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Dimorphisme sexuel dans la schizophrenie.

Recemment, des etudes neuroanatomiques ont suggere une inversion du dimorphisme sexuel normal chez les personnes schizophrenes dans plusieurs structures limbiques et cortico-limbiques, impliquees dans le fonctionnement emotionnel. Stimulee par ces etudes, nous avons analyse des donnees provenant de quinze hommes et de dix femmes, ayant un diagnostic de la schizophrenie, qui avaient ete mesures par l'imagerie en resonance magnetique fonctionnelle (IRMf) pendant l'exposition a deux taches emotionnelles. En general, les deux essais ont evoque des activations cerebrales beaucoup plus etendues et plus intenses chez les hommes que chez les femmes. L'echantillon des resultats obtenus differe de maniere significative de ce qui avait ete observe dans la population generale. Ces resultats apportent un soutien a la suggestion d'une << masculinisation >> des femmes et d'une << feminisation >> des hommes ayant un diagnostic de schizophrenie. Une recherche aupres d' un plus grand nombre de patients et de sujets controles est actuellement en cours pour confirmer cette hypothese.

ABSTRACT

Sexual dismorphism in schizophrenia

Recent neuroanatomical studies imply a reversal of normal sexual dimorphism in schizophrenia in several corticolimbic structures, including the anterior cingulate, orbitofrontal cortex and amygdala. Prompted by these reports we have analyzed data of fifteen men and ten women with the diagnosis of schizophrenia who underwent functional magnetic resonance imaging (fMRI) during exposure to two emotion processing tasks. Overall both tests evoked much more extensive and intense cerebral activations in men than in women with schizophrenia. The pattern of obtained results differs significantly from what has been observed in the general population, thus giving support for the recent suggestion of "masculinization" of females and "feminization" of males with schizophrenia. More thorough investigation of a larger number of patients and healthy participants is currently on its way to substantiate this hypothesis.

RESUMEN

Dimorfismo sexual en la esquizofrenia

Recientemente los estudios neuroanatomicos han sugerido una inversion del dimorfismo sexual normal en las personas esquizofrenicas, en varias estructuras limbicas y corticolimbicas implicadas en el funcionamiento emocional. Estimulados por estos estudios, analizamos los datos provenientes de quince hombres y diez mujeres diagnosticados con esquizofrenia, que habian sido evaluados por medio de imagenes de resonancia magnetica funcional (IRMf) durante la exposicion a dos tareas emocionales. En general, los dos intentos evocaron activaciones cerebrales mucho mas cxtensas y mas intensas en los hombres que en las mujeres. La muestra de los resultados obtenidos difiere de manera significativa de lo que se habia observado en la poblacion general. Estos resultados aportan apoyo a la sugerencia de una "masculinizacion" de las mujeres y una "feminizacion" de los hombres diagnosticados con esquizofrenia. Actualmente se esta realizando una investigacion de un mayor numero de pacientes y personas de control para confirmar esta hipotesis.

RESUMO

Deformidade sexual na esquizofrenia

Recentemente, estudos neuroanatomicos sugeriram uma inversao da deformidade sexual normal nas pessoas esquizofrenicas, em varias estruturas limbicas e corticolimbicas, implicadas no funcionamento emocional. Estimulados por estes estudos, analisamos dados provenientes de quinze homens e dez mulheres, com diagnostico de esquizofrenia, que tinham sido medidos por Imagem em Ressonancia Magnetica Funcional (IRMf) durante a exposicao a duas tarefas emocionais. De maneira geral, os dois testes evocaram ativacoes cerebrais muito mais vastas e muito mais intensas nos homens que nas mulheres. A amostragem dos resultados obtidos difere de maneira significativa do que tinha sido observado na populacao geral. Estes resultados apoiam a hipotese de uma "masculinizacao" das mulheres e de uma "feminizacao" dos homens que possuem um diagnostico de esquizofrenia. Uma pesquisa junto a um maior numero de pacientes e de sujeitos controlados esta atualmente sendo realizada para confirmar esta hipotese.

