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Colonizacion por Pneumocystis jirovecii en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.

Colonization by Pneumocystis jirovecii in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Introduccion

La enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) tiene una prevalencia en la poblacion latinoamericana del 14% (1), y del 8,9 % en Colombia (2). En el 2015 se reporto como la cuarta causa de muerte por enfermedades no transmisibles en Colombia (3) y se estima que en el ano 2020 sera la quinta causa de discapacidad en el mundo por anos de vida ajustados por discapacidad (4). A la EPOC se han asociado factores como el humo del cigarrillo y la exposicion laboral a particulas toxicas--especificamente en nuestro medio a la biomasa--, lo cual desencadena una respuesta inflamatoria cronica de las vias respiratorias y destruccion del parenquima pulmonar, generando obstruccion fija de la via aerea y disminucion de la retraccion elastica pulmonar (4). Los pacientes presentan disnea y tos con expectoracion cronica; cursan, ademas, con deterioro de la capacidad funcional, menor calidad de vida, exacerbaciones frecuentes y mayor riesgo de muerte. Por cada exacerbacion que se acompana de acidosis respiratoria, se estima una mortalidad intrahospitalaria del 10%, y en aquellos que requieren ventilacion mecanica, alcanzan una mortalidad al ano hasta del 40%, lo que convierte a la EPOC en un problema de salud publica (5).

Se han venido estudiando diferentes factores asociados a estas exacerbaciones y en los ultimos anos estudios en animales y humanos han documentado la colonizacion por Pneumocystis jirovecii como generador de cambios en la arquitectura pulmonar que llevan a obstruccion bronquial (6).

En este articulo, revisaremos la biologia y la respuesta inmunologica producida por la infeccion por P. jirovecii y como estas caracteristicas podrian explicar el efecto que la colonizacion por el hongo tiene en los pacientes con EPOC no inmunosuprimidos como uno de los factores perpetuadores de respuesta inflamatoria pulmonar que repercute en la progresion de la enfermedad.

Biologia del Pneumocystis jirovecii

El hongo P. jirovecii fue descrito por Carlos Chagas, en 1909, como parte del ciclo vital del Trypanosoma cruzi (7), denominado inicialmente como Schizotrypanum cruzi (8). Despues el matrimonio Delanoe lo nombro Pneumocystis carinii, en 1912: pneumo, por su tropismo o afinidad por el pulmon; cystis, por su morfologia quistica, y carinii, en honor a Antonio Carini, quien ya lo habia documentado en pulmones de rata en 1910 (7,8). A pesar de que se han encontrado acidos nucleicos en el aire en cultivos de manzanas y en el agua estancada, se desconoce un nicho diferente a los mamiferos (7). Solo hasta 1976 se planteo la hipotesis de que la especie de Pneumocystis, que afectaba al hombre, era diferente de la que infectaba a las ratas, a pesar de no poseer diferencias morfologicas distinguibles. El nuevo nombre propuesto fue Pneumocystis jirovecii en honor al cientifico checo Otto Jirovec, quien en 1951 relaciono el patogeno con la neumonia que aparecia en ninos prematuros y malnutridos (9).

En 1988, con estudios moleculares se determino el Pneumocystis como miembro del reino fungi. Su ubicacion taxonomica actual es en el reino: Fungi; filo: Ascomycota; clase: pneumocystidomycetes; orden: Pneumocystidales, y familia: Pneumocystidacae. Hoy, conocemos a Pneumocytis jiroveccii como un hongo atipico, extracelular, ubicuo, unicelular, no cultivable y con estenoxenismo, es decir, con especificidad entre el hospedero y el microorganismo (10).

Pese a estos avances, el conocimiento de la biologia y ciclo de vida del Pneumocystis ha sido limitado, debido a la ausencia de un metodo in vitro de cultivo (11), lo que ha dificultado definir el ciclo de vida completo. Los datos conocidos provienen del establecimiento de varios modelos animales en diferentes mamiferos (12). Por otro lado, se han identificado dos formas de ciclo celular: la primera es el de trofozoito o forma trofica (de 1 a 4 micrometros), que se puede identificar con la tincion de Giemsa, donde el nucleo se visualiza rojo, y el citoplasma, azul. La segunda forma es el quiste de 5 a 8 micrometros que se identifica mediante tinciones de plata metenamina (13). Durante la infeccion pulmonar, las formas troficas predominan sobre las quisticas en una relacion de 10:1; entre estas dos formas de ciclo celular se encuentran estadios intermedios de la forma quistica (temprana, intermedia y prequiste tardio), dificiles de ver mediante microscopia de luz y que se han identificado mediante microscopia electronica (7).

