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Determinacion sexual primaria o sexo genetico. revision.

Primary sexual determination or genetic sex: A revision.

INTRODUCCION.

La determinacion del sexo de un individuo, ha sido una de las grandes interrogantes de la Embriologia desde la antiguedad. Aristoteles, expreso que el sexo era determinado por el calor de la pasion del progenitor masculino durante el coito. Alvarez (2002). A mayor fuego pasional, crecia la probabilidad de un descendiente masculino, Aristoteles aconsejaba a los hombres jovenes, fecundar a sus esposas en el verano, si deseaban tener hijos varones. Asi mismo, promulgo una teoria sobre la determinacion del sexo: las mujeres serian hombres en los cuales el desarrollo de sus estructuras (sobre todo genitales) se detuvo muy temprano. La mujer seria "un hombre mutilado", en quien el desarrollo se habia detenido, porque el frio de las entranas de la madre habia prevalecido sobre el calor del semen paterno. Diagnosticar sobre el sexo del futuro bebe fue tambien tarea que el autor acometio. En efecto, segun Alvarez (2002) dicho autor escribio en el Corpus Hipocraticum, que todas las mujeres que quedan embarazadas y tienen pecas en la cara, dan a luz una nina, y las que conservan su buen color, dan a luz un varon en la mayoria de los casos. Cuando los pechos se les vuelven hacia arriba, dan a luz un varon y si es hacia abajo, una hembra. Al mezclar leche de la mujer con harina y hacer un panecillo y cocinarlo a fuego lento: si se quema por completo, parira un varon, y si se entreabre, una nina. Poner esa misma leche en hojas y asarlas: si esta se coagula, dara a luz un varon, y si se disuelve, una nina.

"En el siglo V a. C. la medicina en Grecia manejaba que los ninos se formaban del lado derecho del utero, y las ninas del lado izquierdo. Se inicia entonces la era terapeutica, y el tratamiento para la eleccion del sexo era recostarse sobre el lado del sexo deseado durante las relaciones. Tambien se afirmaba que el semen del testiculo derecho producia varones y el del izquierdo, hembras. En la edad media se creia que para tener un varon, la madre podia tomar, antes de tener relaciones, una bebida hecha con vino y sangre de leon." Alvarez (2002).

El punto de vista aristotelico segun el cual la mujer seria "un hombre mutilado" fue aceptado por la iglesia catolica y por Galeno, cuyos textos de Anatomia fueron la normativa en esa materia por mas de mil anos. Esta creencia se mantuvo hasta que en el ano de 1543, Andreas Vesalius, citado por Shiebinger (1989), le dio independencia anatomica a la anatomia genital femenina y la considero un ente completamente formado y no un estado de hipodesarrollo masculino.

En 1889, Gedder y Thomson, citados por Gilbert (2000), en su texto sobre la evolucion del sexo, resumieron todos los datos para el momento existentes sobre la determinacion sexual y concluyeron que "la constitucion fisica, edad, nutricion y medio ambiente de los padres deben ser especialmente considerados en todos los analisis sobre tal aspecto". Argumentaron que los factores que favorecian el acumulamiento de energia y nutrientes predisponian a tener descendencia femenina, mientras que los factores que favorecian la utilizacion de la energia y nutrientes influian para obtener una prole masculina.

Este enfoque ambiental de la determinacion del sexo se mantuvo hasta entrado el siglo veinte cuando fue redescubierto el trabajo de Mendel, y el de los cromosomas sexuales por McClung, en el ano 1902. Sin embargo, no fue sino hasta 1905, cuando se correlaciono (en insectos) al sexo femenino con los cromosomas sexuales XX y al sexo masculino con la presencia del par cromosomico sexual XY. (Steven y Wilson, 1905. citados por Yen y Jaffe, 1993). Estos hallazgos sugirieron fuertemente que existia un componente nuclear especifico que era responsable directo del fenomeno del desarrollo sexual. Al fin se encontro la evidencia de que la determinacion sexual ocurria por participacion del nucleo, mas que por sucesos ambientales.

