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Desarrollo neuroembriologico: el camino desde la proliferacion hasta la perfeccion.

Neuronal Embryonic Development: A Pathway from Proliferation to Perfection

Introduccion

El cerebro humano se considera el organo mas misterioso, complejo y estructurado de todos los sistemas biologicos, un modelo de lo que podria ser calificado como muestra de la perfeccion evolutiva. Su organizacion, al igual que todos los detalles de su formacion, sigue siendo objeto de variadas hipotesis y discusiones; en tanto que la ciencia actual aun no ha podido descifrar del todo los secretos a su alrededor. Pese a ello, algunos avances se han llevado a cabo, y parte de los procesos de neuroformacion comienzan a ser dilucidados, lo que ha permitido incluso la realizacion de modelos computarizados y la descripcion de variables de desarrollo citogenetico en hongos, animales y humanos (1,2).

Comprender el desarrollo del principal elemento para el funcionamiento organico es uno de los principales objetivos de las investigaciones actuales, ya que dilucidando las etapas y componentes moleculares se pueden establecer estrategias futuras tanto para el diagnostico como para el tratamiento de patologias neurologicas. Este entendimiento cobra especial importancia para quienes reconocen que una alteracion en la genesis del sistema nervioso central (SNC), ademas de ser a menudo incompatible con la vida, se presenta con una amplia gama de manifestaciones clinicas, la cual cubre desde una leve dificultad de aprendizaje hasta verdaderas malformaciones anatomicas y severos cuadros convulsivos (3).

Neurogenesis

En un estudio clasico de Dobbing y Sands (4) en el que se compararon 139 cerebros humanos normales de entre 10 semanas de gestacion y 7 anos posnatales, mas 9 de adultos, se demostro como desde la etapa prenatal de esta especie hay una gran actividad en el desarrollo del SNC. Este proceso se extiende, en condiciones normales (5,6,7), de manera vertiginosa durante los primeros tres o cuatro anos de vida para seguir el crecimiento, aunque menos acelerado, hasta la edad adulta. De tal manera, el cerebro humano ya ha alcanzado hacia los seis anos, cerca del 90 % de su volumen final (8). El indice de celularidad encontrado en las muestras mediante analisis con cuantificacion de ADN (unidades de ADN/gramo de tejido) por el metodo de Zamenhof (4) debe suponer el desarrollo de una poblacion cerebral adulta cercana a los cien mil millones de neuronas, comunicandose entre ellas y cada una con mas de mil de otras neuronas, lo que genera alrededor de 60 billones de conexiones neuronales o sinapsis (8).

Para ello se requiere una serie de procesos en que interactuan multiples genes, los cuales median desde la proliferacion celular hasta la creacion de verdaderos circuitos nerviosos. Estos llegan a ser tan complejos que se estima que cerca de un tercio del genoma humano esta destinado solo para garantizar el correcto desarrollo, mantenimiento y comunicacion de las estructuras nerviosas (9). Segun la literatura, el desarrollo del SNC se puede dividir en cuatro grandes periodos (7) consecutivos:

* Proliferacion: semanas 1 a 7.

* Migracion: semanas 8 a 15.

* Diferenciacion: semanas 16 a 26.

* Maduracion: semanas 27 a adultez.

Proliferacion

Una vez ocurridas las fases basicas del desarrollo embrionario (progenesis, fecundacion y segmentacion), en la segunda semana de gestacion el embrion consiste en una simple estructura bilaminar que se conforma de una capa superior por celulas epiblasticas y una inferior de celulas hipoblasticas. Es entonces cuando se da comienzo al proceso de gastrulacion, en el cual las celulas epiblasticas se diferenciaran en tres capas de celulas madre que formaran directamente los diversos tejidos y sistemas organicos; mientras tanto, las celulas hipoblasticas formaran las estructuras extraembrionarias como la placenta (8). Las celulas epiblasticas de la capa mas basal formaran el endodermo que originara las estructuras viscerales y del sistema respiratorio, en tanto que la nueva capa intermedia--que se conoce como mesodermo--formara las estructuras vasculares y osteomusculares. La capa mas superficial, conocida como ectodermo, se diferenciara entonces en ectodermo epidermico--que dara origen a estructuras como piel, unas y glandulas sudoriparas--y en neuroectodermo--que creara las estructuras propias del SNC--(8). En la figura 1 se muestra la organizacion de dichos tejidos (8).