La pared celular del hongo es rica en el polisacarido [beta]-1,3 glucano y colesterol; ademas de contener residuos de glucosa/manosa, N-acetilglucosamina y galactosa/N-acetilgalactosamina. A diferencia del resto de hongos, carece de ergosterol, razon por la cual presenta resistencia innata a los antifungicos convencionales como anfotericina B ya los azoles. Sus proteinas tienen caracteristicas inmunogenicas diferentes. Dentro de las mas estudiadas esta la glucoproteina principal de superficie o gpA, con capacidad para interactuar con proteinas del hospedero como la fibronectina, la vitronectina y la laminina; asi mismo, esta el surfactante que, junto al receptor de manosa, facilita la relacion con las celulas del hospedero y su actividad inmunogenica (14). Otro de los complejos antigenicos identificado en la superficie de Pneumocystis derivado de la rata es la familia de genes PRT1, tambien conocida como la familia de multigenes KEX, que codifica las proteinas que participan en la variacion antigenica del microorganismo (15). De su contenido genetico, se ha estimado que, por lo menos, el 10% de su material genico es no codificable, lo cual podria sustentar, en parte, su dependencia del hospedero para realizar muchas funciones vitales (16).

La ruta de infeccion es la respiratoria, con transmision por aerosoles de hospedero a hospedero (17). Se sospecha que la colonizacion ocurre desde edades tempranas, ya que se han encontrado anticuerpos circulantes desde los 7 meses de vida (6). Lo mas aceptado en la actualidad es que la infeccion se presenta por exposiciones de novo, mas que por reactivaciones de infecciones previas. Esto obedece a que se han documentado pacientes con VIH y neumonia por P. jirovecii con episodios repetidos de infeccion por genotipos diferentes (18).

Adicionalmente, se han detectado microorganismos con mutaciones en el gen de la dihidrofolatoreductasa, aislados de pacientes sin exposicion previa a trimetroprima/sulfametoxazol, lo cual tambien sugiere la adquisicion de novo por transmision de humano a humano (18). Usualmente, el hongo se encuentra restringido a los alveolos pulmonares, aunque en alguna ocasion se han encontrado en otros tejidos en pacientes con sida (19).

Respuesta inmunologica

Los macrofagos alveolares son la primera linea de defensa contra el P. jirovecii, con la ventaja de eliminar tanto el trofozoito como el quiste, al fagocitarlo y degradarlo por fusion fagolisosomal. Estos reconocen patrones moleculares asociados a patogenos a traves de receptores de reconocimiento de patrones (RRP). El primero de ellos es el receptor de manosa que, de forma similar a otros hongos, se une a la manosa de la pared del Pneumocystis (glicoproteina principal de superficie). El segundo RRP del macrofago que se visualiza en la figura 1 es la dectina-1, la cual reconoce al [beta]-glucano de la pared del hongo y genera la endocitosis y fagocitosis, ademas de la activacion del factor de transcripcion nuclear potenciador kappa-beta (NF-kb), que resulta en la produccion de citocinas inflamatorias, interleucina 8 (IL-8), metaloproteinasas y proteina inflamatoria de los macrofagos (PIM-2) (figura 1).

Otros RRP reconocidos que participan en la respuesta inflamatoria, mas no en la fagocitosis, son los receptores TLR (de su siglas en ingles Toll-Like Receptors), entre los que se destacan TLR-4 y principalmente TLR-2, que influye tambien en la produccion de citosinas, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-[alfa]), IL-8 y proteina inhibidora de macrofagos 2 (PIM-2) (20).

Posterior a la fagocitosis, por medio de radicales libres y productos reactivos del oxigeno, principalmente peroxido de hidrogeno, se destruye el hongo. Asi mismo, participan el oxido nitrico e intermediarios reactivos de nitrogeno, respuesta condicionada por la presencia de interferon gamma (INF-[gamma]) y TNF-[alfa] (20).

