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Descripcion de la proteina Bm86, polimorfismo y su papal como inmunogeno en al ganado bovino infestado por garrapatas. .

Bm86 protein description, polymorphism and its role as an immunogen in cattle infested with ticks

INTRODUCCION

Desde tiempos remotos las garrapatas han sido consideradas uno de los ectoparasitos hematofagos de mayor importancia a nivel de salud animal, debido a que son causantes de diversos efectos negativos en sus hospedadores, entre los que se encuentran: el ser vectores de varios agentes patogenos, provocar la muerte por anemia severa y algunas especies pueden causar paralisis por la inoculacion de toxinas (1).

Actualmente, la especie mas afectada por estos artropodos es el ganado bovino, en los cuales generalmente se presentan infestaciones masivas que generan deficiencias en la alimentacion del animal y dano directo en las pieles, lo cual provoca grandes detrimentos economicos al productor (1,2). Ademas, se presenta anemia grave y abortos, ocasionados principalmente por la transmision de Anaplasma marginale, Babesia bigemina y Babesia bovis (2-5), agentes patogenos de gran importancia para la salud publica.

Durante anos se ha intentado controlar las infestaciones de garrapatas mediante la implementacion de acaricidas, pero su uso indiscriminado y una inadecuada asesoria, ha traido como consecuencia el surgimiento de cepas resistentes (6), que unido al impacto ambiental negativo que tienen, han llevado a que se desarrollen nuevos metodos de control, entre ellos el mas promisorio es la utilizacion de imunogenos que inducen una respuesta capaz de disminuir la poblacion de garrapatas (7).

Entre estos imunogenos encontramos que se destacan aquellos que han sido aislados de la garrapata Rhipicephalus (Boophilus) microplus como las proteinas Bm95 (8), Bm91 (9), QU13 (10, 11), vitelogenina (12) y el mas conocido Bm86 (13).

Generalidades

Las garrapatas son ectoparasitos hematofagos obligados pertenecientes a tres familias (14-16), la Ixodidae o garrapatas duras y Argasidae o garrapatas blandas, las cuales se diferencian por la presencia o ausencia de una placa de quitina o escudo en la parte dorsal de su cuerpo (17-18); de otro lado, la familia Nuttalliellidae, que se encuentra representada por una unica especie (Nuttalliella namaqua) y su distribucion esta restringida a Sudafrica (18, 19).

Los Ixodidos comprenden unas 700 especies en 12 generos: Boophilus, Rhipicephalus, Dermacentor, Amblyoma, Hyalomina, Haemaphysalis, Ixodes, Anocentor, Margaropus, Aponomina y Rhipicentor (20, 21); son cosmopolitas (15), encontrandose presentes en todas las latitudes, pero especialmente en climas tropicales y subtropicales (2), la mayoria de las especies son vectores de microorganismos causantes de patologias de gran prevalencia e incidencia en diferentes geografias y a gran variedad de vertebrados.

En cuanto a la familia Argasidae, tambien llamadas garrapatas de cuerpo blando (20, 22),estas se caracterizan por vivir bajo condiciones secas en los climas humedos, escondiendose en hendiduras (23), se alimentan de forma intermitente y muy rapidamente, ademas pueden permanecer mucho tiempo sin ingerir alimento (24). Comprende cinco generos principales Otobius, Ornithodorus, Argas, Antricolay Nothoaspis (25).

Respecto a la morfologia de los Ixodidos, esta caracterizada por presentar un cuerpo aplanado que mide entre 1 a 10 mm, Figura 1, alcanzando tamanos mayores cuando se ingurgitan de sangre (26) adquiriendo pesos superiores a 250mg (27). La cabeza o capitulo esta compuesto por una sustancia quitinosa que le permite a la garrapata proteger su sistema nervioso (15), esta presenta un par de queli ceros, organos que estan adaptados al parasitismo (28), puesto que son capaces de rasgar la piel del hospedero (15) para permitir la introduccion de hipostoma, estructura dentada, grande y encargada de la succion. A lado y lado de este se encuentran los palpos que cumplen tres funciones principales, la primera tiene que ver con la deteccion de la zona apropiada para alimentarse (mayor irrigacion de sangre y menor calibre del tegumento) (15), la segunda consiste en mantener sujeto e inmovil el hipostoma durante la alimentacion (28), y por ultimo son organos protectores de la pieza bucal (hipostoma).

[FIGURA 1 OMITIR]

El cuerpo de estas garrapatas posee un escudo que cubre toda la superficie dorsal del macho (29), es decir es completo, mientras que en las hembras este es incompleto, solo llega a cubrir el tercio anterior, permitiendo asi que el abdomen crezca y se agrande lo suficiente para contener hasta dos centimetros cubicos de sangre (14-15).

Poseen ocho patas dispuestas en cuatro pares simetricos ente si, excepto las formas larvarias que presentan seis (28), cada una de estas extremidades se encuentra formada por una serie de secciones articuladas: coxa, trocanter, femur, tibia, protarso, tarso y un par de unas (14).