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Il y a un renouvellement d'interet pour les differences homme/femme (differences de sexe) en schizophrenie, particulierement epidemiologiques (Jablensky et al., 1992; Hafner et al., 1998) et cliniques (Kay et al., 1986; Ring et al., 1991; Schultz et al., 1997). Recemment, des chercheurs ont explore les bases potentielles de cette difference par des etudes sur la structure et le fonctionnement du cerveau. Avant d'exposer l'etat actuel des donnees probantes sur cette difference, il convient d'expliquer l'utilisation de la terminologie <<differences de sexe>> au lieu de celle, politiquement correcte, de << differences de genre >>. La raison est simple, et n'a rien a voir avec la politique. C'est tout simplement une question de precision de definitions. Le << sexe >> se rapporte a une categorie demographique soit etre homme ou etre femme (essentiellement, une variable dichotomique). Pour sa part, le terme << genre >>, utilise lorsqu'il est question de role et d'identite de genre, designe une variable continue (etre plus ou moins masculin ou feminin). Notre propos portera principalement sur le sexe, bien que nous reconnaissions l'interet des differences de genre et le merite de les etudier.

Commencons par les differences de sexe au niveau des structures cerebrales dans la population normale. Il y a environ 10-15 ans, la plupart des neuroscientistes croyaient encore que les differences de sexe dans le cerveau etaient limitees aux regions impliquees dans les comportements sexuels. Maintenant, nous trouvons de plus en plus de preuves qu'il y a des differences liees au sexe dans le cerveau en relation avec l'emotion et la cognition (par exemple, la memoire, particulierement la memoire emotive, le langage, les capacites visuo-spatiales, la vision, l'audition). Les nombreuses etudes sur les differences structurelles de sexe montrent que, comparativement aux hommes, les femmes ont un volume relativement plus gros dans plusieurs regions corticales (le cortex prefrontal dorsolateral., orbitofrontal., cingulaire anterieur, parietal inferieur et temporal superieur: Schlaepfer et al., 1995; Paus et al., 1996; Harasty et al., 1997; Goldstein et ai., 2001), dans certaines structures sous-corticales (l'hippocampe, les noyaux caude et thalamique: Murphy et al., 1996; Goldstein et al., 2001) et dans la matiere grise (Gur et al., 1999; Goldstein et al., 2001). Comparativement aux femmes, les hommes possedent un volume plus gros de l'amygdale, de l'hypothalamus, du gyrus paracingulaire, du cortex prefrontal median, et des ventricules. Des etudes plus recentes ont objective des differences de sexe dans la complexite corticale--une plus grande gyrification (donc plus de surface corticale) chez les femmes que chez les hommes dans les regions frontales et parietales (Luders et al., 2004)

La majorite de ces structures sexuellement dimorphes ont ete impliquees dans la cognition et l'emotion. En fait, les differences de sexe au niveau neuropsychologique ont ete largement documentees, les hommes surpassant les femmes sur le fonctionnement visuo-spatial., comme la rotation mentale, et sur le raisonnement mathematique. Les femmes excellent dans les fonctions du langage, la memoire verbale et la memoire de travail (Gladue et Bailey, 1995; Greene et Gynther, 1995; Hall et Kimura, 1995; Moffat et Hampson, 1996; Duff et Hampson, 2001; Halari et al., 2005). En terme d'emotion, les etudes ont prouve que les femmes sont plus expressives (Kring et Gordon, 1998), plus sensibles a la contagion d'emotion (Wild et ai., 2001) et montrent de plus grandes reponses psychophysiologiques quand elles sont exposees aux stimuli affectifs (Orozco et Ehlers, 1998).

Comme les differences neuro-anatomiques de fonctionnement cognitif et emotionnel entre les hommes et les femmes etaient bien documentees, on esperait observer des differences semblables dans les etudes qui utilisent la neuroimagerie fonctionnelle. Les resultats ne sont pas aussi robustes. Les etudes d'imagerie par resonance magnetique fonctionnelle (IRMf) des capacites visuo-spatiales (capacites considerees comme sexuellement dimorphes) ont montre les resultats suivants pendant l'execution de la rotation mentale: les hommes exprimaient essentiellement des activations parietales, alors que les femmes presentaient des activations plus frontales (Thomsen et al., 2000; Jordan et al., 2002; Weiss et al., 2003). Par rapport au langage (par exemple le test de generation de mots) et la memoire, les rares rapports sont difficiles a resumer a cause de la variabilite des resultats. Par contre, les etudes des differences homme/femme sur des performances de taches emotionnelles sont beaucoup plus nombreuses, quoique les resultats soient encore tres variables (Canli et al., 2002; Killgore et Yurgelun-Todd, 2001; Schneider et al., 2001; Fischer et al., 2004). Les etudes rapportent des activations differentielles assez complexes incluant le systeme limbique (les structures corticales et sous-corticales) ainsi que le cortex associatif et le cervelet. Pour systematiser ces resultats heterogenes, Wager et al (2003), ont effectue une meta-analyse des etudes de neuroimagerie fonctionnelle emotionnelle. Ils concluent que les femmes montrent plus frequemment une activation des structures limbiques medianes, comme le cortex cingulaire anterieur, le thalamus, le mesencephale et le cervelet, alors que les hommes montrent plus d'activation dans le cortex posterieur (parietal et occipital) et dans le cortex frontal lateral gauche.

