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Degeneracion hepatolenticular: a proposito de tres casos.

Hepatolenticular degeneration: report of three cases

Degeneracao hepatolenticular: a proposito de tres casos

INTRODUCCION

La degeneracion hepatolenticular o enfermedad de Wilson (EW) es una condicion clinica hereditaria que resulta de una mutacion del gen que codifica para la proteina ATP7B (Wilson ATPasa) en el cromosoma 13q14; su herencia es autosomica recesiva y se caracteriza por acumulacion de cobre en diferentes organos por la incapacidad del cuerpo para excretarlo (1). La incidencia se estima en 0,5 casos por 100.000 habitantes y varia segun la localizacion geografica; Costa Rica es el pais con mayor incidencia: 4,9/100.000 habitantes (2); otros paises con alta incidencia son Alemania (2,5/100.000), Japon (3,3/100.000) (3) y Austria (3/100.000) (4).

Se presenta entre los 3 y 55 anos y puede tener diferentes formas entre ellas las siguientes: 1) enfermedad hepatica cronica o fulminante; 2) trastorno neurologico con falla hepatica; 3) hemolisis aguda aislada; 4) enfermedad siquiatrica; 5) asociada con otras enfermedades como sindrome Fanconi, osteoporosis, artritis, rabdomiolisis, cardiomiopatia, hipoparatiroidismo, amenorrea, pancreatitis y enfermedad renal cronica (5). El signo ocular mas comun es el anillo de Kayser-Fleischer que se presenta hasta en 60% de los pacientes con compromiso hepatico, pero solo en 5% de los que cursan con afectacion neurologica. Puede haber elevacion de las aminotransferasas y en estudios ecograficos se puede encontrar higado graso; en ocasiones se puede presentar como hepatitis autoinmune incluso con hallazgos histologicos (6,7). El diagnostico se basa en el puntaje propuesto en el Octavo Encuentro de EW en 2001 (8).

El tratamiento de eleccion es la D-penicilamina que aumenta la excrecion urinaria de cobre (9). Otros medicamentos menos estudiados son la trientina que actua como quelante del cobre, aumenta su excrecion urinaria e interfiere con su absorcion intestinal, pero es menos potente que la D-penicilamina (10), y por ultimo, el zinc oral que interfiere con la absorcion intestinal de cobre y aumenta su excrecion en las heces; es mas efectivo en las manifestaciones neurologicas.

Se presentan tres casos de EW en una misma familia. Se describen las caracteristicas clinicas, la metodologia diagnostica, el tratamiento y el seguimiento clinico. La poca caracterizacion epidemiologica de esta enfermedad en nuestro medio (Cali, Colombia) motiva esta presentacion.

PRESENTACION DE LOS CASOS

Caso 1 (indice)

Mujer de 27 anos cuyo cuadro clinico se inicio 10 anos antes. Consulto por episodios de insomnio asociados con amenorrea y aumento de peso. Acudio a consulta durante tres anos en la que le prescribieron tratamiento sintomatico con anticonceptivos orales. A los 20 anos de edad aparecieron movimientos involuntarios estereotipados en ambos miembros superiores, disfagia, afasia y sindrome de inmovilidad progresiva hasta la dependencia funcional total, que se desarrollo en 6 meses. No tenia antecedentes personales ni familiares relevantes.