Ventralmente se puede observar el orificio genital, situado en la linea media del cuerpo de la garrapata mas o menos a la altura del segundo par de patas y es el que le da la diferenciacion sexual (14-15). La garrapata en su estado ninfal carece de orificio genital, y es posible observar en todas las fases de vida un orificio anal (20).

El cuerpo de las hembras gravidas presenta surcos marginales dispuestos lateralmente despues del escudo. La zona posterior del cuerpo suele estar interrumpida, formando los denominados festones, en numero variable pero suelen ser once (28). Estas dos estructuras le permiten a la hembra distender su abdomen durante la alimentacion sin ninguna complicacion.

En general, en cuanto a la morfologia interna de las garrapatas de las familias antes mencionadas, estas se encuentran provistas de estructuras rudimentarias que garantizan su supervivencia, entre ellas encontramos un aparato circulatorio de tipo abierto muy simple (30). Su sistema digestivo basico consta de un aparato bucal, seguido por una faringe y esofago (14) que dan continuidad al estomago el cual presenta varios diverticulos o ciegos gastricos (31). En estas estructuras la sangre es desdoblada a sustancias basicas que seran absorbidas por osmosis y pasaran a la cavidad general del cuerpo (celoma) para diluirse en la hemolinfa (14).

Las sustancias que no son absorbidas pasan a la porcion terminal del intestino a traves de unos canales excretores que convergen en un ano y orificio anal (31), por el cual van a ser secretados los desechos. El sistema respiratorio esta formado por traqueas ramificadas, que se comunican al exterior por medida de espiraculos o estigmas respiratorios (32), su funcion es el intercambio gaseoso (30).

Poseen una masa compacta de tejido nervioso dividido en dos, una porcion dorsal de la cual salen los nervios que irrigan las piezas bucales y una parte ventral de la que salen nervios que se distribuyen a lo largo del cuerpo (31).

Ciclo de vida

Las garrapatas durante su vida, pasan a traves de cuatro fases: huevos, larvas, ninfas y adultos (14). Los tres ultimos estadios se caracterizan por ser estados activos del ciclo, en los cuales estos ectoparasitos se alimentan de sangre una vez en cada una de las fases, pudiendo permanecer durante mucho tiempo en los pastos (24).

El ciclo de vida de una garrapata se divide en tres etapas, Figura 2, la primera denominada no parasitaria o de vida libre comprende desde que la garrapata hembra repleta (teleogina) se desprende de su hospedero, hasta la aparicion de las larvas en la vegetacion (2). En esta etapa ocurre la ovoposicion de los huevos alrededor de 3000 (33), la incubacion y, eclosion de estos; lo cual dura entre 30 a 33 dias generalmente, pero se debe tener en cuenta que la duracion de esta fase depende directamente de las condiciones ambientales, cantidad de sangre digerida y la especie (15-33).

La segunda fase se conoce como fase de encuentro, en la cual las larvas pasan de la vegetacion al hospedero (2), este es hallado gracias a quimiorreceptores que detectan diferentes gases, entre ellos el dioxido de carbono, amoniaco, acido lactico, entre otros olores corporales (34).

[FIGURA 2 OMITIR]

Por ultimo esta la fase parasitaria en donde las larvas se alimentan intermitentemente de su huesped (15) hasta ingerir una buena cantidad de sangre y fluidos de los tejidos para mudar a ninfas (14), que seguiran alimentandose y realizan nuevamente una transformacion, esta vez en machos y hembras jovenes (33) que buscaran un nuevo hospedero para realizar la copula (28) y seguir alimentandose de sangre, asegurando asi el origen de otra generacion de garrapatas.

Reproduccion de las garrapatas

Despues de que ha alcanzado el estado de adulto, la hembra empieza a emitir una o varias feromonas que atraen al macho para llevar a cabo el apareamiento, esencial para que las hembras se repleten de sangre (34). Cuando el macho esta cerca busca el orificio genital de la hembra y extiende con sus piezas bucales la bulba (15), puesto que carece de organo copulador, para posteriormente aplicar sobre este su espermatoforo directamente y fecundarla (28). El cigoto generado tiene un numero diploide de cromosomas (15).

Mas de un 90% de los ciclos de vida transcurre en el hospedero, puesto que las hembras y lo machos requieren de una alimentacion de sangre para estimular la oogenesis y la espermatogenesis (35).

Se ha descrito ademas que los aspectos climaticos afectan pocoel desenvolvimiento de la garrapata adulta, ya que el microclima ofrecido por el hospedero las protege de las condiciones medioambientales (2). Es por esto que se afirma que la fase parasita es poco variable, observandose hembras repletas generalmente a los 21 dias, aunque estas se pueden observar desde el dia 19 posterior a la infestacion, mientras que entre 22 a 26 dias, es el periodo en que se desprenden el mayor numero de hembras repletas (35).