Il y a donc plusieurs differences homme/femme dans la population generale, mais que connaissons-nous des differences dans la schizophrenie? Nous savons, particulierement au niveau epidemiologique et clinique, que les hommes schizophrenes ont plus de problemes cognitifs et de signes neurologiques discrets avant que le diagnostic ne soit pose, et que le debut de leur psychose survient plus precocement (Jablensky et al., 1992; Hafner et al., 1998). De plus, ils manifestent des symptomes negatifs plus prononces tels le retrair social., l'emoussement affectif, la pauvrete du discours, l'avolition, l'anhedonie (Kay et al., 1986; Ring et al., 1991; Schultz et al., 1997). Pour leur part, les femmes montrent plus de symptomes affectifs tels la dysphorie, l'impulsivite, des affects bizarres et inadequats et des symptomes psychotiques atypiques (Shtasel et al., 1992; Andia et al., 1995; Szymanski et al., 1995). Ces faits sont connus depuis longtemps. Recemment, des chercheurs ont examine si cette heterogeneite d'expression clinique ne serait pas basee sur une difference homme/femme dans la structure et le fonctionnement de leur cerveau.

En terme de structure cerebrale, conformement au dimorphisme sexuel normal, les etudes de neuroimagerie structurelle et post mortem ont demontre que les hommes schizophrenes ont de plus grands ventricules (Andreasen et al., 1990) et un plus petit volume du cortex frontal et temporal (Andreasen et al., 1994; Reite et al., 1997; Bryant et al., 1999; Gur et al., 2000) que les femmes, quoique cette observation ne se retrouve pas dans toutes les etudes (Flaum et al., 1995; Lauriello et al., 1997).

Recemment, Goldstein et ai (2002) ont trouve une modification interessante dans le cortex cingulaire. Globalement, il n'y a aucune difference entre les hommes avec ou sans schizophrenie, mais il y a une reduction significative du volume du gyrus cingulaire anterieur chez les femmes schizophrenes comparativement aux femmes en bonne sante. Ces resultats ont ete confirmes chez des patients schizophrenes (Takahashi et al., 2003) et chez des patients schizotypiques (Takahashi et al., 2004). Cette observation est interessante quand on considere que dans la population generale, les femmes ont un plus grand volume du cingulaire anterieur que les hommes (Paus et al., 1996). On a observe une perturbation semblable du dimorphisme sexuel dans le cortex orbitofrontal comparativement au volume de l'amygdale. Pour les volontaires sains, le volume du cortex orbitofrontal., comparativement a celui de l'amygdale, est plus grand chez les femmes que chez les hommes (Gur et al., 2002a). La situation est inversee dans la schizophrenie (Gur et al., 2004). Nous y observons cette etrange inversion ou anomalie du dimorphisme sexuel normal; s'agit-il d'une masculinisation des femmes et d'une feminisation des hommes dans les regions du systeme limbique -- les regions qui ont ete impliquees dans l'emotion? Une autre question peut se poser : Que trouve-t-on dans les etudes de neuroimagerie fonctionnelle d'emotions dans la schizophrenie? Trouvons-nous egalement des differences de sexe?

