sobre sus rodillas y escalan sobre sus piernas. (1) La edad promedio del diagnostico es aproximadamente a los 5 anos, cuando la debilidad es evidente. La fuerza muscular se deteriora llegando a impedir la deambulacion y a cursar con complicaciones respiratorias, ortopedicas y cardiacas. Tambien puede asociarse a disfuncion cognitiva no progresiva. (2)

Bases moleculares

La DMD es el resultado de la mutacion del gen de la distrofina (DMD; locus Xp21.2). La mutacion lleva a la ausencia o defecto de la proteina distrofina, que a su vez progresa a degeneracion muscular. (2,3) Existen tres tipos de mutaciones o dano del gen de distrofina, 1) deleciones, si mas de un exon del gen se pierde, 2) duplicaciones, si partes del gen se repiten, 3) mutaciones puntuales, si un par de bases se modifican, son eliminados o anadidos. (4) El fenotipo variable de la enfermedad depende del tipo de la mutacion y si esta afecta la produccion de distrofina. Entre las variables alelicas se encuentran la distrofia muscular intermedia y la distrofia muscular de Becker, las cuales causan perdida de la deambulacion a la edad de 13 y 16 anos o despues de los 16 respectivamente. Aproximadamente el 10% de las mujeres portadoras muestran alguna forma de la enfermedad que puede incluir o solo afectar de forma exclusiva la funcion cognitiva o cardiaca. (2,3)

Existe una alta incidencia de mutaciones de novo en el gen de distrofina, de tal forma que dos terceras partes de los casos no tienen historia familiar, lo que retrasa el diagnostico. La edad media de diagnostico en los casos sin historia familiar es cerca de 4 anos y medio de edad. (5)

La mayoria de los portadores heterocigotos femeninos son asintomaticos, pero entre el 2.8 a 7.8% de las pacientes pueden presentar algun grado de afeccion, ya sea la distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker o la cardiomiopatia dilatada ligada al X. (5)

La distrofina es una proteina estructural que se expresa principalmente en el musculo esqueletico, consta de 3,685 aminoacidos y forma un vinculo entre el citoesqueleto y la matriz extracelular. Su papel fundamental es brindar soporte y proteccion a las celulas musculares durante la contraccion, ya que forma parte de un complejo multiproteico denominado DGC (dystrophinglycoprotein complex). Cuando la distrofina esta presente, la distribucion de las fuerzas mecanicas se lleva a cabo de manera coordinada en las celulas musculares, pero cuando hay una deficiencia en la misma, la celula queda susceptible al estres mecanico y finalmente la infiltracion anormal de calcio (producto de la fragilidad del sarcolema), junto con la interaccion de otras proteinas (calpainas proteasas dependientes de calcio), llevan a la destruccion de la fibra muscular. Los musculos proximales contienen fibras grandes que soportan mas peso y se ven afectadas antes que las fibras de los musculos distales. En las biopsias de pacientes con DMD, es posible observar conjuntos de fibras musculares necroticas, infiltracion de macrofagos y linfocitos, y fibras inmaduras con nucleos centrados, producto de ciclos de degeneracion/regeneracion que originan el fenotipo de la DMD (Figura 1). (6)

Caracteristicas clinicas

Frecuentemente se presentan signos anormales de forma temprana en el desarrollo motor de los ninos afectados, cerca del 50% no caminaran independientemente, a la edad de 18 meses. Tienen dificultades para correr, subir escalones y solo alrededor de 10% pueden saltar con ambos pies juntos. El signo clasico de debilidad muscular proximal--signo de Gowers--(Figura 2) esta presente la mayoria de las veces. Otra caracteristica frecuente de la enfermedad es la pseudohipertrofia muscular, usualmente de piernas pero puede estar en otros grupos musculares, retraso en el desarrollo y problemas de lenguaje. (3)