Hospedantes de la garrapata

Existen garrapatas que realizan su ciclo de vida en diferentes hospedadores, por lo que se les ha clasificado de acuerdo al numero de estos que necesiten para completar su ciclo.

* De un solo huesped: comprende las garrapatas que pasan desde el estado de larva al de adultos sin cambiar de huesped, abandonandolo solamente cuando estan llenas de sangre para ovopositar en el suelo (14).

* De dos huespedes: son aquellas en las cuales sus larvas y ninfas se desarrollan en un vertebrado y los adultos en otro (33).

* De tres huespedes: estas garrapatas se caracterizan porque siendo larvas, parasitan a un huesped al que abandonan despues de alimentarse de su sangre, se dejan caer al suelo, donde mudan a ninfas, y suben a parasitar a un segundo huesped, que es nuevamente abandonado y ya en el suelo se transforman en adultos y vuelven a un tercer huesped (14).

Las garrapatas de dos y tres huespedes pueden trasmitir microorganismos patogenos entre las fases; es decir, una infeccion adquirida por una larva de garrapata se conserva a traves de la muda a la fase de ninfa y despues se trasmite al hospedador del que se alimenta la ninfa; o bien de ninfa a adulto (29).

Importancia global de las garrapatas

Globalmente, la salud y el bienestar animal y humano han estado sujetos a las continuas infestaciones por ectoparasitos (36), entre estos las garrapatas de la familia Ixodidae, son los que demandan mayor importancia a nivel medico veterinario, puesto que se les considera los principales vectores de enfermedades infecciosas en el mundo industrializado, superando en este papel a mosquitos, pulgas y piojos (37). Ademas las perdidas economicas que causan a los sistemas productivos pecuarios, son elevadas.

Importancia en salud animal

En la actualidad uno de los principales problemas en salud animal que se presenta en las regiones tropicales y subtropicales es la infestacion por garrapatas (38-40) y, en particular, la infestacion por R.microplus (36), garrapata que afecta a gran escala las explotaciones ganaderas de America latina, especialmente los paises ubicados entre los paralelos 32 de latitud sur y 32 o de latitud norte, entre los que se encuentra Colombia (41).

Se sabe que los danos ocasionados por la presencia de garrapatas son directos, al ejercer una accion traumatica, toxica, infecciosa y exfoliatriz; e indirectos, representados por el deterioro de la piel, disminucion de la produccion de carne y leche, crecimiento retardado de los animales y dificultades en la aclimatacion de razas seleccionadas (42), ademas de los danos medioambientales y de los sobrecostos que trae su subsiguiente control.

Las perdidas directas ocasionadas por la presencia de garrapatas estan condicionadas por su parasitismo estricto (39). Independientemente de su importancia como agentes vectores de enfermedades graves para el hombre y los animales, las garrapatas son importantes por si mismas como parasitos (28), gracias a su gran capacidad reproductora y a la facilidad de infestar a un animal y posteriormente a toda la manada, tanto asi, que se ha estimado que el ganado de regiones tropicales de Australia puede ser infestado con 1000 larvas de garrapatas por dia (43).

Se debe tener en cuenta que las garrapatas a partir de sus estados mas inferiores, es decir desde larvas hasta que son adultas, se alimentan de sangre y en algunas especies de linfa, lo cual indica que una infestacion de larvas, ninfas y/o garrapatas adultas representara una disminucion significativa en la sangre del bovino. Se sabe que una hembra puede llegar a extraer 3 centimetros cubicos de sangre bovina (4), que si son trasmitidos durante la alimentacion si de estos artropodos sobre animales susceptibles (2, 5, 14, 43, 44), se presentara una anemia progresiva, que de no ser controlada y tratada traera como consecuencia retraso en el crecimiento, engorde y posteriormente puede facilmente conducirlo a la muerte.

Es importante resaltar que al momento de alimentarse, la garrapata inyecta saliva y algunas sustancias toxicas a la sangre del animal (3), entre estas toxinas se encuentra la holociclotoxina, que esta en abundantes cantidades en las hembras gravidas y puede estar aun mas concentrada en garrapatas que han permanecido en un ayuno prolongado; los machos la segregan en menor cantidad y concentracion (28).

La accion de la holociclotoxina se centra en las sinapsis neuromusculares, bloqueando la acetilcolina, y por ende, sus efectos a nivel de la contraccion muscular (28). Las manifestacion clinica principal que se presenta es una paralisis flacida aguda (3) acompanada de alteraciones en la marcha, trastornos en la vision y sindromes ataxicos que son resultado de una depresion neuronal central (28).