Al principio de la tercera semana, en la cara dorsal del disco embrionario aparece una linea media de celulas neuroprogenitoras en la llamada estria primitiva, la cual se alarga desde el extremo caudal para formar el nodulo primitivo al llegar al extremo craneal. Este nodulo actuara como un centro de senalizacion molecular que mediara las expresiones genicas de las celulas migratorias (8,9). De igual manera, aquellas celulas dejaran a su paso una secrecion proteica entre si mismas y las que permanecen en la region media de la capa superior del epiblasto, la cual estimula los receptores de membrana celulares induciendo su diferenciacion a celulas neuroprogenitoras. En este punto se da por terminada la etapa de gastrulacion, a la vez que la zona donde se han concentrado las celulas neuroprogenitoras se conocera como placa neural (8,10).

Hacia el dia 21 de gestacion aparecen dos surcos en los bordes laterales de la placa neural que contienen las celulas neuroprogenitoras y se amplian progresivamente hasta adquirir una disposicion tubular; es entonces cuando se forma la primera estructura nerviosa propiamente dicha: el tubo neural (8,10). La fusion de los bordes laterales del tubo neural se origina en el centro de la estructura y lentamente se extiende hacia los extremos rostral y caudal, formando los neuroporos anterior (rostral) y posterior (caudal), los cuales de igual manera se cierran hacia los dias 25 y 27, respectivamente. Las celulas de la capa en la linea media se reorganizaran hacia el centro del tubo neural, en una cavidad que formara los ventriculos cerebrales en la llamada zona ventricular (ZV) (8,11,12). Aquellas celulas que se dispongan hacia la zona caudal conformaran el tallo cerebral y la medula espinal (8).

En cuanto a las celulas que se disponen hacia una ubicacion cefalica, expondran el llamado primordio telencefalico, el cual va a conformar estructuras vitales como la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo, los ganglios basales y la amigdala (13), y se compone en su totalidad de celulas neuroepiteliales en division. Tal estructura es conocida como la matriz o el epitelio germinal, un epitelio homogeneo seudoestratificado que se divide de manera radial, expansiva y simetrica (7,10). Este se considera un punto especialmente critico en los humanos, pues es cuando se comienza a diferenciar de otras especies como los roedores, mediante hallazgos anatomicos como un gran engrosamiento de su superficie telencefalica (14,15).

En algun punto cerca del dia 33 de gestacion, estas celulas realizan una division asimetrica que marca el comienzo propio de la neurogenesis. Con el inicio de la neurogenesis ocurre tambien un proceso conocido como determinacion, el cual corresponde unicamente a la estabilizacion genotipica de las celulas precursoras, mediante el switch genetico o los recursos de activacion y desactivacion de bases genicas conforme a su programacion hereditaria (16). En estos casos, una celula hija permanece como futura progenitora o celula pluripotencial (17); mientras la otra esta destinada a sufrir diferenciacion (caracterizacion fenotipica) para convertirse en una neurona o en una celula de la glia (7,12,15). Es aca donde se comienzan a formar, aunque de manera muy rudimentaria, todo el material para las estructuras corticales y subcorticales, asi como las vias sinapticas (8).

Multiples genes son entonces los encargados de regular estos complejos procesos de determinacion y diferenciacion con subsecuente proliferacion celular. Algunos de ellos son el Forhead Box G1 (FoxGl), LIM Homebox 2 (Lhx2), Paired Box 6 (Pax6) y Empty Spiracle Homologue 2 (Emx2), ademas de ciertos precursores intermedios de diferenciacion como los factores de transcripcion Tbr2, neurogenina 2 y Cut-like Homebox 1 y 2 (Cux 1 y 2) (13,14). Es en este instante cuando desempenan un rol vital los sistemas de circulacion, oxigenacion, interacciones metabolicas y respuestas inmunes, para garantizar un armonico trabajo que garantice la ausencia de fallas estructurales, complicaciones o malformaciones (7).