Fue admitida a una clinica de alta complejidad. La evaluacion neurologica revelo deterioro de las funciones mentales superiores, afasia motora e incapacidad para movilizar las extremidades y para la deambulacion; fuerza 2/5. No tenia alteraciones de los nervios craneanos, sensitivas o del cerebelo, ni signos meningeos. Por la condicion funcional no fue posible evaluar la marcha. La resonancia magnetica de cerebro mostro hiperintensidades simetricas en la secuencia FLAIR periventricular y en los ganglios basales. Se hicieron estudios para descartar trastornos metabolicos en los que se encontro unicamente alteracion leve de la quimica hepatica; el estudio del liquido cefalorraquideo descarto neuroinfeccion y enfermedad desmielinizante. Ante la sospecha de EW fue evaluada por el servicio de oftalmologia donde documentaron depositos de cobre en la cornea (anillo de Kayser-Fleischer). En los estudios complementarios para EW se encontraron niveles bajos de ceruloplasmina y de cobre en la orina y niveles sericos elevados; no se encontraron signos de hipertension portal, pero si lesiones quisticas en todo el parenquima hepatico. Una prueba neuropsicologica revelo bradipsiquia, lenificacion en los tiempos de reaccion, leve deficit en la comprension del lenguaje y en la denominacion de objeto de uso poco frecuente por confrontacion visual, agrafia, apraxia visioconstruccional, agnosia visual, disfuncion ejecutiva, anosognosia y dependencia para las actividades de la vida diaria; como diagnostico, se concluyo deterioro cognitivo. Se considero que cursaba con EW con presentacion neurologica por lo que se iniciaron terapia de rehabilitacion fisica, del lenguaje y ocupacional, y tratamiento con D-penicilamina; requirio gastrostomia por disfagia orofaringea. No se hizo biopsia de higado por la fuerte evidencia de depositos de cobre y los resultados paraclinicos alterados.

La evolucion clinica ha sido favorable durante el seguimiento, con mejoria de la disfagia, por lo que se pudo retirar la gastrostomia. Tambien ha mejorado su condicion funcional y puede deambular, aunque con asistencia, tiene control parcial de esfinteres, persisten la afasia motora y los movimientos distonicos en miembros superiores. No se observaron empeoramiento de su sintomatologia neurologica ni efectos adversos de la medicacion con la D-penicilamina. Recibe ademas multivitaminicos y zinc. El seguimiento por resonancia magnetica no ha mostrado empeoramiento de las lesiones cerebrales, pero si se ha documentado progresion a fibrosis hepatica con signos de hipertension portal.

Caso 2

Hombre de 15 anos que consulto por historia familiar de hermana con EW Al interrogatorio no informo ninguna sintomatologia, ni antecedentes personales relevantes y la exploracion clinica fue normal. La familia refiere que presenta dificultad para el aprendizaje y que solo completo estudios de basica primaria. Se hallaron alterados la ceruloplasmina y el cobre en la orina de 24 horas: 8,6 mg/dL y 108 [micron]g/24 horas, respectivamente (valores normales: ceruloplasmina: 25-63 mg/dL; cobre: 3-35 [micron]g/24 horas. En la biopsia hepatica se observaron cambios tempranos secundarios a la EW En la evaluacion oftalmologica no se observaron depositos de cobre en la cornea. Se planteo el diagnostico de EW por los datos clinicos y paraclinicos y por las alteraciones tempranas en la biopsia. Al ano de seguimiento presento elevacion de las transaminasas, por la que se decidio iniciar el tratamiento con D-penicilamina. En la resonancia magnetica del cerebro no se hallaron lesiones parenquimatosas; la ecografia hepatica no revelo alteraciones, no tiene signos de hipertension portal y se logro disminuir las transaminasas a valores normales con el tratamiento.

Caso 3

Mujer de 13 anos que consulta por antecedente familiar de EW; presenta dolor intermitente e inespecifico en el hipocondrio derecho de un ano de evolucion. Sin antecedentes personales relevantes. Informa que por dificultad para el aprendizaje no continuo con los estudios de primaria. La exploracion fisica fue negativa. La ceruloplasmia y el cobre en la orina de 24 horas fueron anormales: 6,6 mg/dL y 154 [micron]g/24 horas, respectivamente. En el servicio de oftalmologia no hallaron depositos corneales de cobre. Se evidenciaron elevacion de las transaminasas hasta 5 veces el valor superior normal e infiltracion grasa en la ecografia hepatobiliar. La biopsia hepatica mostro esteatosis de gota gruesa que compromete el 50% de los hepatocitos y cambios tempranos de EW Por la historia clinica, los antecedentes familiares y los hallazgos paraclinicos e histologicos se hizo el diagnostico de EW y se inicio tratamiento con D-penicilamina. No se hallaron alteraciones parenquimatosas en la resonancia magnetica del cerebro. La ecografia hepatobiliar periodica muestra infiltracion grasa persistente del parenquima; se ha logrado disminuir las transaminasas hasta valores normales y no se han documentado signos de hipertension portal.