Se cree ademas, que esta proteina actua favoreciendo la vasodilatacion y evitando que se presente la coagulacion, lo cual facilita la succion de sangre y disminuye la velocidad de cicatrizacion (3, 28), permitiendo de esta manera que las heridas causadas por las picaduras de garrapatas sean un problema, puesto que cuando estan abiertas, se pueden formar gusaneras dado que atraen a las moscas que producen miasis (4), lo que significa una disminucion significativa en la calidad de la piel del bovino y por ende una disminucion en la produccion de cuero en la industria curtiembre, con sus consecuentes perdidas economicas.

Otro factor a tener en cuenta en las infestaciones masivas es el estres generado en el animal que se manifiesta con nerviosismos, irritacion, prurito constante y descenso en la alimentacion lo que conllevara a baja produccion lactea (4, 28).

Dentro de los danos indirectos el que cobra mayor importancia es la transmision de microorganismos patogenos, entre los que podemos destacar los protozoos pertenecientes a los generos Babesia y de la rickettsia Anaplasma marginale (45, 46) causantes de ranilla roja o babesiosis, Figura 3, y de ranilla blanca o anaplasmosis, Figura 4 (14).

La babesiosis o fiebre de garrapatas, es una enfermedad febril de animales domesticos y salvajes caracterizada por una amplia lisis de eritrocitos, presentando como consecuencia anemia, ictericia y hemoglobinuria, llegando a ser fatal (47).

La anaplasmosis bovina es una infeccion no contagiosa, caracterizada en la forma aguda por anemia, debilidad, constipacion, mucosas de color amarillo, disminucion del apetito, depresion, deshidratacion y respiracion dificultosa (46). Los animales que sobreviven presentan una recuperacion lenta, lo que se traduce en perdidas economicas, puesto que se disminuye la produccion de leche y carne en la explotacion.

Importancia economica

De forma global, se estima que el 80% del ganado bovino del mundo esta infestado con garrapatas, y esto provoca perdidas de 2.000 a 3.000 millones de dolares. De hecho, hay regiones del mundo donde la industria ganadera no ha podido establecerse debido al problema de las garrapatas y las enfermedades asociadas (7).

[FIGURA 3 OMITIR]

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En muchos paises se han valorado las perdidas economicas ocasionadas por las garrapatas al ganado vacuno. En un estudio realizado en 1972 se senalo una relacion entre la reduccion de la ganancia de peso y el total de garrapatas, concluyendo que se produce una perdida de 0.28Kg por cada garrapata, promedio/ano/vacuno. En otro estudio realizado por Springell, (1974), se dedujo que la ingurgitacion de una Rmicroplus, causa la perdida de 450 gramos de peso de un bovino al ano (49).

Las perdidas economicas causadas por la infestacion de garrapatas son cuantiosas, la FAO estimo que las perdidas ocasionadas por estos artropodos y los microorganismos trasmitidos por su picadura a nivel mundial sobrepasan los 7.000 millones de dolares (50), en otros estudios realizados en Australia en 1990 indicaban que las perdidas anuales alcanzaban los 5 dolares por cabeza de ganado (47), en un estudio mas reciente, realizado en el ano 2002, se indica que las perdidas por cabeza de animal alcanzan los 7 dolares (51), lo que demuestra que las mermas economicas provocadas por la infestacion de garrapatas estan en aumento y que los planes de control implementados han fracasado.

Siendo mas concretos, Brasil es el quinto pais con mas cabezas de ganado en el mundo y las perdidas economicas se ha estimado que llegan a los 800 millones de dolares, por danos directos e indirectos causados por la infestacion de R. microplus (51).

Estrategias de control

El control de las garrapatas ha sido una practica comun dentro del manejo rutinario del ganado (1), puesto que las infestaciones por las garrapatas son bastantes comunes y es necesario mantenerlas al margen de explotaciones ganaderas.

En respuesta, a esto se han creado diversas estrategias que se pueden agrupar en tres categorias, dependiendo de la naturaleza de su accion: control biologico, control quimico (51) y control inmunologico.

Control Biologico

El control biologico constituye hoy una de las alternativas promisorias para el control integrado de garrapatas (24). Dentro de este grupo se encuentran estrategias relacionadas con la resistencia propia de los bovinos, la modificacion del habitat de las garrapatas (1) y la implementacion de reguladores biologicos (24).

La implementacion de razas resistentes a las garrapatas es un metodo de control que se basa en la resistencia innata y evolutiva que presentan las razas Bos indicus frente a las Bos taurus a la infestacion por garrapatas (1), rasgo que presenta un mayor porcentaje de heredabilidad en las primeras (52) y en donde la inmunidad adquirida durante los primeros anos de vida juega un papel importante (53).

Las actividades de modificacion del habitat buscan afectar de manera negativa el desarrollo de la garrapata en su fase no parasitaria, implica practicas como rotacion y descanso de potreros, quema controlada, inundacion, remocion de maleza e inclusion de plantas que poseen accion contra las garrapatas (Stylosanthes spp, Gynandropsis ginandra, Azadirachta indica) (1), aunque la aplicacion de esta ultima a nivel de ganaderias y establos aun es muy nulo y se espera que pronto sea determinado (54).

