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Displasia cleidocraneal: presentacion de un caso.

Title: Cleidocraneal Dysplasia: A Case Report

Introduccion

Las displasias esqueleticas, tambien conocidas como osteocondrodisplasias, son un grupo de trastornos del desarrollo que se caracterizan por anormalidades en el crecimiento y el mantenimiento del hueso y el cartilago. Dicha anormalidad afecta multiples huesos tanto del esqueleto axial como del esqueleto apendicular [1]. La esqueletogenesis es el proceso de origen, formacion y desarrollo del esqueleto que requiere una estrecha interaccion entre diversos mecanismos reguladores que controlan la determinacion y diferenciacion celular, la orquestacion de genes especificos de hueso y de cartilago y otros modificadores y la influencia de las interacciones celula-celula y celula-matriz.

Desde el punto de vista embriologico, cada osteocondrodisplasia es el resultado de una alteracion en cualquiera de estos mecanismos, sea por un producto celular anormal o por un desbalance del desarrollo, generado por anomalias cromosomicas [2]. Sin embargo, no siempre hay una clara correlacion entre el defecto genetico y los fenotipos clinicos en todos los casos, lo que indica que pueden estar involucrados otros factores, incluso epigeneticos, reguladores y ambientales [3]. Aunque las displasias esqueleticas individuales son poco frecuentes, si se consideran en conjunto, son relativamente comunes, con una prevalencia que oscila entre 1,1 y 7,6 por cada 10.000 nacimientos [3,4].

En relacion con la ausencia o desarrollo incompleto de huesos especificos, como la clavicula, esta casi siempre se manifiesta de forma sindromica, como en el caso de las acondrogenesis; sin embargo, la aplasia/hipoplasia de la clavicula es el signo patognomonico de la displasia cleidocraneal [5]. A menudo, la aplasia/hipoplasia se manifiesta por la presencia de hombros estrechos o inclinados con un cuello alargado. El individuo afectado puede ser capaz de aproximar los hombros sin dolor a la linea media sobre el torax anterior. La palpacion revela ausencia de la clavicula o hipoplasia, especialmente hacia el extremo final del acromion. Las radiografias permiten confirmar el diagnostico [1]. A continuacion se describe un caso de displasia cleidocraneal haciendo hincapie en los hallazgos radiologicos y discutiendo el pronostico y la asesoria genetica.

Presentacion de caso

El caso corresponde a una nina de 6 anos de edad, que fue llevada a la consulta de Genetica Medica, remitida por estudio de talla baja. La paciente es producto del segundo embarazo de una madre de 31 anos de edad. El embarazo fue controlado hasta el termino y curso con hipertension en el ultimo mes. No requirio hospitalizacion al nacer. Peso 3920 gramos y tuvo una talla de 51 centimetros. Ha tenido un desarrollo psicomotor normal. Como antecedentes se reporta displasia del desarrollo de las caderas, sin cirugias u hospitalizaciones. Tiene un hermano menor de 5 anos de edad, sano, sin anomalias esqueleticas. Como antecedentes familiares de importancia, su hermana mayor fallecio a los 15 dias de vida por una malformacion de aorta, y segun refiere la madre, sin anomalias esqueleticas. Su desarrollo psicomotor es normal, aunque presento cierre tardio de fontanelas (a los 5 anos de edad), denticion primaria prolongada y retencion de dientes deciduales. En un estudio radiologico previo, se describio una alteracion en la osificacion del anillo pubico de la sinfisis del pubis y de las ramas iliopubicas, hallazgo asociado a inmadurez de la pelvis y techos acetabulares cortos.

En el examen fisico presenta peso de 24 kg (P75), una talla de 115,5 cm (P25) y perimetro cefalico de 52,5 cm (P75). Es normocefala, con cabello de implantacion baja en la linea anterior, sinofris, escleras azules, pabellones auriculares normoconfigurados de implantacion normal, hipoplasia mediofacial, prognatismo leve y cuello simetrico. Se evidencia torax en embudo y claviculas hipoplasicas a la palpacion. La paciente aproxima sin dificultad ambos hombros, hasta casi tocarse en la linea media anterior del torax. Se auscultan ruidos cardiacos ritmicos, sin soplos, murmullo vesicular universal, sin agregados, abdomen blando sin masas ni megalias, no doloroso y genitales femeninos normales. Hay extremidades simetricas, hiperextension de dedos de las manos, sin edema, reflejos osteotendinosos normales, fuerza conservada, simetrica en las cuatro extremidades. Ademas, las unas de los dedos segundo y quinto de los pies son hipoplasicas.