En la tabla 1 se presentan los estudios de los tres casos y en la figura 1, el patron de herencia sugestivo de trastorno autosomico recesivo.

DISCUSION

Se describen tres casos de EW en una misma familia. El caso indice se inicio con sintomatologia neurosiquiatrica y alteracion de la bioquimica hepatica; el segundo era asintomatico y el tercero, debuto con dolor abdominal. En los estudios imaginologicos el caso 3 mostro desde el comienzo infiltracion grasa del parenquima hepatico, lo que llevo a plantear la posibilidad diagnostica de esta entidad.

Al aplicar los criterios propuestos en el Octavo Encuentro de EW (8) se encontro que el caso indice tenia un puntaje que establecia el diagnostico; para los otros dos casos el puntaje mostraba que era un diagnostico posible; sin embargo, con el antecedente familiar, la elevacion de las transaminasas y la infiltracion grasa hepatica se concluyo que los tres pacientes tienen EW dado que el puntaje es una herramienta util y orientadora para el diagnostico de la entidad.

Se sabe que la principal forma de presentacion de la EW es la hepatopatia cronica con hipertension portal y cirrosis. Sin embargo, en estos tres casos no fue la presentacion comun; el caso indice debuto con trastorno neurosiquiatrico, que esta presente en 66% de los pacientes sintomaticos menores de 40 anos (11); otro de los pacientes debuto con dolor abdominal inespecifico, elevacion de las transaminasas e higado graso; el tercero fue asintomatico; sin embargo, llamo la atencion que ninguno pudo completar los estudios de basica primaria lo que podria considerarse una manifestacion neurosiquiatrica de la enfermedad.

El enfoque diagnostico del paciente con sospecha de EW se inicia con estudios basicos de quimica sanguinea y hepatica; se debe sospechar en personas con hepatopatia cronica, temblor o distonias y anillo de Kayser-Fleischer; la presentacion mas frecuente es la enfermedad hepatica cronica que debuta como cirrosis con sus complicaciones por la no deteccion temprana (6). El estudio de la enfermedad se hace con los parametros mencionados en las guias y basados en el puntaje propuesto.

En todo paciente con sospecha de EW se deben medir los niveles de ceruloplasmina y de cobre en la orina, hacer evaluacion oftalmologica y, si hay anemia, estudios de Coombs directo; tambien se debe indagar por sintomas neurologicos porque hacen parte del puntaje diagnostico. Con base en estos parametros se puede definir si se toma biopsia hepatica y se estudia para mutaciones geneticas (5); el cobre serico puede ser util para guiar la sospecha diagnostica, pero no hace parte de los criterios diagnosticos porque esta influido por los niveles de ceruloplasmina.

En general, en la ecografia hepatobiliar no hay hallazgos definitivos de enfermedades hepaticas a menos que se encuentren en un estadio avanzado, aunque el hallazgo de higado graso en un paciente joven y por lo demas sano debe hacer sospechar enfermedades hereditarias entre las que se deben descartar la hemocromatosis y la EW, lo que justificaria hacer estudios adicionales para confirmar los criterios diagnosticos y la necesidad de biopsia hepatica. Con respecto a pacientes jovenes con alteraciones cognitivas de presentacion lenta y silenciosa, el enfoque diagnostico se orienta a descartar alteraciones metabolicas y endocrinas y abuso de sustancias; ademas, se debe hacer un estudio de imagenes cerebrales que puede aportar informacion valiosa y dar datos sugestivos de alguna enfermedad de deposito; solo en este contexto se justificarian las pruebas adicionales para enfermedades hereditarias como en el presente caso para EW.

El tratamiento inicial recomendando es la D-penicilamina; aunque este farmaco puede empeorar los sintomas neurologicos, en nuestros tres casos no se presentaron efectos adversos serios durante el seguimiento e incluso la paciente con sintomas neurologicos y compromiso funcional presento mejoria clinica. Los siguientes fueron los tratamientos adyuvantes en el caso indice: rehabilitacion fisica, terapia ocupacional y fonoaudiologica, antipsicoticos atipicos como clozapina y zinc con los que mejoraron la condicion familiar y la calidad de vida. Lo anterior muestra que el manejo interdisciplinario de estos pacientes es clave para obtener buenos resultados.