La implementacion de metodos que buscan modificar el habitat requiere de un manejo sistematico, planificado y tecnicamente dirigido, de manera que sean economica y ambientalmente viables.

Los reguladores biologicos son organismos depredadores de las garrapatas, que atacan a estas en sus diferentes fases, y ofrecen como resultado una accion reductora. Entre estos se encuentran algunas especies de hormigas (Pheydole spp.), aranas (Lycosa spp.), hongos (Beauveria bassiana, Metarhizium anisopliae), bacterias, protozoos, virus, aves (garzas), escarabajos, avispas y nematodos entre otros (1).

El uso de hongos entomopatogenos como alternativa de control biologico no representa riesgo de contaminacion ambiental y no produce efectos residuales (55). Es importante tener claro que la susceptibilidad de las garrapatas a los hongos entomopatogenicos varia para las diferentes especies y cepas, tanto de hongos como de garrapatas (56).

Actualmente a nivel de laboratorio se esta trabajando con bacterias como Cedecea lapagei y los resultados son alentadores (57).

Control quimico

Ha sido hasta el momento el arma principal utilizada y en la gran mayoria de los casos la unica para controlar las garrapatas (7), puesto que presenta como ventajas: visualizacion de un efecto inmediato, relativa simplicidad en la aplicacion, larga duracion, economia, entre otras (58, 59).

La mayoria de los acaricidas utilizados en el control de garrapatas, son insecticidas de contacto, es decir que penetran a traves de los espiraculos del insecto, solubilizandose y llegando rapidamente a los quimiorreceptores de los organos nerviosos, originando paralisis y la muerte (60-61).

Se debe tener en cuenta que al realizar un control quimico de las garrapatas, el exito de este no dependara solamente de la actividad del producto, sino que factores como la periodicidad del bano, calidad y cantidad de ingrediente activo (3), que juegan un rol importante en la efectividad del tratamiento.

A pesar de las ventajas y exito parcial que se obtiene con la aplicacion de este metodo de control, los inconvenientes implicitos son mayores, dentro de estos se pueden mencionar, el impacto negativo sobre el ambiente, residuos en los productos derivados del ganado, alto costo y surgimiento de cepas resistentes (38, 43, 51, 62, 63).

Resistencia al control quimico (acaricidas)

Dentro de las desventajas que tiene el uso de acaricidas en el control de garrapatas, la que representa un mayor problema es el surgimiento de cepas resistentes a estos quimicos (59, 64, 65), que se da generalmente por el uso extensivo y de manera inescrupulosa de los acaricidas (66). Esto genera un proceso largo y costoso que implica la investigacion y generacion de nuevas moleculas acaricidas (3).

La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) definio el fenomeno de resistencia como la capacidad adquirida por individuos de una poblacion parasita que les permite sobrevivir a dosis de quimicos que generalmente son letales para una poblacion normal (67, 68) de la misma especie y es el resultado de la presion de seleccion positiva ejercida por el acaricida sobre genes inicialmente en baja frecuencia (54).

El desarrollo de resistencia por parte de las garrapatas es un proceso evolutivo que involucra diversos factores geneticos (63, 67, 69-71), como la frecuencia y numero de alelos resistentes, la dominancia, penetracion, expresividad e interaccion que tengan estos (63); biologicos, como el numero de generaciones y de descendientes por generacion; y relacionados con los quimicos, dentro de los que cabe senalar la naturaleza, el uso, umbral de aplicacion y frecuencia de tratamientos (67, 70-72).

La resistencia se da cuando las mutaciones que ocurren de manera natural, le permiten a una pequena proporcion de la poblacion (alrededor de uno en un millon de individuos) resistir y sobrevivir a los efectos de los productos quimicos empleados como pesticidas (73).

Antes de la aplicacion de un ixodicida a una poblacion de garrapatas, los individuos con alelos que confieren resistencia son escasos, por lo tanto, la mayoria de individuos son susceptibles, por ende muren por efecto del toxico, y solo quedan vivos los resistentes, que se reproducen y trasmiten a sus progenies los genes de resistencia, conformando asi nuevas poblaciones de garrapatas resistentes al acaricida (74).

Las fases que presenta el desarrollo resistencia son tres, la primera se denomina "de establecimiento" y hace referencia a un mecanismo pre adaptativo, en esta fase no se perciben cambios en el comportamiento o fisiologia en la garrapata. La siguiente es la fase de dispersion, en la cual hay supervivencia preferencial de algunos individuos resistentes a tratamientos de acaricidas, presentandose una predominancia en el proceso de seleccion genetica. Por ultimo esta la fase de emergencia, en donde la resistencia es lo suficientemente comun para reducir la efectividad del tratamiento (67, 75).