De acuerdo con los hallazgos del examen fisico y sus antecedentes clinicos, se sospecha displasia esqueletica y se solicitan radiografias de huesos largos, columna vertebral, craneo y manos comparativas, las cuales confirman el diagnostico de displasia cleidocraneal. En las radiografias se aprecia hipoplasia clavicular bilateral, asi como aspecto displasico bilateral de los acetabulos con incremento bilateral de la inclinacion (angulo acetabular derecho 30 grados; izquierdo, 36 grados) y aumento del diametro cervicodiafisario. En la radiografia de manos se aprecia afilamiento de las epifisis distales de todos los dedos con mayor severidad en las falanges del primero, segundo y tercer dedos, bilateral (figura 1).

En la radiografia de torax se aprecia la hipoplasia clavicular bilateral y la caja toracica en forma de campana. En la de pelvis, sinfisis pubica amplia y displasia bilateral de los acetabulos. En la de manos comparativa, epifisis en forma de cono de las falanges distales de los dedos de ambas manos, especialmente en los dedos primer a tercero bilaterales.

[FIGURA 1 OMITIR]

Discusion

La displasia cleidocraneal es una patologia de herencia autosomica dominante, con penetrancia completa y expresividad variable, resultante de la mutacion con perdida de funcion del gen RUNX2 (runt-related transcription factor 2; locus 6p21.1), un factor de transcripcion esencial para la diferenciacion de los osteoblastos y maduracion de los condrocitos [6]. La displasia cleidocraneal se caracteriza tipicamente por la ausencia o hipoplasia de las claviculas, retraso en el cierre de las fontanelas y anomalias dentales [6]. El gen RUNX2 es el unico asociado a la displasia cleidocraneal. Entre el 60 % y el 70 % de los pacientes tienen una mutacion identificable en el RUNX2. Cerca del 13 % de los casos tienen microdeleciones que incluyen RUNX2 y genes contiguos. Tambien se han reportado rearreglos cromosomicos y deleciones que incluyen al locus 6p21.1, que se asocian a disrupcion o deficit de RUNX2, y se han identificado mas de 90 mutaciones en RUNX2 [7]. No hay diferencias fenotipicas significativas entre los pacientes con deleciones, mutaciones con corrimiento del marco de lectura o mutaciones de sentido adverso de RUNX2 [8].

El gen RUNX2 se expresa desde etapas tempranas del desarrollo embrionario [9] y su principal funcion es encargarse de huesos y cartilagos con una fuerte expresion de caracter osteogenico y odontogenico [10]. Tambien se ha demostrado que regula la expresion de otros genes asociados con el desarrollo oseo, como el colageno tipo 1, la osteo calcina, la osteopontina y la colagenasa [10]. Algunos estudios sugieren que RUNX2 regula la expresion de moleculas en el mesenquima, que actuan reciprocamente en el epitelio dental para controlar su crecimiento y diferenciacion. Esto explica en parte las anomalias dentales que se encuentran en pacientes con displasia cleidocraneal y en ratones heterocigotos para RUNX2 [8]. La mutacion tiene como consecuencia la haploinsuficiencia de RUNX2 y pobre diferenciacion celular de los precursores osteoblasticos. La expresion de RUNX2 es constitutiva en la osteogenesis neoplasica y la elevacion en su expresion se ha asociado a la etiologia del sarcoma. Su sobreexpresion en ratones predispone el desarrollo de linfoma de celulas T, osteopenia y fracturas multiples, y en seres humanos al desarrollo de craneosinostosis, hipoplasia maxilar y braquidactilia [11].

Las principales manifestaciones clinicas de esta displasia son la aplasia o hipoplasia de las claviculas y la osificacion insuficiente de la fontanela anterior. Las anomalias de las claviculas permiten el movimiento excesivo de los hombros, los que pueden ser aproximados anteriormente [12]. En la mayoria de los casos, las anomalias claviculares son bilaterales; cuando es unilateral, las anomalias del lado derecho son las mas comunes. En el 10 % de los casos, las claviculas estan completamente ausentes [13]. Las caracteristicas faciales incluyen frente prominente, hipertelorismo, hipoplasia mediofacial, puente nasal deprimido y paladar alto [13]. Las anomalias esqueleticas descritas son baja talla, falanges distales cortas, torax estrecho en forma de cono, escoliosis, rodilla valga o pie plano; en las manos, las caracteristicas son las epifisis conicas [14]. Las anomalias dentales incluyen dientes supernumerarios en la denticion primaria y secundaria, que conduce a apinamiento y mal oclusion, que se exacerba por la retencion de dientes primarios. Tambien se presenta retraso en la erupcion de dientes permanentes e hipoplasia del esmalte [12].