CONCLUSIONES

La degeneracion hepatolenticular o EW es una enfermedad rara con multiples formas de presentacion; entre las mas frecuentes estan la hepatopatia cronica y trastornos neurosiquiatricos progresivos. Se debe tener una alta sospecha clinica en adultos jovenes con alteracion de las pruebas hepaticas de causa no clara. El puntaje propuesto en el Octavo Encuentro de la EW en el ano 2001 es una herramienta diagnostica util y se debe usar como guia clinica. El tratamiento requiere un equipo interdisciplinario y la D-penicilamina sigue siendo el medicamento de primera linea y su administracion es segura a largo plazo.

CONFLINCTOS DE INTERESES

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

(1.) Rodriguez-Castro KI, Hevia-Urrutia FJ, Sturniolo GC. Wilson's disease: A review of what we have learned. World J Hepatol. 2015 Dec; 7(29):2859-70. DOI 10.4254/ wjh.v7.i29.2859.

(2.) Rodriguez-Castro KI, Hevia-Urrutia FJ, Sturniolo GC. Wilson's disease: A review of what we have learned. World J Hepatol. 2015 Dec; 7(29):2859-70. DOI 10.4254/ wjh.v7.i29.2859.

(3.) Nanji MS, Nguyen VT, Kawasoe JH, Inui K, Endo F Nakajima T, et al. Haplotype and mutation analysis in Japanese patients with Wilson disease. Am J Hum Genet. 1997 Jun; 60(6):1423-9.

(4.) Beinhardt S, Leiss W, Stattermayer AF Graziadei I, Zoller H, Stauber R, et al. Long-term outcomes of patients with Wilson disease in a large Austrian cohort. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Apr; 12(4):683-9. DOI 10.1016/j.cgh.2013.09.025.

(5.) European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012 Mar; 56(3):671-85. DOI 10.1016/j.jhep.2011.11.007.

(6.) Diane W, Cox EAR. Wilson Disease. In: Feldman M, Friedman S, Lawrence JB. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 10th ed. United States: Else vier; 2015. p. 1270-9.

(7.) Milkiewicz I? Saksena S, Hubscher SG, Elias E. Wilson's disease with superimposed autoimmune features: report of two cases and review. J Gastroenterol Hepatol. 2000 May; 15(5):570-4.

(8.) Ferenci P Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner S, Sternlieb I, et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int. 2003 Jun; 23(3):139-42.

(9.) Klein D, Lichtmannegger J, Heinzmann U, Summer KH. Dissolution of copper-rich granules in hepatic lysosomes by D-penicillamine prevents the development of fulminant hepatitis in Long-Evans cinnamon rats. J Hepatol. 2000 Feb; 32(2):193-201.

(10.) Scheinberg IH, Jaffe ME, Sternlieb I. The use of trientine in preventing the effects of interrupting penicillamine therapy in Wilson's disease. N Engl J Med. 1987 Jul; 317(4):209-13.

(11.) Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol. 2015 Jan; 14(1):103-13. DOI 10.1016/S14744422(14)70190-5.

Orlando Castano [1], Diego Mauricio Gomez [2], Jose Mauricio Ocampo [3], Maria Eugenia Casanova [4]

[1] Residente de Medicina Interna, Universidad Libre, seccional Cali, Colombia. e-mail: orca182@hotmail.com

[2] Profesor, Departamento de Medicina Interna, Universidad Libre, seccional Cali, Colombia. e-mail: diego.gomez@clinicanuestra.com

[3] Profesor asociado, Departamento de Medicina Interna, Universidad Libre, seccional Cali, Colombia. Profesor asistente, Departamento Medicina Familiar, Universidad del Valle, Cali, Colombia. e-mail: jmocampo2000@yahoo.com.ar

[4] Coordinadora del posgrado en Medicina Interna, Universidad Libre, seccional Cali, Colombia. e-mail: mariaeugenia_casanova@yahoo.com