P. jirovecii cuenta con diversos mecanismos para evadir el sistema inmune, entre estos se destacan la variabilidad antigenica de la gpA y la induccion de apoptosis de los macrofagos alveolares por medio de la produccion de poliaminas intracelulares y de caspasa-9 (20).

Otros factores adicionales que participan en la respuesta contra el Pneumocystis son las proteinas del surfactante (PS), de las cuales existen dos grupos: las hidrofobicas (PS-B y PS-C), que participan en la generacion de tension superficial en el alveolo, y las hidrofilicas (PS-A y PS-D), que participan en la respuesta inmunitaria innata. El P. jirovecii disminuye las PS-B y PS-C, lo que probablemente contribuye a la falla respiratoria hipoxemica (figura 1). Las proteinas PS-A y PS-D se unen a las moleculas de manosa del Pneumocystis y con ello facilitan el reconocimiento por los macrofagos alveolares (20).

Como se ve en la figura 1, otras celulas participantes en la respuesta inmune innata son las dendriticas, que se encuentran en el tejido intersticial y peribronquial y cumplen un papel importante en la presentacion de antigenos, al migrar hacia los ganglios linfaticos donde activan la respuesta de linfocitos T a la infeccion. Los neutrofilos, a diferencia de su trabajo en la infeccion por otros microorganismos, no participan en la defensa contra el hongo, pero si se correlacionan y son participes en la inflamacion, destruccion del parenquima pulmonar y severidad de la enfermedad (20).

Dentro de las celulas clave en la respuesta adaptativa contra Pneumocystis se encuentran los linfocitos T-CD4, que generan la respuesta de memoria y coordinan la respuesta inflamatoria. Ademas, reclutan y activan otras celulas efectoras, que son responsables de la eliminacion final del microorganismo. Una subpoblacion de linfocitos T-CD4 positivos para CD25 son claves para regular la respuesta inflamatoria al hongo, pues se ha encontrado una correlacion entre la deplecion de estas celulas T y la severidad de la enfermedad (20).

Los linfocitos T-CD8 tienen un papel dicotomico dependiendo de la respuesta generada ante la presencia del hongo. Bajo el estimulo de INFY cumplen un papel citotoxico, ya que eliminan el patogeno y protegen al hospedero en estados de deplecion de celulas CD4. Pero si su funcion no es citotoxica, su presencia produce dano pulmonar acelerado y deterioro de la funcion pulmonar, a traves de receptores del TNF-[alfa] en el tejido pulmonar, lo que sube las concentraciones de citocinas que producen quimiotaxis de neutrofilos y monocitos (20).

En cuanto a la inmunidad humoral, se ha documentado que los anticuerpos especificos contra P. jirovecii tienen un papel importante en la defensa contra el hongo. Esta descrito que ratones con defectos en los linfocitos B tienen una respuesta exagerada contra la infeccion por el microorganismo; en humanos se ha documentado aumento de los episodios de neumonia por el hongo, al recibir medicamentos que inhiben los linfocitos B. Adicionalmente, la evidencia de respuesta serologica desde edades tempranas ha reafirmado el rol fundamental de la inmunidad humoral en la defensa contra el organismo. El anticuerpo predominante es de tipo IgG, pero tambien se han documentado anticuerpos de tipo IgM. Los estudios serologicos se han dirigido principalmente a dos antigenos: la glicoproteina principal de superficie, en la cual se han descrito arreglos genomicos con variabilidad antigenica consecuente, lo que otorga al hongo un mecanismo de defensa para evadir el sistema inmunologico como se habia planteado previamente. El segundo antigeno es una proteasa llamada Kexina (Kexina-1), que participa en la proteolisis de los antigenos de superficie del Pneumocystis. Estudios han demostrado que los anticuerpos de tipo IgG a este antigeno generan fagocitosis mediada por la porcion Fc y, ademas, activacion del complemento (6, 20).