En torno a la prediccion de sexo del producto, en el siglo XX, las asociaciones se hicieron con otros factores. Asi, en Mexico, en la facultad de medicina de la UNAM, se escribieron dos tesis doctorales en relacion con factores predictivos del sexo del producto, la primera en 1933 basandose en el numero de latidos fetales, la segunda, en 1934, basada en la prueba de Dorn y Sugarman. Alvarez (2002). Esta consiste en inyectar en la vena marginal de la oreja de un conejo en periodo de migracion testicular 10 ml de orina de mujer embarazada de 5 meses por lo menos. Si al cabo de 48 horas no hay ningun signo de congestion testicular, el feto es masculino, y femenino si los testiculos estan congestionados y en actividad espermatogena. En la actualidad la prediccion del sexo del futuro bebe se hace en base a estudios ecograficos, de liquido amniotico mediante la tecnica de reaccion en cadena de la polimerasa y otras mas con muy buen indice de seguridad.

Con el avance de la ciencia, el interes por el conocimiento del desarrollo del aparato genital se ha incrementado y mas en estos tiempos en los cuales el cariotipo se ha hecho mas accesible como estudio paraclinico. Cada vez se encuentran con mas frecuencia mujeres con cariotipo 46,XY; 45,X0 etc, y/u hombres 46,XX, con problemas de indole reproductivo.

En consecuencia, el estudio del desarrollo del aparato genital se considera fundamental para los medicos, ya que permite conocer su evolucion desde la etapa indiferente (cuarta a octava semana), en la cual las gonadas, vias genitales y genitales externos son exactamente iguales en ambos sexos, hasta la diferenciacion morfologica definitiva de estas estructuras.

En la ultima decada, las investigaciones sobre la biologia molecular y la genetica han ampliado y/o cambiado muchos conceptos sobre este campo, razon por la cual se ha hecho necesario actualizar estos temas en los textos de Embriologia tradicionales, con el fin de comprender con mas amplitud las alteraciones que pueden producirse en el desarrollo del aparato genital (estados de intersexualidad).

Esta actualizacion para algunos especialistas como los gineco-obstetras es necesaria, ya que se ha comprobado la influencia de genes autosomicos que intervienen en la diferenciacion sexual, tambien la accion de hormonas que pueden inducir el aumento o la disminucion de receptores de membranas, indispensables en la diferenciacion sexual y la influencia del micro ambiente.

Por estas razones, se ha considerado importante realizar una revision actualizada sobre el desarrollo del aparato genital, que permita al gineco-obstetra, al medico orientado hacia la medicina reproductiva o al sexologo, ampliar los conocimientos sobre el desarrollo del aparato genital, indispensables para la practica clinica.

DETERMINACION SEXUAL PRIMARIA O GENETICA.

Determinacion del sexo genetico.

En los humanos (como en todos los mamiferos), la diferenciacion sexual primaria es estrictamente cromosomica y usualmente no esta influenciada por el medio ambiente.

Las moleculas del ADN que contienen la informacion genetica caracteristica de la especie humana, se ponen de manifiesto en el curso de las divisiones celulares bajo la forma de 46 cromosomas: 44 autosomas y 2 sexuales, designados por las letras XX en el sexo femenino y XY en el sexo masculino (Czyba 1978). Los gametos masculino y femenino durante su maduracion realizan el proceso de meiosis para reducir la carga cromosomica a la mitad.

Estos gametos (tanto femeninos como masculinos), contienen solo la mitad de la carga cromosomica humana: 22 autosomas y un cromosoma sexual. En el momento de la fecundacion, por la fusion de los dos gametos, se forma el cigoto o huevo fecundado, con una carga cromosomica diploide, en el que se reunen los cromosomas de origen materno y paterno. Como consecuencia, con la fusion de los pronucleos femenino y masculino se determina el sexo genetico, ya sea la formula caracteristica del sexo femenino XX que es homogametica, o la formula XY caracteristica del sexo masculino que es heterogametica (Marx, 1995; Birk, et al. 2000). El cromosoma Y porta el gen que determina el desarrollo testicular y por lo tanto su presencia es crucial en la determinacion gonadal. Painter, en 1923, citado por Sanchez (1997), identifico el cromosoma Y en secciones de testiculo y demostro que este cromosoma era la base de la determinacion sexual.

