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Displasia campomelica. Descripcion de un caso.

RESUMEN

La displasia campomelica es una alteracion del desarrollo oseo que se presenta de forma austosomica dominante. Se caracteriza por el encorvamiento de los femures y tibias, junto con otras alteraciones orofaciales, cardiopulmonares y neurologicas. El cariotipo puede mostrar sexo reverso. Las mutaciones del gen SOX9 son responsables en la mayoria de casos de estas alteraciones esqueleticas y genitales. Se presenta aqui un caso de displasia campomelica con compromiso oseo de miembros inferiores caracteristico, identificado a traves de ECLAMC (Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congenitas) en Colombia y se hace una revision de la fisiopatologia molecular de la enfermedad.

Palabras clave: Displasia campomelica; Displasia camptomelica; Malformaciones congenitas; Displasia esqueletica; Reversion sexual; ECLAMC.

SUMMARY

Campomelic dysplasia is an alteration of bone development which is manifested as an autosomal dominant disease. It is characterized by femoral and tibial bowing, along with other items such as orofacial, cardiopulmonary and neurological alterations. The karyotyope results can show sex reversal. Mutations in the gene SOX9 are responsible in most of the cases for the skeletal and genital anomalies. A case of campomelic dysplasia with typical long bone bowing, identified in ECLAMC (Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congenitas) is here presented and its molecular physiopathology is reviewed.

Key words: Campomelic dysplasia; Camptomelic dysplasia; Congenital malformations; Skeletal dysplasia; Sex reversal; ECLAMC.

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Las displasias oseas agrupan un conjunto amplio y heterogeneo de alteraciones innatas del desarrollo del hueso y cartilago. La displasia campomelica, clasificada dentro de las osteocondrodisplasias letales, es una enfermedad caracterizada por el encorvamiento de los huesos largos, entre ellos la tibia y el femur. Se puede asociar ademas con otras anomalias esqueleticas y extraesquleticas que comprometen la formacion orofacial, genitourinaria, cardiopulmonar y neurologica. El estudio citogenetico evidencia en algunos casos sexo reverso. Desde el punto de vista etiologico se han identificado las mutaciones del gen SOX9 como responsables en la mayoria de los casos. Su incidencia mundial se calcula en 1 de cada 200.000 nacimientos. En Colombia solo se ha documentado este caso sobre una base poblacional de 45.000 nacimientos registrados por el ECLAMC (datos no publicados).

PRESENTACION DEL CASO

El paciente fue visto en uno de los 11 hospitales vinculados al proyecto ECLAMC en Colombia. Previa firma de informe de consentimiento se diligencio el formato estandar sugerido por el ECLAMC y se reviso la historia clinica. Producto de primer embarazo de madre de 31 anos natural y procedente de Bogota, de ocupacion abogada. Durante el embarazo curso con infeccion urinaria manejada con ampicilina en el primer trimestre. Tuvo cuatro caidas desde su propia altura sin consecuencias aparentes. Consumio acido folico en el primer y segundo trimestres. Antecedentes maternos farmacologicos: beclometasona topica por rinitis alergica. Paraclinicos: ecografias prenatales en numero de 5. En la tercera (con una edad gestacional de 20 semanas) mostro encorvamiento bilateral del femur.

Se practico cesarea a las 35.5 semanas por ruptura prematura de membranas, y se obtuvo un producto de sexo masculino. El Apgar al minuto fue 8/10 dado por cianosis, 9/10 y 9/10 a los 5 y 10 min, respectivamente. El Silverman fue 1-2 y el Ballard de 37 semanas. Las medidas antropometricas fueron: peso: 2.280 g (P 25-50), talla: 44 cm (<P 10), perimetro cefalico: 32 cm (P 25), distancia intermamilar: 7 cm (P 3-50), mano total: 6 cm (P 50) y dedo medio: 2.5 cm (P 50). Al examen fisico presentaba fontanelas amplias, sutura coronal abierta, ictericia leve. Cardiopulmonar, torax y abdomen normales. Las extremidades mostraban acortamiento rizomelico en miembros superiores; encorvamiento en femur y tibia innegables clinicamente (Figuras 1 y 2) Examen neurologico normal.

[FIGURA 1-2 OMITIR]

Requirio Unidad de Recien Nacidos por prematurez, taquipnea transitoria del recien nacido y sospecha de infeccion neonatal secundaria a ruptura prematura de membranas (14 horas). Duro hospitalizado 8 dias con mejoria del cuadro respiratorio e infeccioso, y egreso estable clinicamente.