El INF-g producido por los linfocitos T-CD4 es importante en la defensa contra microorganismos oportunistas como P. jirovecii, ya que controla la respuesta inflamatoria generada por la infeccion; por ende, involucrada en la severidad y las secuelas del parenquima pulmonar. Adicionalmente, el TNF-[alfa] secretado por los macrofagos alveolares ejerce un papel protector contra el Pneumocystis, ya que esta citosina, liberada en conjunto con IL-1 e IL-6, induce la produccion de otras citocinas e INF-y que promueven aun mas la respuesta inflamatoria contra el hongo. Tambien participa de esta respuesta la IL-12, producida principalmente por los macrofagos y las celulas dendriticas, que promueve la respuesta celular hacia linfocitos Th-1, y por ende, para la produccion de INF-g (21).

Un componente fundamental de la respuesta inflamatoria al hongo es el eje IL-23/IL-17 (figura 1). La IL-17 es producida por las celulas Th17, y la IL-23, por las celulas presentadoras de antigenos, que estimulan la produccion de IL-17. Por tanto, la falta de estas interleucinas induce la eliminacion del hongo. Toda esta respuesta inflamatoria dirige la produccion de exudado alveolar rico en eosinofilos, con presencia de membranas hialinas, edema y fibrosis intersticial. Por su parte, el hospedero responde con proliferacion de los neumocitos tipo II e infiltrado de celulas mononucleares (22).

Colonizacion

Se define colonizacion como la deteccion del P. jirovecii en pacientes asintomaticos o sin signos sugestivos de neumonia. Esta deteccion se realiza por metodos moleculares, ya que los tradicionales por vision directa detectan solo altas cargas del microorganismo (23, 24).

Las seroprevalencias de colonizacion por Pneumocystis aumentan con la edad: un 52% a los 6 anos y hasta un 80% a los 13 anos (25). En especimenes obtenidos por autopsias de ninos que murieron en casa, se ha detectado el hongo hasta en un 33% por metodos de tincion directa y hasta en un 52% por metodos moleculares (24,26,27).

Un estudio realizado en 50 adultos inmunocompetentes sin enfermedad pulmonar analizo la presencia de P. jirovecii en muestras de lavado orofaringeo por medio de la reaccion en cadena de la polimerasa (PCR) anidada. Encontro que el 20% de los sujetos estaban colonizados por el hongo. A 9 de los 12 pacientes colonizados se les pudo hacer seguimiento a los 6 meses y se hallo que solo en 2 persistia la colonizacion (28). En otro estudio llevado a cabo en Chile, de individuos llevados a autopsia medico-legal, se documento la presencia del hongo por medio de PCR en el 65%, sin que este hallazgo tuviera relacion con la causa de muerte (29).

La prevalencia de colonizacion en pacientes con infeccion por VIH es del 44% al 69% (30,31,32). La relacion de la colonizacion con el numero de linfocitos T-CD4 es debatida, pues su correlacion no se reproduce en los diferentes estudios, dado que la colonizacion tambien ocurre en aquellos pacientes con altos niveles de CD4, en quienes reciben terapia antirretroviral e incluso en pacientes con profilaxis contra Pneumocystis. Por otra parte, el ser fumador y vivir en la ciudad se han encontrado como factores de riesgo para colonizacion (32).

Colonizacion y enfermedad pulmonar cronica

La presencia de enfermedades pulmonares cronicas tambien se ha asociado con la predisposicion para estar colonizado (24). Probst y cols. (33) evaluaron la deteccion de P. jirovecii por metodos moleculares en pacientes con diferentes enfermedades pulmonares y encontraron que mas del 21% estaban colonizados. De estos, el 40% tenia EPOC; el 20%, cancer pulmonar, y el 7%, fibrosis quistica (33). En un estudio en pacientes con fibrosis quistica se detecto, por medio de PCR, una colonizacion hasta del 20% (34,35,36). En pacientes con enfermedad pulmonar intersticial difusa se encontro colonizacion hasta del 34%, especialmente en pacientes fumadores y aquellos que recibian corticosteroides (37,38). Diferentes series han informado sobre la prevalencia de colonizacion por el hongo en pacientes con EPOC entre el 13% y el 55% por PCR anidada en esputo inducido (37,39,40).

En un reciente estudio publicado por Wang y cols. (38), donde evaluaron a 98 pacientes con enfermedad pulmonar, de los cuales 47 tenian EPOC y 25 enfermedad pulmonar intersticial difusa, se encontro una colonizacion de un 53,2%, evaluado por una tecnica de amplificacion isotermica mediada por asas para identificar un gen diana del Pneumocystis (41).