A partir de la formacion basica de las estructuras del SNC, se comienza un proceso expansivo de las estructuras nerviosas primordiales, pasando el embrion de tener 3-5 mm de largo hasta alcanzar los 27-31 mm al final de la semana 8. Adicional a ello, se comienzan a materializar algunas estructuras mas especificas o las llamadas vesiculas cerebrales primarias anterior, media y posterior, o prosencefalo, mesencefalo y romboencefalo, respectivamente. La primera se dividira luego en telencefalo y diencefalo, y la tercera en metencefalo y mielencefalo; aquellas 5 vesiculas originan la totalidad de estructuras del SNC (8). En la figura 2 se muestran, aunque de manera esquematica, las estructuras originadas a partir de las vesiculas primordiales.

Migracion

El desarrollo cortical se realiza en un llamado "de adentro para afuera", lo cual indica que las estructuras subcorticales o internas del encefalo empiezan primero y las superficiales despues. Las celulas que nacen en las regiones proliferativas de la ZV y la zona subventricular (ZSV)--aquellas que no estan adheridas a la superficie ventricular--migran hacia la placa cortical guiandose por las proyecciones basales dispuestas durante expansion radial de las celulas de la glia (1,2,10,11,12,18,19,20,21,22). Las primeras capas ya establecidas son observables por histologia a partir de la semana 12 (7,8); sin embargo, a partir de la semana 17, estas pueden distinguirse mediante imagenologia con el uso de la resonancia nuclear magnetica (10).

Se cree que las celulas progenitoras procedentes de la ZV constituyen el recurso principal para las capas mas basales de la corteza (V y VI); mientras que las de la ZSV corresponden sobre todo para las capas superficiales (IV, III y II). Pese a ello, hay alguna evidencia que sugiere la presencia de celulas de la ZSV en todas las capas corticales (7,12). De igual manera, algunos de los sets geneticos, como el Pax6 y el Nr2e1 o Tlx, pueden controlar la proliferacion de las celulas progenitoras de la ZV durante el establecimiento y la expansion de la ZSV. Mutaciones a nivel del Pax6 se relacionan con disminucion neuronal de las capas superficiales de la corteza cerebral--aunque con normalidad de las capas basales--; a su vez, el set mutante de Nr2e1 se relaciona con una disminucion en el tamano de la ZSV, con menor proliferacion y una aparicion de las capas superficiales neocorticales uno o dos dias antes de lo normal (12).

De esta etapa y por la correcta direccion genetica depende que, por ejemplo, la neocorteza se encuentre perfectamente dividida en distintas areas, cada una con neuronas especificas estructural y funcionalmente (8,12). Por ello existen algunos mecanismos moleculares, como las GTPasas de las familias Rho y Rab, que regulan la organizacion citoesqueletica de las celulas migratorias, asi como los elementos adhesivos y otros factores esenciales para una correcta estructuracion neocortical durante el desarrollo embriologico (20,23,24). Dicha regulacion se realiza mediante la expresion de algunas proteinas como la Rac1 y Cdc42, las cuales interactuan directamente con los mecanismos de la translocacion nuclear, generando cambios dinamicos en la disposicion de los microtubulos y actina citoplasmaticos. Algunos estudios en roedores parecen determinar que deficiencias en la Rac1 son responsables de severas malformaciones anatomicas corticales, por lo que debe ser una proteina decisiva para la renovacion, supervivencia y migracion neuronal. Asimismo, alteraciones en la Cdc42 generan una perdida en la expresion de moleculas como las E-caderinas, [beta]-cateninas y el complejo Par, vitales para mantener estables las uniones celulares y permitir la replicacion mitogena (24).

Aunque se considera que este proceso obedece a esquemas geometricos en el modelo espacio-temporal (25), tambien han sido propuestas diversas formulas matematicas basadas en patrones multicelulares de migracion y en las cuales tienen en cuenta factores como las fuerzas de repulsion intercelular, el efecto adhesivo en el arrastre migratorio y los sistemas estocasticos de cada celula en particular (23). Por otro lado, algunos elementos intrinsecos--como fallas en la expresion genetica --o extrinsecos--como la exposicion materna a cocaina--pueden interferir de manera importante en el proceso de migracion neuronal, algo demostrado en modelos roedores y por lo que todos los defectos neurogenicos de migracion deberian ser considerados de naturaleza multifactorial (26,27).