Paraclinicos. Estudio radiologico: Torax AP y lateral, cuerpo entero y miembros inferiores. Deformidad campomelica solamente de los huesos largos de miembros inferiores, con alteraciones en la forma del torax, el numero de costillas y los huesos pelvicos (Figuras 3 y 4).

[FIGURA 3-4 OMITIR]

FTA ABS. No reactivo. Serologia (RPR): No reactivo. Quimica sanguinea al nacimiento: BUN: 3.5 mg/dl; creatinina: 0.58 (0.7-1.5) mg/dl; calcio: 10.13 (8.4-10.2) mg/dl; fosforo: 6.06 (2.5-4.5) mg/dl; fosfatasa alcalina 375 (38-126) U/l; bilirrubina total 8.9 mmol/l; bilirrubina directa 0.16 mmol/l.

Quimica sanguinea de control. Calcio: 10.01 (8.4-10.2) mg/dl; fosfatasa alcalina: 429 (38-126) U/l; fosforo: 6.44 (4-7) mg/dl.

Cariotipo. 46, XY sin alteraciones cromosomicas estructurales.

En el control a los 5 meses se encontro un paciente asintomatico, con evolucion favorable y sin progresion clinica del encorvamiento femoral. Las radiografias de control de miembros inferiores sugieren como diagnostico diferencial hipofosfatasia, sin descartar otras etiologias.

DISCUSION

Ademas de sus alteraciones oseas caracteristicas la displasia campomelica se puede asociar tambien con otras anomalias esqueleticas como macrocranea, cara aplanada, cifoescoliosis, talipes equinovaro, hipoplasia escapular y costillas delgadas. Igualmente puede haber otras alteraciones extraesquleticas como paladar hendido, hidronefrosis, hipotonia y dificultad respiratoria que en muchos casos es la causa de muerte. Asimismo se han descrito casos con malformaciones cardiacas, retraso mental y sordera (1).

Radiologicamente se consideran las siguientes caracteristicas: mandibula hipoplasica, vertebras cervicales hipoplasicas, escapula hipoplasica, torax pequeno en forma de campana con once pares de costillas, pediculos vertebrales hipoplasicos o no mineralizados, hueso iliaco con rama vertical delgada, hueso pubico hipoplasico, luxacion de cadera con acetabulo aplanado, tibia y femur encorvados, osificacion retardada de las epifisis distales del femur y proximales de la tibia y esternon, cabezas radiales luxadas, primeros metacarpianos cortos y falanges medias cortas del segundo al quinto dedos (2).

Esta displasia esqueletica es infrecuente y se calcula su incidencia en 1 caso por cada 200.000 nacimientos (1). Casi siempre es una enfermedad letal, pero se estima que 10% de los afectados sobreviven. Estos pacientes desarrollan cifoescoliosis severas, talipes equinovaro, luxacion o subluxacion congenita de la cadera, luxacion de las cabezas radiales con limitacion en la supinacion, retardo en el desarrollo motor (en especial motor grueso), deficit auditivo y caries dentales (3).

En este caso se deben considerar los diagnosticos diferenciales que se mencionan en el Cuadro 1 (4-10).

En algunos recien nacidos que son fenotipicamente femeninos se puede encontrar un cariotipo 46, XY (sexo reverso). El espectro comprende desde un fenotipo femenino hasta genitales ambiguos (1,2).

La causa de esta alteracion esqueletica se encuentra en las mutaciones del gen SOX9 que se localiza en el cromosoma 17. Este gen es responsable de la diferenciacion sexual y de la maduracion de los condrocitos (1,11). El gen codifica una proteina de 509 aminoacidos que hace parte de la familia de los factores de transcripcion tipo SRY-SOX (12).

Desde un punto de vista fisiopatologico, la mayoria de mutaciones presentes en la displasia campomelica afectan el sitio de union de la proteina SOX9 al ADN. Recientemente se han descrito mutaciones que afectan la dimerizacion de esta proteina, e impide que realice su funcion una vez unida a la cadena de AND (11,13). El gen SOX9 codifica para el factor de transcripcion que hace que los condrocitos produzcan el colageno tipo II normal del hueso, a traves de la activacion del gen COL2A1. Si alguna de las copias del gen SOX9 esta mutada no se activara la transcripcion del gen COL2A1 de manera que se producira un colageno anormal (Figura 5). Este mecanismo se llama haploinsuficiencia porque se comporta como si el gen SOX9 estuviera en una sola dosis (haploide) (14). Los condrocitos interpretan la baja accion de SOX9 como el estimulo para pasar a la fase de hipertrofia y mineralizacion osea. Esto lleva consigo a la mineralizacion prematura de los nucleos de crecimiento epifisiarios y por tanto a la detencion del crecimiento (12,14). El encorvamiento de los huesos largos se puede explicar por la traccion que generan los musculos adyacentes sobre un hueso debilitado por la ausencia de colageno normal (14). Lo anterior podria sugerir el mecanismo autosomico dominante para la herencia de esta entidad.