El efecto de la colonizacion se postula en varios escenarios. Primero, desconocemos si la neumonia por P. jirovecii esta precedida de periodos de colonizacion, y si se puede modificar con profilaxis. Segundo, si los individuos colonizados sirven de reservorio para la transmision del microorganismo. Y, por ultimo, la sola presencia del hongo genera una respuesta inflamatoria local y sistemica que puede influir en el deterioro de la funcion pulmonar de estos pacientes (42) y, por tanto, que el tratamiento pueda evitar la progresion del dano pulmonar. Sin embargo, un estudio en animales infectados por retrovirus, donde se redujo la prevalencia de colonizacion con trimetoprima/sulfametoxazol no hubo mejoria de la funcion pulmonar (43). No obstante, faltan estudios en humanos, sin inmunosupresion y enfermedades pulmonares para poder generalizar esta conclusion en esta subpoblacion.

Pneumocystis jirovecii y enfermedad pulmonar obstructiva cronica

Es bien conocido el papel del tabaquismo o la exposicion a humo de lena en la fisiopatologia de la EPOC; sin embargo, solo del 15% al 20% de los fumadores desarrollan la enfermedad, por lo cual se postulan otros factores que influyen en el curso natural de la enfermedad, tanto de tipo genetico como ambiental. En estos ultimos, los microorganismos se han propuesto como generadores de un proceso inflamatorio persistente que influye en el deterioro acelerado de la funcion pulmonar (5).

Como se menciono, se ha detectado mayor prevalencia de colonizacion de P. jirovecii en pacientes con enfermedades pulmonares, sobre todo en pacientes con EPOC. Se afirma que la elevada deteccion del hongo en pacientes sin neumonia sea un hallazgo asociado a la enfermedad estructural, inmunosupresion por corticosteroides o exposicion a humo de cigarrillo; sin embargo, en los ultimos anos, estudios en animales y humanos han documentado un papel importante de la colonizacion por P. jirovecii, al asociar la respuesta inflamatoria local y sistemica con cambios estructurales y deterioro en la funcion pulmonar, similar a la presentada por los pacientes con EPOC (22).

En primera instancia, se ha determinado que los pacientes con infeccion por VIH colonizados por P. jirovecii tienen mayor riesgo de obstruccion de la via aerea (OR: 8,8), a diferencia de los pacientes no colonizados, incluso despues de ajustar por la historia de tabaquismo de cada paciente (44).

En otro estudio realizado por Morris y cols. (45) en pacientes con EPOC sin VIH se documento la asociacion de colonizacion por P. jirovecii con la severidad de la enfermedad, independientemente del antecedente de tabaquismo y de inmunosupresion. Puntualmente, en este estudio se encontro que el 37% de los pacientes con EPOC severo y que el 5% con enfermedad leve estaban colonizados, a diferencia del 9% de pacientes con otras enfermedades pulmonares (45), lo que confirmo no solo la mayor prevalencia de colonizacion en pacientes con EPOC, sino tambien la asociacion de dicha colonizacion con la severidad de la enfermedad.

?Como la colonizacion por P. jirovecii influiria en la historia natural de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cronica?

La principal alteracion que se encuentra en la via aerea de pequeno calibre de pacientes con EPOC consiste en la presencia de infiltrado inflamatorio y remodelacion bronquial, que aumenta el grosor de la pared bronquial, reduciendo el diametro y aumentando la resistencia al flujo de aire (figura 1). El linfocito T-CD8 es la principal celula presente en la via aerea y el parenquima pulmonar de pacientes con EPOC, motivo por el cual la cantidad de estas celulas se correlaciona con el grado de obstruccion al flujo de aire. Los linfocitos T-CD4 estan aumentados en los pacientes con EPOC, y la cantidad de estos que secretan INF-g se correlaciona con el grado de obstruccion de la via aerea; esto sugiere que tanto las celulas TCD4 como las CD8 desempenan un papel importante en la fisiopatologia de la EPOC, siendo la expresion del fenotipo la clave que promueve la migracion transendotelial de celulas inflamatorias al sitio implicado. En pacientes con EPOC severo se ha documentado la persistencia de linfocitos T-CD4 activados, oligoclonales, linfocitos B y linfocitos T-CD8 que pueden persistir por anos incluso despues de haber dejado de fumar (46).