De todas maneras, no se debe olvidar que las neuronas poseen ciertos recursos de compensacion en caso de que algunos de sus mecanismos geneticos fallen. Uno de estos es la plasticidad celular, definida como la capacidad para cruzar los limites entre linajes celulares en condiciones microambientales adecuadas (12,17,28). En neuroembriologia, el termino plasticidad se aplica en situaciones durante las cuales hay una inexpresion (o sobreexpresion) especifica de cierta senal molecular de determinacion o diferenciacion. Asi se ha revelado la existencia de algunos mecanismos de regulacion y contrarregulacion entre las propias proteinas, dependiendo del comportamiento de cada una segun la manifestacion de un gen diferente.

En condiciones normales, algunos genes se pueden expresar mas que otros; una situacion que tiende a variar tambien entre individuos, por lo que no se ha llegado a comprender en su totalidad los factores determinantes del desarrollo neuronal. Sin embargo, por ahora se reconocen algunos otros elementos de los que dependen estos mecanismos, como la presencia o ausencia de factores extrinsecos como las neurotropinas o el factor de crecimiento nervioso (7), el Sonic Hedgehog (SHH), los factores de crecimiento fibroblastico y las proteinas morfogeneticas oseas. Tambien se encuentran relacionados algunos de los genes ya mencionados como el Lhx2, FoxG1, Emx2 y Pax6, expresados a traves de las paredes laterales del telencefalo; los dos primeros genes se orientan hacia la linea media dorsal, y los restantes, hacia la ventral, limitando la expansion celular (12). Ante la ausencia del Lhx2, se observa una dramatica expansion de las celulas procedentes de la ZV mas alla de la linea media dorsal, en tanto que con el deficit de FoxG1 hay una inespecificidad de progenitores neocorticales con expansion de las areas hipocampales (12).

Por otro lado, dos de los genes, el Pax6 y el Emx2, han demostrado tener un rol significativo durante la determinacion de las regiones corticales, al mantener cierto equilibrio entre sus expresiones proteicas (12): altas concentraciones de Pax6 con bajas de Emx2 inducen la diferenciacion hacia neuronas motoras; en cambio, concentraciones inversas estimulan la sensibilidad visual. Estudios en roedores mutantes han demostrado que si se bloquean las vias del Pax6, hay una hipotrofia de las areas somatosensoriales y motoras, a la vez que se amplifica la poblacion de neuronas visuales, evento que ocurre de manera contraria cuando se bloquean las del Emx2. Dichos cambios se evidencian en la figura 3 (8,29). Sin embargo, cuando se bloquean ambos genes, el resultado es una drastica reorganizacion sensoriomotora de toda la neocorteza con ausencia de varias lineas corticales y la expansion de los progenitores ventrales a traves de todo el telencefalo dorsal (8,12).

Dado esto, son muchas las patologias que pueden originarse si ocurriera algun fallo durante este complejo proceso de migracion neuronal. La esquizencefalia, lisencefalia, agiria, macrogiria, paquigiria, microgiria, polimicrogiria y heterotipia se consideran las alteraciones de la migracion mas comunes y su clasificacion depende de los hallazgos morfologicos (10,24,27,30). Sin embargo, gracias a los mecanismos de compensacion y la plasticidad neuronal, su espectro clinico puede variar desde la incompatibilidad con la vida o severos retrasos del desarrollo hasta pasar inadvertidas y encontrarse como hallazgos incidentales durante la vida adulta (31,32).

Diferenciacion y maduracion

La completa maduracion neuronal requiere una especializacion celular total, conexiones nerviosas definitivas y refuerzos mecanicos tisulares suficientes, un proceso que se necesita desde las ultimas semanas prenatales hasta los primeros anos de vida para la mayoria de especies; incluso ello se observa en la vida adulta humana (4,7). La diferenciacion celular es entonces un proceso en el cual las celulas precursoras, siguiendo los patrones que le han sido determinados geneticamente, adquiere un verdadero cambio fenotipico hacia tipos celulares especificos o especializados (17). En este periodo sucede, ademas, una verdadera interconexion funcional de los diversos circuitos neuronales preformados durante la migracion, como el que se requiere para la integracion de las neuronas gabaergicas con las glutamatergicas (7,12,22,26). Se estima que, tras la semana 34 de gestacion, el cerebro fetal humano esta conectando alrededor de 40.000 uniones sinapticas nuevas por segundo (10).