Usualmente, la displasia cleidocraneal no se asocia a deficit cognitivo; sin embargo, en reportes recientes, Cheng y cols. [11] informaron de una paciente con delecion 6p21.2-p12.3, que incluia los genes CUL7, VEGFA, NFKBI, y RUUNX2, quien ademas presentaba retraso en el desarrollo psicomotor y mala cicatrizacion de heridas. Northup y cols. [6] reportaron una paciente con displasia cleidocraneal asociado a un rearreglo complejo del cromosoma 6 [der(6)ins(6)(p21.1q25.3q27)inv(6) (p25.3q27)], que resulto en disrupcion del gen RUNX2, relacionado con alteraciones en el desarrollo psicomotor.

Radiologicamente, se puede encontrar un retraso en el cierre de las suturas sagital y metopica y de las fontanelas; asi mismo, senos paranasales subdesarrollados o ausentes, defectos claviculares, escapulas pequenas y deformadas, acortamiento de las falanges medias, alargamiento del segundo metacarpiano, defectos del arco neural cervicotoracico, acunamiento posterior de las vertebras toracicas, espondilolisis lumbar, crestas iliacas hipoplasicas, retraso o ausencia de osificacion del nucleo de la sinfisis pubica, ensanchamiento de la articulacion sacroiliaca y cartilago trirradiado, cuello femoral varo, alargamiento de la cabeza femoral, calcaneos cortos, astragalos estrechos y deformidades del antepie similares a las que aparecen en las manos [13].

No hay diferencias en la prevalencia de la enfermedad segun etnia o genero. La prevalencia se ha estimado en menos de un caso por millon, aunque esta puede estar subestimada, debido a que muchas personas con esta displasia no consultan [13].

El manejo debe ser individualizado, segun las necesidades de cada paciente, derivadas de su fenotipo. Asi, por ejemplo, el manejo quirurgico de deformidades en claviculas con escision del segmento clavicular sera solo en caso de que estas causen problemas neurologicos, vasculares o en la piel. Las anomalias dentales son un aspecto importante en el tratamiento de estos pacientes: algunos requeriran multiples tratamientos para extraccion de dientes supernumerarios y lograr un correcto alineamiento dental [13].

Tambien es importante identificar la perdida de audicion, que puede deberse a cambios estructurales y funcionales del hueso temporal y huesos del oido, junto con la formacion inusual o anormal del paladar o disfuncion de la trompa de Eustaquio, que puede requerir la colocacion de tubos de ventilacion; sin embargo, tambien la hipoacusia puede deberse a la funcion anormal de los nervios auditivos. Por lo tanto, es preciso que un otorrinolaringologo evalue a los pacientes de manera rutinaria y que sean sometidos a pruebas audiologicas.

La cirugia craneofacial puede ser necesaria para corregir las anomalias del craneo. El cuello femoral varo se trata con osteotomia femoral [15]. En los casos en que se presenten con retardo mental o retardo del desarrollo psicomotor, es necesario descartar rerarreglos cromosomicos a traves del cariotipo convencional o utilizando hibridacion genomica comparativa, de acuerdo con el criterio clinico [16]. La consejeria genetica de la displasia se basa en la herencia autosomica dominante, en la cual el riesgo para la paciente de tener un hijo afectado es del 50 %. Cabe aclarar que esta es una enfermedad que varia en su presentacion clinica y que sus principales complicaciones son de orden dental y otorrinolaringologicas, las cuales deben ser intervenidas de modo temprano. Ademas, pese a ser una enfermedad de caracter sistemico, tiene un buen pronostico, y solo en casos esporadicos relacionados con rearreglos cromosomicos se asocia con deficit cognitivo; de ahi que la consejeria genetica deba ser parte del manejo integral de cada caso [17,18].

doi:10.11144/Javeriana.umed57-1.dcpc

Recibido: 19/04/2015 Revisado: 13/05/2015 Aceptado: 03/06/2015

Referencias

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Correspondencia

Rita Iris Ortega Rico

r.ortega@javeriana.edu.co

Rita Iris Ortega (1), Fernando Suarez Obando (1)

(1) Medico(a) genetista, Instituto de Genetica Humana, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.
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Title Annotation:REPORTES DE CASO
Author:Ortega, Rita Iris; Suarez Obando, Fernando
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Jan 1, 2016
Words:2759
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