Una vez se ha presentado la resistencia en una poblacion de garrapatas, no hay nada que se pueda hacer para volver a las garrapatas a su estado original de susceptibilidad, el unico recurso posible es emplear otro ixodicida, que se encargue de destruir las garrapatas resistentes (76).

Control inmunologico

En la necesidad por encontrar nuevas opciones y alternativas de lucha que eliminen el caracter toxico de las formas tradicionales y permitan un uso racional de los acaricidas quimicos para lograr menos danos directos y colaterales a la produccion y el medio ambiente, se han desarrollado nuevas estrategias (77, 78), de las cuales la que ha tomado mayor importancia es el control inmunologico, puesto que este busca generar una respuesta inmunologica que sea capaz de mantener al margen a las garrapatas.

Esta via tiene como perspectiva una proteccion de mayor duracion y esta exenta de problemas de indole ambiental, a diferencia del tratamiento con acaricidas quimicos (13), aunque actualmente un manejo integrado de garrapatas incluye el uso de vacunas con banos acaricidas (79).

Relacion inmunologica hospedero--huesped

Las bases historicas de este control estan en la naturaleza, puesto que durante la infestacion con garrapatas se establece una relacion muy estrecha con el hospedero bovino (34, 78), dando como resultado la estimulacion del sistema inmune del animal.

Desde este punto de vista, las garrapatas poseen varias sustancias, entre ellas las secreciones orales, que al ingresar al hospedero seran reconocidas como unas moleculas extranas y de inmediato se iniciara la produccion de biomoleculas y celulas que actuen en contra de ellas (80-83).

Las exposiciones repetidas o continuas provocan que las garrapatas que se alimentan del hospedero entren en contacto con los elementos de la repuesta inmune primaria. Por lo tanto, los inmunogenos salivales estimulan la respuesta de memoria de linfocitos T y B, los cuales garantizan una respuesta inmune potente despues de la reinfestacion con garrapatas, Figura 5 (13).

Se debe tener en cuenta que esta respuesta depende de la especie de garrapata y hospedero, las variaciones que presenten son factores determinantes para asegurar el control de la infestacion (85). Ademas se ha observado que algunos hospederos no son capaces de contrarrestar la infestacion a traves de la inmunidad natural adquirida, esto se debe principalmente a los compuestos salivales de algunas especies de garrapatas, que poseen la habilidad de suprimir o eludir los mecanismos de defensa del animal (51, 83, 85), por lo tanto se concluye que estos compuestos son de gran importancia para la supervivencia de la garrapata pues modulan la respuesta inmune innata y adquirida (83).

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Control inmunologico con vacunacion

Los conocimientos expuestos anteriormente y algunos estudios realizados han comprobado que hay una respuesta humoral y celular despues de la infestacion de garrapatas pertenecientes a generos como Amblyomma, Dermancentor y Rhipicephalus (34, 87, 88), por lo cual se han realizado vacunas basadas en esta reaccion natural, ya sea por medio de la inoculacion de extractos de tejidos, antigenos salivales o antigenos de tipo oculto, entre otros. (34)

Las ventajas de utilizar las vacunas como metodo de control frente a la infestacion por garrapatas, incluyen una accion sostenida, estar libres de residuos, ser intrinsecamente especificas, mayor economia frente al manejo quimico y probabilidad de desarrollo de resistencia nula (89, 90), sin embargo el exito de este metodo depende de la identificacion, clonacion y expresion in vitro de las moleculas claves en las funciones fisiologicas de la garrapata (91).

Los antigenos utilizados para la elaboracion de vacunas contra garrapatas, se pueden clasificar en dos grupos, el primero de estos incluye los involucrados en la resistencia adquirida de forma natural a la infestacion, es decir, los inmunogenos expuestos en gran cantidad por los procesos normales de fijacion de garrapatas y de alimentacion (13, 92).

El segundo grupo son los denominados antigenos ocultos, estos hacen referencia a aquellos que permanecen de forma natural ocultos al sistema inmune del animal, es decir que no juegan ningun papel en la interaccion hospedero-parasito (93).

Los primeros poseen un inconveniente ya que normalmente coevolucionan con las garrapatas, por lo que se desarrolla una adaptacion durante la interaccion hospedero-parasito, generando una proteccion parcial (3). En cambio, los segundos poseen una gran ventaja, evitar los mecanismos de evasion parasitaria, es decir que gracias a la falta de contacto entre los antigenos ocultos y el sistema inmunologico, la garrapata no puede desarrollar una estrategia para escapar a la accion de la repuesta inmune del animal (13, 94). Sin embargo, se debe tener en cuenta que es necesario realizar varias inmunizaciones de refuerzo para mantener una concentracion efectiva de anticuerpos (94).

Varios antigenos ocultos han sido aislados como candidatos vacunales, entre ellos vale destacar los extraidos a partir de la garrapata Rhipicephalus (Boophilus) microplus como lo son el Bm95 (8), Bm91 (9), vitelogenina (12) y el mas conocido, Bm86 (13).