A diferencia de los demas tipos de celulas madre, las celulas neuroepiteliales son heterogeneas y parecen tener cierta restriccion respecto a la cantidad y variedad de hijas en las que pueden proliferar. Dado esto, y a medida que avanza el desarrollo cortical, la piscina celular de la ZV y la ZSV empieza a reducirse paulatinamente, presentando ademas cambios como la perdida de polaridad apical-basal, que indican la transicion de naturaleza proliferativa a neurogenica (7,30). Algunos otros factores como la mayor duracion de los ciclos celulares y la horizontalizacion de las divisiones tambien pueden indicar este cambio de comportamiento. Cabe anotar que esta fase de desarrollo ha sido relacionada con la expresion o restriccion de varios set geneticos y factores de transcripcion como el Tbr2 (7). En la figura 4 se muestra el patron de desarrollo telencefalico, se resumen los periodos y se aclaran algunos conceptos (7).

En cuanto a la mielinizacion, esta es necesaria para garantizar tanto el aporte energetico como el metabolismo neuronal, y se realiza de manera conjunta con la proliferacion y diferenciacion de los oligodendrocitos. La mielinizacion de la sustancia blanca comienza uno o dos meses antes del nacimiento y se extiende hasta los nueve meses posnatales. El proceso recorre acorde a la maduracion de los circuitos funcionales, por lo que las fibras son mielinizadas en sentido posterior-anterior, siguiendo primero las fibras de las areas sensitivas, luego las motoras y al final las asociativas (10).

Por ultimo, se considera que el cerebro humano maduro ingresa en una fase de degeneracion fisiologica, en la que pierde cerca del 40 % de sus cuerpos neuronales respecto a los que poseia al final de la etapa prenatal. Esto se acompana con un adelgazamiento progresivo no lineal de las capas corticales parietales y dorso frontal desde la adolescencia hasta los 45 anos. En condiciones normales, durante la quinta decada de la vida, la materia blanca no sufre modificaciones; pero se empieza a observar una degeneracion de la materia gris, sobre todo la del lobulo temporal izquierdo, y que se puede relacionar con las alteraciones del lenguaje que se suelen empezar a observar en aquella edad. De todas maneras, la informacion disponible es apenas sugestiva e incipiente, por lo que se requieren mas y mejores estudios para confirmar dichos patrones y entender la naturaleza tanto del desarrollo como de la degeneracion neuronal (10).

Conclusiones

La neuroembriologia es, sin duda, un area fascinante y de rapido desarrollo. De la mano con la genetica y la biologia molecular, se han ido revelando poco a poco las piezas que arman el rompecabezas del desarrollo cerebral. Esto al tiempo que se vislumbran, cada vez mas cerca, posibilidades reales de pronostico y tratamiento para las malformaciones del SNC. Los avances en las ciencias basicas enlazados con la clinica estableceran el camino para el manejo de las enfermedades relacionadas con este sistema.

Ahora se conocen algunos genes especificos, como los mencionados Rho, Rab, Pax6, Nr2e1 y Emx2, que poseen funciones particulares en la organizacion neuronal. Tambien se estan esbozando las lineas de migracion y se han transcrito varios de los procesos que indican la propia diferenciacion del epitelio germinal. Sin embargo, todavia falta una gran cantidad de datos que permitan predecir, si no es que manipular, los circuitos de informacion interneuronales y, en general, los mecanismos de proliferacion y diferenciacion celulares. Por tanto, el entendimiento molecular del proceso de desarrollo neuronal brindara verdaderas herramientas de prevencion, diagnostico y tratamiento para estas patologias (31,32,33).

Si bien se puede pensar que al intentar comprender al cerebro humano se estaria buscando desentranar los misterios propios de la conciencia y la composicion de los pensamientos, se debe considerar que es necesario conocer acerca de su desarrollo. Aquello para poder ampliar el campo de accion de la medicina como herramienta de esperanza y curacion en aquellas familias con riesgo genetico o ninos con dano cerebral reparable. Todavia queda mucho por estudiar, patrones que explicar y genes que descubrir; pero como dice una frase anonima: "si el cerebro humano fuese tan simple que pudiesemos entenderlo, entonces seriamos tan simples que no podriamos entenderlo".