Los problemas respiratorios en DMD se correlacionan directamente con el progreso de la debilidad muscular. La caida progresiva de la capacidad vital forzada en ninos afectados predice el desarrollo de falla respiratoria, que progresa de hipercapnia nocturna a hipercapnia durante todo el dia sumando la aparicion de otros sintomas que al inicio pueden ser sutiles, como perdida de peso, reduccion en los niveles de energia y pobre desarrollo en la escuela. Los problemas del sueno se manifiestan primariamente como un incremento en los movimientos durante la noche. Las infecciones pulmonares se vuelven mas frecuentes y dificiles de tratar. Una vez que la hipercapnia se establece y no es tratada, los sintomas empeoran acompanandose de cefalea y malestar general, con lo que existe un alto riesgo de muerte por falla respiratoria. Varios estudios muestran que la falla respiratoria en DMD responde bien a la ventilacion positiva intermitente no invasiva, con mejora en la calidad de vida, mejora en parametros fisiologicos y aumento de la supervivencia. (3) || La cardiomiopatia es una complicacion frecuente que progresa de forma asintomatica hasta que toda la reserva cardiaca ha sido perdida, ya que la presentacion es particularmente tardia. Para entonces, la fraccion de eyeccion del ventriculo izquierdo sera solo de 10 a 15%, por lo que la muerte puede presentarse dentro de un ano a pesar de la terapia. La primera evidencia de disfuncion sistolica en ecocardiograma suele encontrarse en los segmentos postero-basales en el ventriculo izquierdo debido a que se encuentran expuestos a una mayor y repetida carga mecanica. Sin tratamiento, esta area anormal se extiende hasta abarcar todo el ventriculo, dando lugar a una cardiomiopatia dilatada. (3) Se estima que el 20 al 30% de los ninos con DMD tienen alteracion ecocardiografica del ventriculo izquierdo a la edad de 10 anos. La terapia combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o inhibidores del receptor de angiotensina (ARA2), diureticos de asa, espironolactona y la suma de beta bloqueadores no selectivos en las etapas tardias se establece para el control de los sintomas en pacientes con falla cardiaca. (2)

[FIGURA 2 OMITIR]

El 90% de los individuos con DMD desarrollan escoliosis significativa. La monitorizacion del desarrollo de escoliosis debe realizarse antes de la perdida de la deambulacion, la profilaxis incluye fisioterapia y provision de un asiento apropiado para prevenir la asimetria pelvica y proveer soporte. Esta claro que la cirugia para escoliosis en DMD es util en la correccion, prevencion de deformidades y confort. No tiene efecto sobre la funcion respiratoria, la cual continua decreciendo por la debilidad intrinseca de los musculos respiratorios. (3)

El deficit cognitivo en la DMD se caracteriza por una disminucion en el coeficiente intelectual (CI) aproximadamente una derivacion estandar con respecto a la media general de la poblacion; con un rango de severidad que puede ir desde coeficientes limitrofes hasta incapacidad intelectual severa. La frecuencia de un CI menor a 70 varia de 19 a 35% y un 3% de los pacientes cursara con incapacidades intelectuales severas. Varios estudios han mostrado que el cociente de inteligencia verbal (CIV) se ve mas afectado, sobre todo las funciones de memoria para patrones y numeros. (7)

La DMD es la manifestacion clinica de diversos efectos mutacionales en el gen DMD que resulta en la ausencia de la funcion de la proteina distrofina.

La perdida de las dos isoformas mas cortas de la distrofina, Dp147 y Dp71, han sido reportadas como las que tienen mayor impacto sobre el CI. Las mutaciones que afectan Dp260 se relacionan con afeccion oftalmica. (7)

Diagnostico

La meta es realizar el diagnostico e iniciar terapia tempranamente, ademas de conformar un equipo multidisciplinario, otorgando una mejor calidad de vida, brindar soporte y educacion a la familia y minimizar el impacto de la enfermedad. La sospecha de DMD debe estar presente a pesar de la ausencia de historia familiar y guiada por la presencia de tres caracteristicas: la observacion de anormalidades en la funcion muscular de pacientes masculinos, la deteccion de un incremento de CPK sin relacion a otras patologias, elevacion de transaminasas. (1,2,3)

La confirmacion del diagnostico depende de los examenes disponibles. La busqueda de la mutacion del gen DMD siempre es indispensable, inclusive si se confirmo con anterioridad la ausencia de distrofina en musculo mediante biopsia. El resultado genetico provee de informacion clinica requerida para el consejo genetico, diagnostico prenatal, y consideraciones especificas para terapias especificas de la mutacion. 2

Tratamiento

Se han propuesto multiples estrategias terapeuticas para la DMD, sin embargo, el tratamiento continua siendo paliativo, basandose en retrasar la aparicion de complicaciones y disminuir la progresion de la debilidad, ya que no se cuenta con el tratamiento que detenga el curso de la enfermedad ni evite su fatidico final. (6) La historia natural de la enfermedad puede ser levemente modificada aun sin tratamiento especifico. Los esteroides representan el tratamiento de eleccion para la debilidad muscular de estos. En ensayos clinicos aleatorizados hay evidencia de un incremento en la fuerza de los ninos con tratamiento diario, con dosis intermitentes de esteroides. Estudios de cohorte de larga duracion han mostrado que el tratamiento con deflazacort y prednisolona mejora la funcion y reduce la posibilidad de desarrollar complicaciones como escoliosis, asi como una notable mejoria de la funcion respiratoria medida usando la capacidad vital forzada (CVF) y un mejoramiento en la funcion cardiaca. El regimen mas frecuentemente utilizado es de 0.75 mg/kg/dia de prednisona/prednisolona y 0.9 mg/kg/dia de deflazacort. (4,8,9)