Este ultimo ha demostrado en diversos estudios que induce una respuesta inmune protectora frente a infestaciones por Rhipicephalus (Boophilus) microplus en bovinos inmunizados (43, 95, 96).

Bm91: Es una glicoproteina que se encuentra en las glandulas salivales y en el intestino medio de R.microplus (97), se considera una carboxipeptidasa, que comparte muchas propiedades enzimaticas y bioquimias con la enzima convertidora de angiotensina testicular (ACE) en mamiferos (5, 9, 98), Este inmunogeno ha sido expresado como una proteina recombinante en E.coli (99). Su eficacia no supera los resultados obtenidos con Bm86, pero en combinacion con este se potencializa su efecto (98, 100).

Bm95: Esta proteina ha sido aislada de celulas intestinales de R.microplus cepa A de Argentina (101), en 1999 fue secuenciada y se encontro que solo diferia de la proteina Bm86 en 21 aa (102). El antigeno fue ensayado en bovinos en condiciones de produccion y se demostro que es efectivo contra diferentes cepas de garrapatas (103-104).

Vitelogenina: Es una proteina sintetizada en los ovarios, cuerpos grasos e intestinos de los artropodos, es precursor de la vitelina, la cual sirve de alimento a embriones y larvas (12, 105). En el 2002 (101) se demostro que tenia una efectividad del 66% en ovinos, aunque en bovinos no ha sido evaluada (12).

Bm86: Ha sido postulada como el mejor inmunogeno frente al control de la garrapata R.microplus, es una glicoproteina que fue aislada por Willadsen y colaboradores en 1989 (106) a partir de las celulas de las microvellosidades del intestino de la garrapata R.microplus cepa Yeerongpilly (107-109).

El antigeno Bm86 hace parte de la familia de proteinas Bm86, junto con proteinas propias de otras garrapatas Ixodes y Argasidae como Hyaloma marginatum marginatum (Hm86), Amblyomma variegatum (Av86), Dermacentor reticulatus (Dr86), Haemophysalis longicornis (HI86), Hyalomma anatolicum (Haa86), Ixodes ricinus (Ir86-1), Ixodes scapularis (Is86-2), Ornithodoros savignyi (Os86), Figura 6, poseen como caracteristica principal tener una gran cantidad de residuos de de cisteinas y contener varias dominios con similitud al factor de crecimiento epidermal (108).

[FIGURA 6 OMITIR]

Esta proteina tiene un peso molecular de 890.000 Da, esta conformada por 650 aa que son traducidos a partir de 2225 pb, Figura 7, (22, 81), se presume que es muy plegada (82, 75), actualmente se le relaciona con el proceso de endocitosis (83). Se ha determinado que la proteina madura posee una region hidrofobica que abarca 23 aa de la porcion carboxilo-terminal ubicada en la region transmembranal, por lo cual se deduce que esta implicada en la union de la proteina a la membrana celular; a excepcion de esta region carboxilo-terminal, Figura 8, la proteina presenta un alto potencial hidrofilico (107, 114).

[FIGURA 7 OMITIR]

El gen Bm86 ha sido clonado y expresado en forma de cuerpos de inclusion en diferentes vectores, como Escherichia coli, baculovirus y Aspergillus spp; la respuesta inducida por estos cuerpos ha sido baja; posteriormente se expreso en la levadura Pichia pastoris dando resultados satisfactorios para controlar la infestacion de garrapata R.microplus (85, 119).

Bm86 como vacuna

En la ultima decada del siglo XX, los australianos y cubanos lanzaron al mercado vacunas que contenian el antigeno recombinante Bm86, estas vacunas TickGARDTM (Australiana) y Gavac[R] (Cubana) han sido ensayadas en pruebas de campo y de laboratorio mostrando una proteccion de aproximadamente 80% (115-117).

La proteccion expresada por la respuesta de anticuerpos que induce la vacunacion se va a manifestar por una reduccion en el numero de garrapatas, el peso y la capacidad reproductiva (87,118), se ha demostrado que mas del 90% de las garrapatas no puede sobrevivir, en animales inmunizados con tan solo 2ug de Bm86 en tres dosis (43).

[FIGURA 8 OMITIR]

Tick GARD TM: Consisten en la expresion del antigeno recombinante rBm86 en la bacteria E.coli, esta vacuna fue lanzada al mercado en 1994 y ha reportado una reduccion total de infestacion del 56% en bovinos vacunados (106).

Gavac [R]: vacuna recombinante, basada en la produccion de rBm86 en Pichia pastoris (110), en vehiculo Montanide 888 y aceite mineral en una emulsion de agua (15, 115). Actualmente se sabe que reduce el uso de acaricidas en un 95%, ademas de disminuir en 10 veces el indice de hemoparasitos y muertes por estos (7).