[FIGURA 5 OMITIR]

En cuanto a la diferenciacion sexual, las interacciones son mas complejas y no se han dilucidado por completo. Se sabe, sin embargo, que el gen SOX9 ejerce un efecto que depende de la dosis en el desarrollo y supervivencia de las celulas de Sertoli. Ademas SOX9 se une al gen que activa la hormona antimulleriana AMH), de modo que cuando la proteina SOX9 se altera, hay ausencia total de transcripcion en AMH lo que lleva a la persistencia de los conductos de Muller en ratones transgenicos (12). Esto explica la presencia de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino XY.

Se han propuesto varios mecanismos fisiopatologicos para explicar el hallazgo conjunto de encorvamiento mas sexo reverso o cada caracteristica por separado.

1. Heterocigotos compuestos, donde cada una de las mutaciones generara una transcripcion preferencial en cada sistema y lleva al organismo a presentar alteraciones oseas, en el desarrollo sexual o ambas (15).

2. Mosaicismos somaticos. La aparicion de mutaciones en uno u otro de los tejidos comprometidos llevara a presentar uno u otro de los fenotipos (16).

3. Aun si se presentara la misma mutacion en ambos sistemas, los genes reguladores tejido especificos pueden llevar a la expresion o penetrancia variable del fenotipo (15).

4. Alteracion de genes reguladores de SOX9 especificos para gonadas o hueso producidos por rearreglos cromosomicos de 17q pueden manifestarse en la expresion fenotipica diferencial explicada por una translocacion del gen SOX9 a un ambiente de cromatina condensada que dificulta su expresion (17).

El asesoramiento genetico se debe enfocar hacia un mecanismo de herencia autosomico dominante donde en la mayoria de las ocasiones se trata de una mutacion de novo. Se ha descrito mosaicismo gonadal o somatico en los padres de pacientes afectados, lo que genera un riesgo de recurrencia empirico de 2% a 5% (16).

Esta entidad es uno de los mejores ejemplos de "fisiopatologia molecular" aplicada a la genetica clinica y muestra cual debe ser el objetivo de un grupo de estudio multidisciplinario que integre de modo adecuado los conocimientos de las ciencias basicas en la comprension de la enfermedad.

AGRADECIMIENTOS

Al doctor Roberto Mendoza, Baylor College of Medicine, Houston, Texas por sus comentarios sobre el caso. Al doctor Fernando Novoa, radiologo del Hospital Universitario San Ignacio por la interpretacion de las imagenes radiologicas. Este trabajo se llevo a cabo con datos del Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congenitas (ECLAMC).

REFERENCIAS

(1.) Mansour S, Hall CM, Pembrey ME, Young ID. A clinical and genetic study of campomelic dysplasia. J Med Genet 1995; 32: 415-420.

(2.) Spranger JW, Brill PW, Poznanski AK. Bone dysplasias. In Atlas of genetic disorders of skeletal development. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2002.

(3.) Mansour S, Offiah AC, McDowall S, Sim P, Tolmie J, Hall C. The phenotype of survivors of campomelic dysplasia. J Med Genet 2002; 39: 597-602.

(4.) Prasad C, Cramer BC, Pushpanathan C, Crowley MC, Ives EJ. Kyphomelic dysplasia: a rare form of semilethal skeletal dysplasia. Clin Genet 2000; 58: 390-395.

(5.) Fallon MD, Teitelbaum SL, Weinstein RS, Goldfischer S, Brown DM, Whyte MP. Hypophosphatasia: clinicopathologic comparison of the infantile, childhood, and adult forms. Medicine 1984; 63: 12-24.

(6.) Crisponi G, Porcu C, Piu ME. Antley-Bixler syndrome: case report and review of the literature. Clin Dysmorphol 1997; 6: 61-68.

(7.) Gustavson KH, Holmgren G, Jagell S, Jorulf H. Lethal and nonlethal diastrophic dysplasia: a study of 14 Swedish cases. Clin Genet 1985; 28: 321-334.