El cromosoma Y es acrocentrico, poliformico, cuenta con 1184 genes y 152634 bases, de las cuales estan determinadas 147686 y tiene varias regiones estructurales y funcionales. En la parte distal del brazo corto del cromosoma Y existe una pequena zona de 2,5 Mb, que se llama region pseudoautosomica (llamada asi porque hace entrecruzamientos con la misma facilidad que un cromosoma autosomico). En esta region pseudoautosomica hay procesos de recombinacion entre los cromosomas X e Y durante la meiosis celular. Entre la region pseudoautosomica y el centromero, se encuentra la region necesaria para determinar la funcion del testiculo. La figura 1 y su respectiva leyenda, muestran la representacion del cromosoma Y, la localizacion de FDT y la evolucion del conocimiento acerca de su participacion en la diferenciacion gonadal.

Esta region es conocida como el Factor de Determinacion Testicular (FDT), ya que contiene al gen de la determinacion sexual (SRY) y a sus operadores, que codifican la proteina sry, que es la verdadera inductora del programa que desarrollara al testiculo a partir de una gonada bipotencial indiferenciada (Sinclair et al. 1991, Gubbay et al. 1990).

La sry es un peptido de 273 aminoacidos, miembros de una familia de proteinas que se ligan al ADN y son un grupo de proteinas de alta movilidad (HMG). Goodfellow (1994). Distintos estudios estructurales y bioquimicos revelan que la proteina sry se liga a secuencias especificas del ADN y tiene la habilidad de intercalarse en sus pliegues obligando al ADN a doblarse. El SRY es activado por el gen WT 1 que ademas activa otros genes (MIS, SF1 y DAX) que contribuyen a la diferenciacion sexual. (Hernandez et al. 2004). La sry solo se produce durante un corto periodo de tiempo en las celulas somaticas de los cordones gonadales, durante este tiempo se diferenciaran las celulas de Sertoli, necesarias para los pasos siguientes del desarrollo gonadal.

[FIGURA 1 OMITIR]

Se demostro que la expresion de la hormona antimulleriana (AHM) depende del SRY. El gen que determina la expresion de la AHM esta localizado en el cromosoma 19 (Josso et al 1992, Haqq 1994).

Estos hallazgos indican que la funcion genetica del gen SRY en la diferenciacion testicular, requiere que su producto se ligue especificamente al ADN y que esto active una serie de genes necesarios para el proceso embrionario de la diferenciacion sexual masculina (Esquema No 1).

El cromosoma Y contiene una region acromatica que se extiende desde la parte proximal de su brazo corto, a traves de centromero y hacia su brazo largo, esta region contiene genes necesarios para la espermatogenesis. Finalmente, en la porcion distal del brazo largo del cromosoma Y existe una region heterocromatica que cuando esta parcialmente ausente puede producir anomalias en el proceso de la espermatogenesis El cromosoma X es mas grande que el Y, pero esta organizado de una forma parecida. El cromosoma X tiene una region pseudoautosomica y una region X especifica con muchos loci geneticos (Brown 1991, Riggs 1992). Estos loci incluyen algunos genes cruciales para la diferenciacion sexual y otros esenciales para la supervivencia. Se sabe que el genotipo 45Y es letal, sin mosaicismo y solo sobrevive el 0.5% de los productos de concepcion, para el termino de la gestacion (Jorde 2002).