Hoy en dia la neuroembriologia es un campo en desarrollo. Esta revision nos abre la puerta para proponer estudios basados no solo en la formacion estructural del SNC, sino en indagar los mecanismos moleculares y vias de senalizacion celular. Teniendo en cuenta que tenemos un campo de accion clinico, es interesante establecer una linea de investigacion que pueda unir tanto el area de ciencias basicas como clinica, campo que actualmente estamos desarrollando en conjunto con la participacion de diferentes especialidades de nuestra institucion.

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Notas de autor

(a) Medico y cirujano. Miembro del Grupo de Genetica Humana, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia.

(b) Medica especialista en Ginecoobstetricia y Perinatologia, Departamento de Ginecologia y Obstetricia, Hospital Universitario de Santander-Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia.

(c) Medico especialista en Genetica Medica. Especialista en Bioetica. Departamento de Pediatria, Hospital Universitario de Santander-Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia.

Correspondencia: cresh234@gmail.com

Informacion adicional

Financiacion: Este manuscrito fue realizado y financiado con recursos propios de los autores.

Cristhian Eduardo Hernandez-Florez (a) cresh234@gmail.com

Universidad Industrial de Santander, Colombia

Monica Andrea Beltran (b)

Universidad Industrial de Santander, Colombia

Gustavo Adolfo Contreras (c)

Universidad Industrial de Santander, Colombia

Recepcion: 10/08/2013

Aprobacion: 20/03/2018

DOI: https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed59-3.dneu

Redalyc: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231055744008

CC BY

Leyenda: Figura 1: Principales eventos de la gastrulacion entre los dias 13 y 20 de gestacion con la ubicacion espacial de las capas embrionarias. A) Vista superior de la migracion de las celulas epiblasticas hacia el nodo primitivo, dirigida en el sentido que muestran las flechas. B) Corte transversal del embrion. C) Migracion celular por debajo de la capa superior y en sentido rostral para conformar las nuevas capas de endodermica y mesodermica. D) Las celulas que migran paralelas a la linea media envian senales moleculares que inducen al epiblasto circundante y delimitado por el cuadro rojo a convertirse en celulas neuroprogenitoras. Posteriormente las celulas del nodo primitivo lanzan otra secuencia de senales que indicaran los subtipos en que se diferenciaran estas celulas neuroprogenitoras Fuente: tomado y modificado de Ke Basics of Brain Development (figura 5) (8). Open Access en http://springerlink.com

Leyenda: Figura 2: Evolucion de las estructuras anatomicas del sistema nervioso central a partir de las vesiculas primordiales, organizadas segun su distribucion espacial de anterior- rostral a posterior-caudal. En negrita de la tercera columna, las cinco vesiculas secundarias

Leyenda: Figura 3: Efectos experimentales de bloqueo selectivo de los genes Emx2 y Pax6 en ratones mutantes. Notense las diferencias en la division cortical conforme se bloquea cada uno de los sets geneticos A: anterior. L: lateral. P: posterior. M1: corteza motora. S1: corteza sensitiva. V1: corteza visual. Fuente: tomado y modificado de Ke Basics of Brain Development (figura 7) (8). Open access en http://springerlink.com

Leyenda: Figura 4: Patrones del desarrollo telencefalico. Es de anotar un incremento en la complejidad de las lineas celulares conforme evoluciona el desarrollo de la neocorteza. Al comienzo de la neurogenesis las estructuras son sostenidas por los pericitos a la vez que es infiltrada por celulas neuroprogenitoras que se convertiran en neuronas o celulas de la glia y se acumulan dentro de la zona ventricular. Una segunda zona de proliferacion se forma en la zona subventricular. En la segunda y tercera fases las neuronas migran y se diferencian dentro de las capas neocorticales, estableciendo conexiones anatomicas y funcionales. En la fase 4 ocurre una gliogenesis y en el telencefalo dorsal y ventral con incremento de la migracion gabaergica hacia la corteza. Durante la maduracion puede haber remodelacion vascular y maduracion con reintegracion sinaptica Fuente: tomado y modificado de Ke Long and the Short of It: Gene and Environment Interactions During Early Cortical Development and Consequences for Long-Term Neurological Disease (figura 4) (7). Free access article by Frontiers Media S. A.
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Title Annotation:Articulos originales
Author:Hernandez-Florez, Cristhian Eduardo; Beltran, Monica Andrea; Contreras, Gustavo Adolfo
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Jul 1, 2018
Words:5272
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