Se ha comprobado en ensayos in vitro que la gentamicina aumenta la produccion de distrofina mediante el intercambio de dos aminoacidos que codifican para un codon de paro. Sin embargo, su uso por tiempo prolongado puede ocasionar dano renal y ototoxicidad. Negamicina, un antibiotico dipeptidico, puede tambien promover la lectura a traves de los codones de paro. En un ensayo clinico se evidencio que sus efectos son similares a la gentamicina, con menos efectos toxicos. (4)

Compuestos derivados de dipeptidos de a-ceto-amidas con potente accion inhibitoria de calpainas han sido identificados recientemente, y se han verificado efectos positivos. Los inhibidores de calpaina son compuestos que interfieren en la degradacion de las proteinas musculares, que mejoran la funcion del musculo cardiaco y esqueletico en pacientes con DMD. El MG-132, un potente inhibidor de proteosomas rescata la expresion y niveles en plasma y membranas de distrofina. (4)

La terapia con hormona del crecimiento (GH) ha mostrado inducir una respuesta hipertrofica asociada con una reduccion de los niveles plasmaticos de peptido natriuretico cerebral, IL-6 y TNF[alfa], y una leve mejora de la funcion sistolica, sin producir cambios en la funcion muscular esqueletica ni efectos secundarios. Myostatin (miembro de la familia del factor transformador de crecimiento [beta] [TGF-[beta]]) es producida en las celulas del musculo esqueletico actuando como regulador negativo del crecimiento muscular esqueletico. Su inhibicion con anticuerpos ha probado incrementar la masa muscular, el tamano y la fuerza, asi como el antagonismo de TGF-[beta] con pirfenidona, que reduce la fibrosis cardiaca. Otra terapia medica es el uso de oxido nitrico (NOS), que estimula la expresion de utrofina, otra proteina del citoesqueleto y membrana de celulas musculares causando una reduccion del 57% en los niveles de creatinincinasa en el diafragma, la tension isomerica incremento en un 30% con regresion del colageno y reduccion de las inclusiones lipidicas citoplasmaticas. (4)

Terapia molecular

Transferencia de gen. Los vectores virales involucran la incorporacion de ADN nuevo dentro de la estructura celular. En el caso de DMD, un nuevo gen funcional de distrofina se inserta en las celulas musculares para compensar aquellas no funcionales. Sin embargo, no existe un vector disponible, viral o no viral, que pueda entregar trans-genes terapeuticos a las celulas musculares con la especificidad y eficiencia necesaria. Los vectores de tercera generacion, a base de adenovirus, que solo contienen el ADN viral necesario para replicacion han mostrado en estudios en modelos biologicos recobrar hasta un 30% la produccion de distrofina y ser menos inmunogenicos. Gilbert et al han construido un vector completo HDAd con 2 cADN para el gen de distrofina humano controlado por el potenciador de citomegalovirus/pactinin promotor, consiguiendo la expresion de distrofina en el 100% de las celulas infectadas con una duracion de 30 dias. (4)

Otra solucion es la inyeccion de ADN desnudo dentro las celulas musculares, este tipo de experimento incluye el uso de plasmidos en los cuales el gen es incorporado. En 2003, Wells et al comprobaron que la entrega de plasmidos es mas facil de obtener mediante la electroporacion. Este procedimiento incrementa la permeabilidad celular para aceptar mayores cantidades de material genetico. (4)

Terapia celular. El estudio de celulas madre muestra como un organismo es capaz de desarrollarse de una simple celula y como las celulas saludables remplazan a aquellas danadas en organismos adultos. En suma a las celulas pluripotenciales, se ha identificado otro tipo celular conocido como sidepopulation (celulas SP). Varios estudios han demostrado que en particular este tipo celular es bueno en la produccion de tejido muscular. Posteriormente usando un vector viral se incluyo el gen de la distrofina, estas celulas migraron alrededor del cuerpo y se unieron en la zonas de dano muscular, pero la produccion del gen se encontro en niveles insuficientes para una terapia (<1%). Huard et al aislaron 3 grupos de celulas miogenicas con base en su adhesion y proliferacion, de las cuales solo una mostro mejorar la regeneracion muscular y la entrega de distrofina en celulas distroficas. (4)