Dans une des premieres etudes, Crespo-Facorro et al (2001) ont demontre que, comparativement aux sujets controles, les patients schizophrenes n'ont pas active leur insula, ni leur striatum ventral., ni leur gyrus parahippocampique pendant l'experience des odeurs desagreables. Dans une autre etude, Paradiso et al (2003) ont trouve que les patients n'ont pas active leur amygdale comme le font les volontaires sains, bien qu'ils aient consciemment evalue les emotions comme emotionnellement deplaisantes. Gur et al (2002b) ont employe une tache de discrimination de differentes emotions. Ils ont observe une plus grande activation dans l'amygdale gauche et dans les hippocampes bilateraux chez les sujets sains comparativement aux patients schizophrenes. Mais d'autres etudes ont trouve une activation limbique et cortico-limbique exageree et non diminuee pendant les taches emotionnelles chez les patients (Kosaka et ai., 2002; Taylor et ai., 2002, 2005). Ces contradictions ont ete en partie expliquees par la symptomatologie heterogene des patients examines. Par exemple, Phillips et al. (1999) ont observe une plus grande activation limbique chez des patients schizophrenes paranoides que chez des patients non paranoides pendant la tache de categorisation d'expressions faciales. Notre groupe a aussi rapporte que l'activation prefrontale associee au visionnement passif d'extraits de films tristes etait alteree pour les patients avec emoussement affectif, mais pas pour les patients sans emoussement affectif. Cette anomalie s'est normalisee avec une medication antipsychotique (Fahim et al., 2005; Stip et al., 2005).

Comine il n'y a rien au sujet des differences homme/femme pour les emotions dans la schizophrenie, nous avons decide de verifier s'il y a de telles differences. La base conceptuelle de notre etude etait la suivante:

1. Il y a des evidences soutenant des differences homme/femme dans l'activation cerebrale pendant les taches emotionnelles dans la population generale

2. Les regions du cerveau impliquees dans ce phenomene sont aussi impliquees dans la pathophysiologie de la schizophrenie (par exemple, le volume du cortex orbitofrontal en rapport avec l'amygdale et le cortex cingulaire anterieur ont montre un dimorphisme sexuel inverse)

3. Par consequent, nous avons presume que les patients masculins et feminins manifesteraient des activations differentielles dans les regions limbiques et cortico-limbiques pendant l'experience d'affect negatif (potentiellement une inversion du dimorphisme sexuel normal)

Methodologie

On a utilise l'imagerie par resonance magnetique fonctionnelle (IRMf)--l'IRMf ne detecte pas directement les phenomenes neuronaux, mais exploite le fait que le flux sanguin apporte davantage d'oxygene a une aire cerebrale lorsqu'elle est active. Ainsi l'IRMf se fonde sur les proprietes magnetiques de l'hemoglobine; a savoir que la desoxy-hemoglobine a des proprietes paramagnetiques plus marquees que l'oxy-hemoglobine, et que les detecteurs d'IRMf mesurent le rapport dans lequel se trouvent ces deux types de molecule.

Vingt-cinq patients (15 hommes et 10 femmes equivalents en termes d'age, d'education, de symptomes, de medication, etc.), diagnostiques comme ayant une schizophrenie selon le DSM-IV, ont ete testes avec l'IRMf pendant un visionnement passif de deux taches emotionnelles :

1. Film. Cette tache etait composee de deux conditions experimentales : induction d'un etat de tristesse par exposition a un film qui montre un pere mourant, en presence de son jeune fils et de son epouse triste; puis un etat neutre, par exposition a un film au sujet du jardinage. Pour evaluer les reponses subjectives, on a demande aux participants, a la fin de la session d'IRMf d'evaluer consciemment (sur une echelle d'evaluation analogique visuelle), l'intensite des emotions ressenties pendant la session d'imagerie.

2. Images. Cette tache comportait aussi deux conditions experimentales : un etat negatif compose de 44 images aversives (par exemple un accident d'avion, un visage fache, une chaise electrique) et un etat neutre compose de 44 images representant des emotions neutres (par exemple un bateau, un visage neutre, une chaise). Les deux categories d'images ont ete choisies dans le systeme affectif international d'images (IAPS, Lang et ai., 1988). Elles sont equivalentes en terme de complexite visuelle, mais differentes pour la valence affective (5.74 [+ ou -] 1.47 contre 2.66 [+ ou -] 1.58) et le niveau d'activation cerebrale (6.11 [+ ou -] 2.14 contre 2.97 [+ ou -] 2.08). Quatre blocs d'images negatives et quatre blocs d'images neutres, separes par des periodes du repos, ont ete presentes aux sujets, en alternance. Les sujets ont regarde ces images attentivement et ont evalue leurs reponses emotionnelles subjectives a la fin de la session.

Resultats

Il n'y a eu aucune difference significative entre les hommes et les femmes en terme d'evaluation subjective de leurs emotions pendant les films ou la presentation des images.

