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Complejo agnatia holoprosencefalia: informe de caso.

RESUMEN

Se presenta un caso de complejo agnatia holoprosencefalia y se realiza una revision de la literatura, en relacion con la compleja etiologia genetica y embriologica de este conjunto de malformaciones mayores de la cara y el sistema nervioso central. Se trata del primer caso que se informa en la literatura colombiana.

Palabras clave: Genetica; Holoprosencefalia; Anomalias craneofaciales.

Agnathia holoprosencephaly complex: case report

SUMMARY

A case report of the agnathia holoprosencephaly complex and a review of the literature related to the complex genetic and embryologic aetiology of this group of major birth defects of face and central nervous system are informed. The present clinical case is the first reported in Colombia.

Keywords: Genetics; Holoprosencephaly; Craniofacial anomalies.

El complejo agnatia holoprosencefalia, es una malformacion congenita mayor, casi siempre letal, caracterizada por ausencia o hipoplasia severa del maxilar inferior, posicion anormal de los pabellones auriculares y holoprosencefalia (1). Se presenta un caso de agnatia holoprosencefalia, asociado con ciclopia, sinoftalmia, proboscide y sinotia. La baja prevalencia de esta entidad y la extrema complejidad de la malformacion dan relevancia a este informe clinico, el primero en Colombia.

El estudio de esta anomalia sobresale en el contexto clinico y embriologico, debido a que su estudio explica las consecuencias de la falta de segmentacion y desarrollo embriologico del sistema nervioso central, ademas de ser un cuadro clinico rico en semiologia medica.

INFORME DE CASO

Recien nacido muerto de 36 semanas de edad gestacional, de madre de 28 anos de edad (padres no consanguineos), producto de segundo embarazo sin exposicion a teratogenos. Control prenatal normal, hasta la semana 30, cuando a traves de ecografia obstetrica se identifica, ventriculomegalia, agenesia del cuerpo calloso, posicion anormal de los pabellones auriculares y retrognatia. La madre consulta por ausencia de movimientos fetales en la semana 36 de gestacion, se realiza una nueva ecografia que ratifica los hallazgos anteriores y se diagnostica obito fetal; parto por cesarea iterativa.

Al examen fisico se encuentra: Peso, 2300 g; talla, 48 cm. Perimetro cefalico, 39 cm. Presencia de proboscide central, ciclopia, y ausencia de apertura bucal (astomia), agnatia (ausencia de maxilar inferior) y fusion de pabellones auriculares en la linea media o sinotia (signo clinico tambien denominado otocefalia) (Foto 1). El resto del examen fisico fue normal. Cariotipo de 550 bandas, bandeo G, 46, XY, sin alteraciones estructurales ni numericas. Previa firma del consentimiento informado, segun se registra en la historia clinica, se llevo a cabo el estudio fotografico y post-mortem; en este el sistema nervioso central revelo agenesia de cuerpo calloso, sin fusion talamica, ventriculo unico e hipoplasia de cerebelo confirmado una holoprosecenfalia alobar, en el macizo facial se evidencio esbozo de lengua, globo ocular unico, y fusion total de nervio optico.

[ILUSTRACION OMITIR]

DISCUSION

El complejo agnatia holoprosencefalia, o complejo disgnatia (OMIM: 202650) (2), se caracteriza por hipoplasia severa o agenesia del maxilar inferior (agnatia) y presencia de pabellones auriculares ubicados anterior e inferiormente. La gama de anormalidades asociadas incluye sinotia (fusion de los pabellones auriculares en la linea media) y la holoprosencefalia. El conjunto de la agnatia y sinotia se denomina otocefalia (3). Una apertura bucal muy pequena o ausente es una caracteristica constante, incluso puede haber persistencia de la membrana bucofaringea. Debido a la obstruccion respiratoria y a las malformaciones del sistema nervioso central, casi todos los afectados fallecen en el periodo perinatal.