El trasplante de mioblastos es otra terapia prometedora que involucra la inyeccion de celulas precursoras del musculo (mioblastos) dentro de un huesped distrofico. La meta de esta tecnica es permitir la fusion entre mioblastos productores de distrofina del donador con el huesped, para inducir la produccion de distrofina. La eficiencia terapeutica de la transferencia de mioblastos fue pobre en varios experimentos conducidos por Karpati et al respecto a la fuerza voluntaria maxima generada, el contenido de distrofina en el musculo, RM del musculo, y falta de DNA y mRNA de distrofina del donador en el musculo inyectado. (10)

Una alternativa es el trasplante de mioblastos autologos que se obtienen de pacientes con DMD, modificados geneticamente y reintroducidos en el paciente. Acercamientos ex vivo han mostrado limitaciones por el numero de celulas miogenicas que pueden ser aisladas, expandidas, transducidas e implantadas dentro de las fibras musculares de los pacientes. (11)

Conclusiones

La DMD es una patologia genetica, discapacitante y mortal que requiere de un diagnostico temprano y la conformacion de un equipo multidisciplinario para tratar de forma integral. El diagnostico debe sospecharse con base en la historia de la enfermedad en la familia, o incluso sin antecedentes en el contexto de debilidad progresiva y niveles elevados de transaminasas y enzimas musculares. El diagnostico definitivo esta dado por examenes moleculares que deben ser realizados en todos los casos, ya que brindaran importante informacion y orientaran sobre la consultoria genetica. Los estudios electrofisiologicos y la biopsia muscular brindan un acercamiento, pero no son concluyentes. El tratamiento debe iniciarse al realizar el diagnostico, sin crear expectativas sobre la enfermedad, ya que continua su curso, este va encaminado a disminuir el grado de comorbilidades y proveer una mejor calidad de vida a los pacientes. Actualmente las alternativas de tratamiento con terapia genica y celular estan en fase de experimentacion, pero han mostrado resultados prometedores.

Referencias bibliograficas

(1.) Mirovsky, Y., Copeliovich, L., & Halperin, N. Gowers' sign. J Pediatr Orthop B 2005; 68-70.

(2.) Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D., Case, L., Clemens, P., Cripe, L., y otros. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol 2010; 77-93.

(3.) Bushby, K., Bourke, J., Eagle, M., Bullock, R., Gibson, M., & Quinby, J. The multidisciplinary management of Duchenne muscular dystrophy. Current Paediatrics 2005; 292-300.

(4.) Palmieri, B., & Sblendorio, V. Duchenne Muscular Dystrphy: An Update, Part II. JClin NeuromuscDis, 2007; 122-151.

(5.) Soltanzadeh, P., Friez, M., Dunn, D., Niederhausern, A., Gurvich, O., Swoboda, K., y otros. Clinical and genetic characterization of manifesting carriers of DMD mutations. Neuromuscular Disorders 2010.

(6.) Lopez-Hernandez , L. B., Vazquez-Cardenaz, N. A., & Luna-Padron, E. Distrofia muscular de Duchenne: actualidad y perspectivas de tratamiento. Rev Neurol 2009; 369-375.

(7.) Taylor, P. J., Maroulis, S., Betts, G., Gilissen, C., & Pedersen, R. Dystrophin Gene Mutation Location and the Risk of Cognitive Impairment in Duchenne Muscular Dystrophy. PLoSONE 2010; 1-9.

(8.) Connolly AM, Schierbecker J, Renna R, et al. High dose weekly oral prednisone improves strength in boys with Duchenne muscular dystrophy. Neur Disord. 2002; 12: 917-925

(9.) Biggar WD, Gingras M, Fehlings DL, et al. Deflazacort treatment of Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr 2001; 138: 45-50.

(10.) Karpati G, Ajdukovic D, Arnold D, et al. Myoblast transfer in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 1993; 34: 8-17

(11.) Lattanzi L, Salvatori G, Coletta M, et al. High efficiency myogenic conversion of human fibroblasts by adenoviral vector-mediated MyoD gene transfer. An alternative strategy for ex vivo gene therapy of primarymyopathies. J Clin Invest 1998; 101: 2119-2128.

Soto-Vargas Javier, Medico Interno de Pregrado del Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde.

Hospital 278, El Retiro; Guadalajara, Jalisco. CP. 44280. Telefono: 3614-5501 Contacto al correo electronico soto010@gmail.com.
Tabla 1. Enzimas musculares al ingreso

Enzimas musculares   Valores    Valores de referencia

CPK                    826               --
DHL                    497             91-180
ALT                    210              10-40
AST                    125              10-42

CPK: creatininfosfokinasa, DHL: deshidrogenasa lactica,
ALT: alaninotransferasa, AST: aspartatotransferasa
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Author:Soto-Vargas, Javier
Publication:Revista Medica MD
Date:Jul 1, 2010
Words:4167
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