A partir del analisis de la proteina Bm86 y gracias a sus propiedades se han desarrollado peptidos sinteticos derivados de esta glicoproteina. Estos peptidos, se han usado como antigenos vacunales en bovinos y han presentado una eficacia entre el 35% y el 81% (113), dentro de este grupo se destaca el antigeno sintetico SBm7462, puesto que en los ensayos realizados ha mostrado buenos resultados (110).

Polimorfismo de la proteina Bm86

Un hecho interesante que ha mostrado la vacunacion con el antigeno recombinante Bm86, es la variabilidad que presenta la eficacia de la respuesta inmune inducida por este en diversas regiones y cepas de garrapatas.

Diversos autores han senalado que la vacunacion con el antigeno rBm86 ha mostrado mayor eficacia en cepas de garra patas heterologas que contra R.microplus de la cual se derivo el inmunogeno (120).

[FIGURA 9 OMITIR]

Se ha determinado que la vacunacion con el antigeno ha tenido un alto porcentaje de proteccion >99.97% frente a R.annulatus, 72 % en relacion con en las especies de Hyalomma ssp. Y 70% en R.decoloratus (112,121) comparado con una eficacia de 85,2 % en R. microplus (112), lo que sugiere la presencia de polimorfismos en el gen codificador de la proteina que conlleva variaciones en aminoacidos que conforman el inmunogeno (41, 110, 122).

Se ha demostrado que variaciones superiores al 2.8% en la secuencia de aminoacidos son suficientes para que la vacuna con rBm86 sea ineficaz (41, 123). Ademas, se ha reportado que existen poblaciones de R.microplus que poseen un bajo potencial para desarrollar la respuesta inmune adecuada despues de la inmunizacion con la proteina Bm86 recombinante (69, 123), lo que ratifica la implicacion que tiene las variaciones de secuencias en el locus Bm86 (110) con la adecuada proteccion inmunologica que induzca la vacunacion.

Recientemente se encontro en diferentes cepas suramericanas de R.microplus una variacion de 1,76% hasta 3.65% en los nucleotidos del gen Bm86 (110), lo cual inevitablemente lleva a polimorfismos en la estructura completa de la proteina; resultados similares han sido reportados demostrandose una divergencia del 5.7% al 8.6% en cepas de Australia, Mexico, Cuba y Argentina (123). En la Figura 9 se observan las variaciones en los aa 539 -573 de la proteina, lo que permite deducir los polimorfismos presentes en las cepas de diferentes regiones. Se escogio este fragmento porque se ha comprobado que la ubicacion de la mutaciones es dispersa y no agrupados en epitopes como se creia (123).

La gran mayoria de autores explican estos resultados desde una perspectiva netamente geografica, es decir que las variaciones geneticas presentes en las cepas se deben a las condiciones medio ambientales en las cuales han evolucionado las garrapatas (123, 124, 125, 126, 127, 128, 129), esta conclusion toma mayor relevancia con resultados reportados que demuestran que existe dos clanes de R.microplus, uno Australiano y el otro Americano (130), esto sustentado bajo pruebas de cruces homologos y heterologos entre cepas provenientes de las dos zonas, lo que siguiere que los linajes de R. microplus se separan tanto en aspectos biogeograficos como ecologicos (18).

La adaptacion evolutiva desarrollada por las garrapatas, implicada en la eficacia de la vacunacion requiere de la realizacion de investigaciones relacionadas con las condiciones ambientales, climaticas y del entorno en el que se desarrolla la interaccion Hospederohuesped (131), los resultados arrojados por estos estudios permitiria alcanzar una mayor eficacia en la vacunacion contra garrapatas (41).

Perspectivas

El presente articulo presenta y resalta el papel inmunogenico que posee la proteina Bm86, documentandose una eficacia del 91% frente a la cepa Camcord de R.microplus y el rol que juega su polimorfismo en el control inmunologico de las garrapatas que parasitan a los bovinos, destacandose que existen cepas en las que hay una variabilidad superior al 8% en los aminoacidos que conforman la proteina (cepas originarias de Mexico, Argentina y Brasil) y la mayor eficacia que presenta esta en especies de garrapatas diferentes a R.microplus. Estos resultados demuestran que es necesario seguir realizando investigaciones referentes al tema en cada region, para determinar los polimorfismos presentes en cada cepa y en busca de nuevos inmunogenos que generen una proteccion mas eficaz y universal.

Recibido: 05-04-2012 Aceptado: 02-06-2012

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Maria Alejandra Leon-Clavijo [1], Edith C Hernandez-Rojas [2]

[1] Bacteriologa-Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca

[2] Docente, Investigador Grupo EZCA-Programa de Bacteriologia, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca.

Correspondencia: editherr@hotmail.com
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Title Annotation:Bm86 es la proteina inmunogena aislada de la garrapata Rhipicephalus (Boophilus)
Author:Leon-Clavijo, Maria Alejandra; Hernandez-Rojas, Edith C.
Publication:NOVA
Date:Jan 1, 2012
Words:10592
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