(8.) Al-Gazali LI, Ravenscroft A, Feng A, Shubbar A, Al-Saggaf A, Haas D. Stuve-Wiedemann syndrome in children surviving infancy: clinical and radiological features. Clin Dysmorphol 2003; 12: 1-8.

(9.) Reardon W, Hall CM, Slaney S, Huson SM, Connell J, Al-Hilaly N, et al. Mesomelic limb shortness: a previously unreported autosomal recessive type. Am J Med Genet A 1993; 47: 788-792.

(10.) Moore LA, Moore CA, Smith JA, Weaver DD. Asymmetric and symmetric long bone bowing in two sibs: an apparently new bone dysplasia. Am J Med Genet A 1993; 47: 1072-1077.

(11.) Foster JW, Dominguez-Steglich MA, Guioli S, et al. Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an SRY-related gene. Nature 1994; 372: 525-530.

(12.) Mansour S. SOX9 and campomelic dysplasia and sex reversal. In: Inborn errors of development. The molecular basis of clinical disorders of morphogenesis. Epstein CE, Erickson RP, Wynshaw-Boris A (eds.). New York: Oxford University Press; 2004. p. 492-496.

(13.) Sock E, Pagon RA, Keymolen K, Lissens W, Wegner M, Scherer G. Loss of DNA-dependent dimerization of the transcription factor SOX9 as a cause for campomelic dysplasia. Hum Mol Genet 2003; 12: 1439-1447.

(14.) Bi W, Huang W, Whitworth DJ, et al. Haploinsufficiency of SOX9 results in defective cartilage primordia and premature skeletal mineralization. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6698-6703.

(15.) Meyer J, Sudbeck P, Held M, et al. Mutational analysis of the SOX9 gene in campomelic dysplasia and autosomal sex reversal: lack of genotype/phenotype correlations. Hum Mol Genet 1997; 6: 91-98.

(16.) Mansour S, Hall CM, Pembrey ME, Young ID. A clinical and genetic study of campomelic dysplasia. J Med Genet 1995; 32: 415-420.

(17.) Pfeifer D, Kist R, Dewar K, et al. Campomelic dysplasia translocation breakpoints are scattered over 1 Mb proximal to SOX9: evidence for an extended control region. Am J Hum Genet 1999; 65: 111-124.

Erik Baltaxe, M.D. (1), Fernando Suarez, M.D. (2), Ignacio Zarante, M.D., M.Sc. (3)

(1.) Medico Rural, Instituto de Genetica Humana, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia. e-mail:erik.baltaxe@javeriana.edu.co

(2.) Profesor Instructor, Instituto de Genetica Humana, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia. e-mail:fernando.suarez@javeriana.edu.co

(3.) Profesor Asistente, Instituto de Genetica Humana, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia. e-mail: izarante@javeriana.edu.co

Recibido para publicacion enero 26, 2005 Aprobado para publicacion octubre 26, 2005
Cuadro 1
Diagnosticos diferenciales posibles en este caso

Diagnostico diferencial       Comentario

Displasia kifomelica          Esta entidad no presenta tibias
                              encorvadas

Hipofosfatasia                No concuerda la quimica sanguinea y
                              no existe hipomineralizacion osea en
                              este caso

Sindrome de Antley-Bixler     En el presente caso no se describen
                              craneosinostosis ni sinostosis radio-
                              humeral

Displasia diastrofica         Esta displasia no presenta alteracion en
                              escapulas o huesos iliacos

Sindrome de Stuve-Wiedemann   En este sindrome hay un acortamiento
                              mayor que en la displasia campomelica
                              y no hay anomalias escapulares o
                              iliacas

Se han descrito casos         No se describen otras anomalias
aislados de acortamiento      asociadas
mesomelico y ecorvamiento
asi como ecorvamiento de
huesos largos simetricos o
asimetricos

Diagnostico diferencial                Referencias

Displasia kifomelica                       $4

Hipofosfatasia                              5

Sindrome de Antley-Bixler                   6

Displasia diastrofica                       7

Sindrome de Stuve-Wiedemann                 8

Se han descrito casos                     9 y 10
aislados de acortamiento
mesomelico y ecorvamiento
asi como ecorvamiento de
huesos largos simetricos o
asimetricos
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Author:Baltaxe, Erik; Suarez, Fernando; Zarante, Ignacio
Publication:Colombia Medica
Date:Oct 1, 2005
Words:2716
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