Si un ovocito normal es fecundado por un espermatozoide normal con cromosoma sexual X, el cigoto tendra dos cromosomas X (46, XX). Esta doble cantidad de genes X especificos podria ocasionar diferencias en cantidades de proteinas especificas, si se comparan individuos 46,XX con individuos 46,XY. Para equilibrar la expresion de genes X especificos, los embriones 46, XX inactivan un cromosoma X (Riggs 1992). La inactivacion de un cromosoma X ocurre al azar en las celulas femeninas de embriones de 12 a 18 dias y se mantendra en todas las generaciones celulares subsiguientes hasta el momento de la ovogenesis. Durante la ovogenesis la actividad de los dos cromosomas X vuelve a ser necesaria y de no ocurrir, no se podra completar el proceso de la meiosis. Durante el desarrollo, el cromosoma X queda transitoriamente inactivado formando el corpusculo de Barr, pero en las fases finales de desarrollo del blastocisto, en cada celula se realiza al azar la inactivacion de uno de los miembros del par que en las fases iniciales se habian activado. (Stracham y Read 2005). Este fenomeno ocurre por un proceso que se cree mediado por una region (Xg13) del cromosoma X llamado Centro de Inactivacion del X (Brown 1991), en la cual se encuentran los genes Xist y Tsix. El primero de estos dos genes desencadena la inactivacion por produccion de un RNA, que unido al cromosoma X lo hace inoperante El segundo, es un gen antagonista, cuyo producto genera un RNA antisentido que bloquea la expresion Xist, evitando por tanto, la inactivacion de cromosoma X.

Estos avances han proporcionado una mejor comprension del desarrollo sexual humano, lo que abre puertas para explicar las aberraciones geneticas y hormonales que se encuentran en la clinica, permitiendo asi mejorias en el consejo genetico de aquellas parejas consanguineas que buscan orientacion medica para planificar su descendencia.

[ILUSTRACION OMITIR]

Genes que actuan en la determinacion sexual primaria: cromosomas sexuales y autosomas

La investigacion sobre los fenotipos mutantes, en humanos que padecen de esterilidad, los estudios clinicos y la manipulacion experimental en animales, han determinado que la funcion de diversos genes es necesaria para la diferenciacion sexual normal.

Wertz y Herrmann (2000), han senalado que en los analisis moleculares del desarrollo gonadal se han encontrado al menos 12 genes, los cuales podrian jugar algun rol en el desarrollo de las gonadas o de los conductos sexuales, pero que faltan aun muchas investigaciones para entender el papel que podria cumplir cada uno de ellos en dichos procesos.

SRY: El cromosoma Y como determinante del testiculo.

En humanos, el gen con mayor influencia como factor responsable de la determinacion testicular se encuentra en el brazo corto del cromosoma Y (Stracharn y Read 2005). Los individuos que poseen el brazo corto, pero no el brazo largo de este cromosoma son masculinos, mientras que aquellos individuos con el brazo largo pero sin el corto de dicho cromosoma, son mujeres (Yen y Jaffe 2000).

La mayor evidencia del gen SRY, como factor de determinacion testicular, se ha realizado en estudios de ratones transgenicos. Si el gen SRY induce la formacion testicular, entonces la insercion del gen sry dentro del genoma de un cigoto de rata XX, deberia causar que la rata XX forme testiculos.

Koopman et al. (1990), tomaron una region de 14 kilobases de ADN que incluia el gen sry (y presumiblemente algunos de sus elementos reguladores) y por microinyeccion introdujeron la secuencia dentro del pronucleo de un cigoto de un raton hembra XX recien fertilizado. En varias ocasiones, los embriones XX inyectados en su secuencia de desarrollo con el factor sry desarrollaron testiculos, glandulas accesorias del aparato reproductor masculino y pene. No se encontro funcion espermatica (es permatogenesis),

pero tampoco se esperaba, ya que la presencia de dos cromosomas XX evita tal funcion, tal como se ha visto en ratones y hombres XXY.