ETIOLOGIA Y DESARROLLO EMBRIONARIO

Pauli et al. (4), informan este complejo en dos hermanas, que fallecieron en el periodo perinatal, y sugieren una herencia autosomica recesiva; sin embargo, el analisis cromosomico prometafasico posterior de las dos ninas y de sus padres, establecio que el padre era portador de una translocacion equilibrada y que una de las fallecidas tenia una translocacion desequilibrada, siendo uno de los puntos de ruptura, el locus para la holoprosencefalia ubicado en 18p. Krassikoff y Sekhon (5), comunicaron otro caso familiar donde tres afectados, eran portadores de una duplicacion de 6p y monosomia de 18p. El padre de los afectados asi como su madre y hermano portaban una translocacion equilibrada t (6:18). Los hallazgos de anormalidades cromosomicas, sugerian que la herencia no era recesiva y que el o los genes comprometidos tenian sus loci cerca de los relacionados con el locus de la holoprosencefalia, segun lo insinuaba la presentacion clinica.

Erlich et al. (6) observaron la transmision de madre a hija del complejo disgnatia, pues la madre hizo una presentacion clinica leve, que apuntaba a una transmision dominante con expresividad variable. Tambien proponian que las bases moleculares de este trastorno eran las alteraciones en el gen OTX2 (sigla en ingles para orthodenticle drosophila homolog of 2), gen homeotico ubicado en 14q21-q22, que se expresa en las regiones dorsales y ventrales del telencefalo, diencefalo y mesencefalo (7).

Guion-Almeida et al. (8) propusieron que los pacientes descritos por Erlich et al. (6), en realidad sufrian el sindrome auriculo-condilar (OMIM: 602483) (9), que consiste en severa micrognatia y anormalidades auriculares, sin anomalias en el sistema nervioso central. Esta sugerencia no se ha podido confirmar, debido a que ambos sindromes pueden hacer parte de un mismo cuadro de la enfermedad, como lo mencionan otras descripciones clinicas en las que se ha clasificado al complejo en dos tipos: una forma severa que incluye la holoprosencefalia y otra leve en la que no hay anormalidades del sistema nervioso central (10,11).

El modelo murino del complejo agnatia holoprosencefalia, demuestra que el fenotipo surge de mutaciones en el gen OTX2, en estado heterocigoto y que la severidad depende de otros genes modificadores en distintos loci (12), sugiriendo nuevamente un mecanismo de herencia dominante de expresividad variable.

Se ha postulado que los efectos de las mutaciones del gen OTX2 y de sus genes modificadores, son la disminucion de la capacidad inductiva del mesodermo precordial, que lleva a la agnatia por una migracion neuronal anomala hacia las porciones ventrales del primer arco branquial y la segunda bolsa faringea, fenomenos que suceden entre los 22 y 26 dias de edad gestacional (13). La expresion del gen OTX2, quiza tenga relacion con la via de senalizacion Sonic Hedgehog, que es una familia de proteinas de senalizacion intercelular que juegan un papel primordial en el desarrollo embrionario; las mutaciones en esta via generan diversos fenotipos que incluyen la holoprosencefalia lobar, alobar y semilobar, malformaciones que pueden cursar con cebocefalia, etmocefalia o proboscide (14).

En el caso que aqui se informa, es obvio que la induccion mesodermica se vio severamente afectada en los arcos branquiales, y que por esta razon la implantacion auricular fue en la linea media (sinotia), debido a la ausencia del maxilar inferior. Otro aspecto llamativo del caso, es la ciclopia, que tiene la particularidad de ser un solo ojo en una sola orbita bien definida, lo que la diferencia de la ciclopia secundaria a la sinoftalmia o fusion ocular, donde las estructuras oculares y la boveda orbital no estan tan bien definidas. La ciclopia o sinoftalmia, son secundarias a la perdida de estructuras mediales de la holoprosencefalia.

De tal modo que el defecto inicial pudo generarse en anomalias del desarrollo de las celulas que se derivan de las crestas neurales cefalicas por mutaciones en el gen OTX2, seguido de una induccion mesodermica anormal en los arcos branquiales, ausencia del desarrollo en las estructuras de la linea media del cerebro secundario a falla en la estimulacion del tubo neural y la consecuente ciclopia y proboscide, componentes del conjunto de anormalidades faciales de la holoprosencefalia.

FRECUENCIA Y ASESORIA GENETICA

Tanto la complejidad como la severidad de las malformaciones pueden explicar su baja frecuencia, debido a que la mayoria de defectos de este tipo generan la interrupcion temprana del embarazo. Hubo dos casos entre 200,000 nacimientos en el estudio colaborativo espanol de malformaciones congenitas (ECEMC); es decir, se indica una prevalencia de 1 en 100,000 casos (14), y alrededor de 80 casos se han comunicado en la literature (15). Este es el primer ejemplo del complejo agnatia holoprosencefalia que se informa en Colombia.