Correspondencia: Jose Mauricio Ocampo-Chaparro; jose.m.ocampo@correounivalle.edu.co

Recibido: agosto 17 de 2016

Aceptado: octubre 2 de 2016

DOI 10.17533/udea.iatreia.v30n4a07

Leyenda: Figura 1. Heredograma sugestivo de trastorno autosomico recesivo
Tabla 1. Caracteristicas clinicas de tres pacientes con enfermedad
de Wilson

                                        Caso 1

Edad (anos)                       27
Sexo                              Femenino
Origen                            Granada, Antioquia
Edad al diagnostico (anos)        22
Edad al inicio del tratamiento    21
  (anos)
Duracion del tratamiento (anos)   5
Efectos adversos                  No
Laboratorios: valores promedio
  del seguimiento
ALT (U/L)                         25
AST (U/L)                         22
Fosfatasa alcalina (U/L)          96
Bilirrubina total (mg/dL)         0,5
Bilirrubina directa (mg/dL)       0,2
PT (segundos)                     13
Ceruloplasmina inicial (mg/dL)    3
Cobre urinario 24 horas           303
  [micron]g/24 horas)
Leucocitos ([micron]L)            4510
Hemoglobina (g/dL)                12,5
Plaquetas ([micron]L)             142000
Ultrasonografia de abdomen        Fibrosis hepatica
Anillo de Kayser-Fleischer        Presente
Biopsia hepatica                  No se hizo

Puntaje propuesto por la Octava   4
  Reunion sobre Enfermedad de
  Wilson

                                            Caso 2

Edad (anos)                       20
Sexo                              Masculino
Origen                            Granada, Antioquia
Edad al diagnostico (anos)        15
Edad al inicio del tratamiento    15
  (anos)
Duracion del tratamiento (anos)   5
Efectos adversos                  No
Laboratorios: valores promedio
  del seguimiento
ALT (U/L)                         56
AST (U/L)                         32
Fosfatasa alcalina (U/L)          133
Bilirrubina total (mg/dL)         0,87
Bilirrubina directa (mg/dL)       0,42
PT (segundos)                     10
Ceruloplasmina inicial (mg/dL)    8,6
Cobre urinario 24 horas           519
  [micron]g/24 horas)
Leucocitos ([micron]L)            7610
Hemoglobina (g/dL)                15,6
Plaquetas ([micron]L)             243000
Ultrasonografia de abdomen        Normal
Anillo de Kayser-Fleischer        No se hizo
Biopsia hepatica                  Hepatitis leve
                                    compatible con estadios
                                    tempranos de EW
Puntaje propuesto por la Octava   3
  Reunion sobre Enfermedad de
  Wilson

                                           Caso 3

Edad (anos)                       18
Sexo                              Femenino
Origen                            Granada, Antioquia
Edad al diagnostico (anos)        13
Edad al inicio del tratamiento    13
  (anos)
Duracion del tratamiento (anos)   5
Efectos adversos                  No
Laboratorios: valores promedio
  del seguimiento
ALT (U/L)                         52
AST (U/L)                         31
Fosfatasa alcalina (U/L)          122
Bilirrubina total (mg/dL)         0,5
Bilirrubina directa (mg/dL)       0,2
PT (segundos)                     11
Ceruloplasmina inicial (mg/dL)    6,6
Cobre urinario 24 horas           272
  [micron]g/24 horas)
Leucocitos ([micron]L)            9170
Hemoglobina (g/dL)                13,7
Plaquetas ([micron]L)             295000
Ultrasonografia de abdomen        Higado graso
Anillo de Kayser-Fleischer        No se hizo
Biopsia hepatica                  Hepatitis leve compatible
                                    con estadios
                                    tempranos de EW
Puntaje propuesto por la Octava   3
  Reunion sobre Enfermedad de
  Wilson
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Author:Castano, Orlando; Mauricio Gomez, Diego; Mauricio Ocampo, Jose; Casanova, Maria Eugenia
Publication:Iatreia
Date:Oct 1, 2017
Words:3134
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