L'experience de tristesse chez les femmes schizophrenes, comparativement a celle des hommes schizophrenes, a provoque des activations neurales significativement plus grandes dans la portion anterieure et centrale du gyrus cingulaire, dans le cortex prefrontal median et dorso-bilateral, ainsi que dans le cortex parietal inferieur droit. De plus, les hommes ont active leur cortex parahippocampique bilateral, leur amygdale droite et leur gyrus temporal superieur droit. Les femmes n'ont pas montre d'activation significative dans ces regions cerebrales pendant le visionnement passif du film triste comparativement au film neutre.

Generalement les activations cerebrales pendant l'exposition aux images negatives ont ete assez semblables pour les deux sexes. Mais les hommes schizophrenes ont montre des activations beaucoup plus etendues et plus intenses que les femmes. Ainsi, tandis que les deux groupes activaient bilateralement leur cortex occipital, parietal et prefrontal, de meme que leur cervelet, les hommes ont montre des activations additionnelles dans leur cortex temporal. D'ailleurs, la comparaison directe entre les sexes a indique des activations augmentees chez les hommes, comparativement aux femmes, dans le thalamus, le cervelet, le cortex temporal et occipital et le gyrus cingulaire posterieur. En comparaison, les femmes ont montre des activations significativement plus grandes que les hommes seulement dans une petite region du cortex prefrontal inferieur gauche.

Discussion

Ces resultats ne peuvent pas etre expliques par des differences entre les groupes sur la symptomatologie, les medicaments, ni une experience emotionnelle subjective pendant la session d'IRMf. Ils suggerent que la difference provient du niveau neuro-anatomique fonctionnel. Ces resultats sont un peu surprenants, compte tenu que les femmes sont normalement plus expressives emotionnellement (Kring et Gordon, 1998), plus sensibles a la contagion d'emotions (Wild et al., 2001) et presentent de plus grandes reponses psychophysiologiques quand elles sont exposees aux stimuli affectifs que les hommes (Orozco et Ehlers, 1998). De plus, ces resultats different significativement des resultats obtenus dans la population generale, et representent ainsi une possible inversion du dimorphisme sexuel normal, suggerant une << feminisation >> des hommes et une << masculinisation >> des femmes schizophrenes, au moins au niveau neuro-anatomique fonctionnel.

A notre connaissance, c'est la premiere etude qui demontre des differences de fonctionnement cerebral entres les hommes et les femmes souffrant de schizophrenie. Les regions principalement actives chez les femmes, comparativement aux hommes, pendant le visionnement d'un film triste, sont diverses parties du cortex prefrontal et du gyrus cingulaire. L'activation du gyrus cingulaire a ete associee a l'integration d'emotions avec le fonctionnement cognitif (Whalen et al., 1998; Yamasaki et al., 2002), a l'attention des sujets a leurs propres reponses affectives (Lane et al., 1997, 1998) ainsi qu'a leur comprehension des emotions des autres--empathie (Singer et al., 2004). Ainsi, il est possible que les femmes schizophrenes soient caracterisees par un trouble d'integration entre la cognition et l'emotion, par moins de reflexion affective et moins d'empathie.

Toutefois, l'IRMf est une technique qui compare l'activite de deux regions, sans qu'il soit possible d'evaluer une zone specifique. Donc, le manque d'activation cerebrale chez les femmes provient de la soustraction entre l'etat neutre et l'etat triste, et peut refleter des activations anormalement elevees pendant l'etat neutre, avec un << effet de plafond >> potentiel. Il y aurait alors incapacite d'activer davantage le cerveau.

Vu que la presente etude s'est concentree specifiquement sur les differences entre les hommes et les femmes schizophrenes, et que nous n'avons pas compare avec un groupe temoin, les conclusions sont limitees. A cet egard, il va falloir mesurer s'il y a une difference d'activation cerebrale entre les femmes et les hommes dans la population normale, car aucun resultat n'existe a ce propos. Les futures etudes aborderont donc ces questions. Enfin, vu le nombre restreint de sujets dans notre etude, les resultats doivent etre repliques chez un plus grand nombre de patients et chez un groupe controle. D'ailleurs, pour le futur, je voudrais preciser la contribution des estrogenes et d'autres hormones sexuelles a cet effet.

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Adrianna Mendrek, Assistant research professor, Ph.D, affliated with Departement de Psychiatrie, Universite de Montreal, Centre de recherche Fernand-Seguin.
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Author:Mendrek, Adrianna
Publication:Sante Mentale au Quebec
Date:Mar 22, 2007
Words:5591
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