Aunque no hay consenso absoluto sobre su patron de herencia, el riesgo de recurrencia en una pareja completamente sana sin anomalias cromosomicas es menor de 1%; en este caso los padres no eran portadores de anormalidades cromosomicas ni afectados por holoprosencefalia lobar o semilobar.

CONCLUSIONES

El complejo agnatia holoprosencefalia constituye un grupo de malformaciones severas que compromete el desarrollo del sistema nervioso central y de los arcos branquiales; casi siempre es incompatible con la vida y su extrema complejidad puede explicar su baja frecuencia.

Recibido para publicacion febrero 14, 2007 Aceptado para publicacion julio 4, 2007

REFERENCIAS

(1.) Carey J. External ear. En: Stevenson R, Hall J, Goodman R (eds.). Human malformations and related anomalies. New York: Oxford University Press; 1993. p. 193-219.

(2.) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Baltimore: Johns Hopkins University. MIM Number: 202650. (fecha de acceso: septiembre 20, 2006. URL disponible: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=OMIM

(3.) O'neill BM, Alessi AS, Petti NA. Otocephaly or agnathiasynotia-microstomia syndrome: report of a case. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 834-837.

(4.) Pauli RM, Pettersen JC, Arya S, Gilbert EF. Familial agnathiaholoprosencephaly. Am J Med Genet 1983; 14: 677-698.

(5.) Krassikoff N, Sekhon GS. Familial agnathia-holoprosencephaly caused by an inherited unbalanced translocation and not autosomal recessive inheritance. Am J Med Genet 1989; 34: 255-257.

(6.) Erlich MS, Cunningham ML, Hudgins L. Transmission of the dysgnathia complex from mother to daughter. Am J Med Genet 2000; 95: 269-274.

(7.) Akagi T, Mandai M, Ooto S, Hirami Y, Osakada F, Kageyama R, et al. Otx2 homeobox gene induces photoreceptor-specific phenotypes in cells derived from adult iris and ciliary tissue. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 4570-4575.

(8.) Guion-Almeida ML, Zechi-Ceide RM, Vendramini S, Kokitsu-Nakata NM. Auriculo-condylar syndrome: additional patients. Am J Med Genet 2002; 112: 209-214.

(9.) Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) (TM). Baltimore: Johns Hopkins University. MIM Number: 602483. (fecha de acceso abril 12, 2006). URL disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

(10.) Bixler D, Ward R, Gale DD. Agnathia-holoprosencephaly: a developmental field complex involving face and brain. Report of 3 cases. J Craniofac Genet Dev Biol 1985; 1 (Suppl): 241-249.

(11.) Kamiji T, Takagi T, Akizuki T, Kurukata M, Ohmori K. A long surviving case of holoprosencephaly agnathia series. Br J Plast Surg 1991; 44: 386-389.

(12.) Hide T, Hatakeyama J, Kimura-Yoshida C, Tian E, Takeda N, Ushio Y, et al. Genetic modifiers of otocephalic phenotypes in Otx2 heterozygous mutant mice. Development 2002; 129: 4347-4357.

(13.) Schiffer C, Tariverdian G, Schiesser M, Thomas MC, Sergi C. Agnathia-otocephaly complex: report of three cases with involvement of two different Carnegie stages. Am J Med Genet 2002; 112: 203-208.

(14.) Martinez-Frias ML, Bermejo E. Frequency and trends of congenital defects in Spain: usefulness and significance of different frequencies. Med Clin (Barcelona) 1999; 113: 459-462.

(15.) Cohen M. The Sonic Hedgehog Signaling Pathway. En: Inborn errors of development. New York: Oxford University Press; 2004. p. 210-228.

FERNANDO SUAREZ-OBANDO M.D. *, JUAN CARLOS PRIETO, M.D., M.SC. *

(1.) Instituto de Genetica Humana, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, D.C., Colombia. e-mail: fernando.suarez@javeriana.edu.co jcprieto@javeriana.edu.co
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Author:Suarez-Obando, Fernando; Prieto, Juan Carlos
Publication:Colombia Medica
Date:Jul 1, 2007
Words:1998
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