Si bien SRY/sry es necesario para la determinacion testicular, el solo no es suficiente. Estudios hechos en ratones, mostraron que el gen sry de algunas estirpes fracasaba en formar testiculo cuando se les inyectaba el gen de una estirpe diferente. (Eicher y Washburn 1983, Washburn y Eicher 1989, Eicher et al. 1996). Cuando la proteina sry se une a un sitio en el ADN, este probablemente crea una larga conformacion de cambios espaciales (Pontiggia 1994; Werner et al. 1995). Esta union podria alterar la relacion entre las proteinas y el aparato interno de trascripcion, afectando su interaccion e influyendo de alguna manera en su trascripcion. La identidad de estas proteinas, necesarias para la determinacion testicular, aun no se conoce.

Se decia que el modo de actuar el gen SRY, para influir en una gonada bipotencial y convertirla en testiculo era directo, es decir, el SRY actuaba sobre la cresta genital y convertia este epitelio en celulas de Sertoli, especificas del sexo masculino. Sin embargo, Capel et al. (1999), han sugerido que el SRY actuaria por un mecanismo indirecto: El gen SRY en las celulas de la cresta gonadal induciria que las celulas secretaran un factor quimiotactico que permitiria la migracion de celulas mesonefricas al interior de la gonada XY. Estas celulas mesonefricas inducirian al epitelio gonadal a transformarse en celulas de Sertoli. Los mismos investigadores demostraron que la presencia del gen SRY en las celulas gonadales y de las celulas mesonefricas, son condicion indispensable para la formacion de cordones testiculares.

Solo el 25% del sexo reverso en las mujeres XY pueden explicarse por una mutacion discapacitante de SRY. De hecho, la deleccion cromosomica autosomica de 9p y 10q y las duplicaciones de Xp pueden determinar un fenotipo femenino en individuos XY con SRY intacto. Estas personas no solo pueden tener trompas, utero y vagina normales, sino tambien ovarios con ovocitos normales Mittwoch (1992).

SOX-9: Sexo inverso autosomico.

Uno de los genes autosomicos involucrados en la determinacion del sexo es el SOX-9, el cual esta relacionado con el SRY y codifica un factor de trascripcion optativo que esta tambien contenido en las proteinas de alta movilidad (HMG) de union al ADN similar. Los humanos que tienen una copia extra del gen SOX-9 se desarrollan como hombres, aunque ellos no posean el gen SRY (Huang et al. 1999). Este es el gen mas importante, despues del SRY, para la determinacion testicular. Su expresion se limita a las celulas de Sertoli poco despues de la expresion de SRY en el testiculo. Segun Najera et al (2006), en ausencia de SRY, este gen es capaz de desencadenar la determinacion testicular. Los individuos que tienen solamente una copia funcional de este gen portan un sindrome llamado displasia campomelica, una enfermedad autosomica dominante, del desarrollo oseo que involucra numerosos trastornos esqueleticos y de organos y sistemas (Baltaxe, et al 2005). Cerca del 75% de los pacientes XY con este sindrome desarrollan su fenotipo femenino o hermafrodita lo que indica que es esencial el gen SOX-9 para la formacion testicular. (Wagner et al. 1994, Foster et al. 1995, Mansour et al. 1995). Pero ademas, la dosis del gen SOX-9 es clave para su funcionamiento: Las duplicaciones de SOX-9, DAX-1 y WNT4, que llevan a reversion sexual, evidencian que la modificacion de la dosis genica altera el destino de la gonada. (Najera et al 2006). Los individuos XX con una copia extra del SOX-9 se desarrollan hacia el sexo masculino, incluso aunque no tengan el cromosoma Y. Este gen se expresa en niveles bajos en las crestas genitales iniciales de ambos sexos, pero pronto desaparece en los ovarios en desarrollo. El gen SRY es especifico de los mamiferos, pero el SOX-9 es mas amplio y esta difundido entre los vertebrados, lo cual hace creer que es mas antiguo y mas importante en la determinacion sexual, aunque en los mamiferos debe primero ser activado por el gen SRY.

SF-1 y la hormona mulleriana.

Otra proteina que puede ser directa o indirectamente activada por el gen SRY es el factor sf-1 (factor esteroidogenico 1), este es un receptor nuclear, cuyas funciones mejor conocidas son la union a los elementos promotores que regulan la expresion de los enzimas hidrolasas esteroideas. Ademas, la perdida dirigida del sf-1 provoca la ausencia de gonadas en los ratones transgenicos, tanto machos como hembras. La importancia del sf-1 para el desarrollo testicular y la regulacion de la AMH, se demuestra en los pacientes XY, quienes son heterocigotos al gen SF-1. Aunque los genes SRY y SOX-9 sean normales, estos individuos tienen gonadas fibrosas malformadas y presentan persistencia completa de los conductos mullerianos (Achermann et al. 1999).

El gen SF-1 en las celulas de Sertoli, trabaja en colaboracion con el gen SOX-9 y ambos son necesarios para elevar los niveles de trascripcion de AMH. (Shen et al. 1994; Arango et al. 1999). En las celulas de Leydig, el gen SF-1 activa los genes que codifican las enzimas sintetizadoras de testosterona (hidrolasas esteroideas). Asi, el SRY (directa o indirectamente) activa el gen SF-1, el cual produce la proteina sf-1, que a su vez actua activando las celulas de Sertoli para producir la AMI-1 y las celulas de Leydig, para generar testosterona.

DAX-1: Un gen potencial determinante del ovario en el cromosoma X.

Bernstein, et al (1980). reportaron el caso de dos hermanas quienes geneticamente son XY; sus cromosomas Y son normales, pero tienen una pequena porcion duplicada del brazo corto del cromosoma X. Subsecuentemente, se encontraron mas casos, concluyendose que si hay dos copias de esta region en el cromosoma X activo, la senal del SRY podria ser anulada o contrarestada. Bardoni, B. y sus colegas en 1994, propusieron que esta region contenia un gen cuya proteina competia con el factor SRY y que tiene importancia directa en el desarrollo del ovario. Este gen, el DAX-1 (Dosage dependent sex reversal), ha sido donado y presentado como un miembro de la familia de los receptores nucleares hormonales (Muscatelli et al. 1994; Zanaria 1994).

El DAX-1 se expresa en la cresta gonadal de los embriones de ratones, por corto tiempo, luego de la expresion del SRY. Ademas en el raton XY, el sry y el dax-1, se expresan en las mismas celulas. El dax-1, parece antagonizar la funcion del SRY y disminuye la expresion del sfl-1 (Nachtigal et al. 1998, Swain et al. 1998), lo que causa femenizacion en los genitales en los individuos XY al estar duplicado el gen. Por todo esto se propone que el gen DAX-,1 esta involucrado en la diferenciacion ovarica.

WNT-4: Un gen autosomico determinante del potencial ovarico.

El WNT-4 es otro gen que puede ser critico en la diferenciacion del ovario. Este gen es expresado en la cresta gonadal de los ratones que son de sexo cromosomico XX mientras estan en estado indiferenciado,. En ratones transgenicos, en los que ha sido retirado el gen wnt-4, los ovarios no se forman adecuadamente (Vainio et al. 1999). El gen SRY (responsable de la diferenciacion testicular) forma testiculos si la expresion del gen WNT-4 es reprimida en la cresta gonadal.

Es importante indicar que para la diferenciacion del ovario es necesaria la presencia activa de genes somaticos (DAX-1 y WNT-4), en contraposicion con las teorias antiguas que indicaban que el ovario se formaba solo por ausencia del cromosoma sexual.

Recibido: 1 dic 2006.

Aceptado: 21 abril 2007.

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Adan Rafael Colina Chirinos (1), Carlos Eli A. Moncada Rodriguez (2)

(1) Catedra de Embriologia Universidad de Los Andes. Merida. Venezuela. (2) Residente de Obstetricia y Ginecologia, Instituto Autonomo Hospital Universitario de los Andes.

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Author:Colina Chirinos, Adan Rafael; Moncada Rodriguez, Carlos Eli A.
Publication:MedULA
Date:Jul 1, 2007
Words:5256
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