Al mirar con detalle el impacto de P. jirovecii en la historia natural de la enfermedad, estudios en animales han determinado que el microorganismo genera una respuesta inflamatoria similar a la encontrada en pacientes con EPOC. En un estudio realizado en un modelo de sida en primates se documento que la colonizacion por P. jirovecii no solo estaba asociada con el deterioro de la funcion pulmonar, sino de manera paralela con el aumento de la respuesta inflamatoria tipo Th2, al hallarse un aumento en las concentraciones de interleucinas 4, 5, 6 y factor estimulador de colonias granulociticas en los lavados broncoalveolares de los primates colonizados versus los no colonizados, asi como un aumento en el tejido linfoide asociado a bronquios (47); sin embargo, no se evidencio progresion del deterioro pulmonar, lo que sugiere la necesidad de una noxa adicional para disminuir la funcion pulmonar en humanos (48).

Por otro lado, en estudios realizados en humanos con VIH se ha documentado un aumento en los niveles de metaloelastasa de macrofagos en esputo de los pacientes colonizados, independientemente de la exposicion a tabaco, lo que sugiere una relacion entre la colonizacion y la EPOC, pues es bien sabido el papel que cumple la metaloelastasa de macrofagos en la fisiopatologia de la enfermedad, al documentarse una sobreexpresion y un desequilibrio entre proteasas y antiproteasas principalmente en pacientes fumadores con EPOC (44).

Adicionalmente, se ha descrito la activacion de vias moleculares y genes reguladores relacionados con el proceso inflamatorio estudiado en pacientes con EPOC y se ha estudiado que aquellos pacientes con colonizacion por P. jirovecii tienen activacion de ligandos como CXCL 9-11 y CXCR3 ante la presencia de INF-a in vitro (al activarse la via de Th1) y, posteriormente, ante la presencia de las citocinas proinflamatorias descritas previamente. De este modo, la colonizacion por Pneumocystis es un posible activador de la respuesta inflamatoria pulmonar, que induce a los macrofagos a producir metaloproteinasa, clave en mecanismos fisiopatologicos como la formacion de enfisema pulmonar (22).

Ademas de la respuesta inflamatoria local pulmonar, se ha demostrado que aumenta la respuesta inflamatoria sistemica dada por niveles elevados de IL-6, IL-8 y TNF-[alfa] en pacientes con EPOC colonizados por P. jirovecii (40,49).

Como ya se discutio, el control inmunologico de la infeccion por P. jirovecii depende tanto de la actividad de los linfocitos T-CD4 como de la produccion de anticuerpos. Los anticuerpos dirigidos contra la proteasa Kexina parecen ser particularmente importantes en el control de la infeccion en modelos murinos. En primates no humanos se ha demostrado que estos anticuerpos predicen la susceptibilidad a la colonizacion tras induccion de estados de inmunosupresion (50).

La relacion entre los titulos de anticuerpos anti-KEX1 y el grado de EPOC tambien fue examinada en un estudio de fumadores VIH negativos. El 60% de los participantes tenia anticuerpos anti-KEX1, y se determino que los titulos bajos eran predictores de mayor severidad de la obstruccion de la via aerea (51). Estos hallazgos no solo relacionan un mayor riesgo de colonizacion cuando hay alteraciones de la respuesta humoral, sino que tambien sugieren la relacion de colonizacion por P. jirovecii con deterioro de la funcion pulmonar y severidad de la EPOC (figura 1).

Conclusion

En anos recientes se han aclarado algunos aspectos de la interrelacion entre los humanos y el Pneumocystis jirovecii. Actualmente, se ha reconocido como causa importante de neumonia en pacientes con inmunosupesion celular y humoral; sin embargo, se ha demostrado colonizacion en pacientes inmunocompetentes con diversos tipos de enfermedad estructural pulmonar, principalmente en EPOC, en quienes se han hallado tasas aun mayores de colonizacion que en aquellos quienes cursan con mayor compromiso de la funcion pulmonar.

Ademas, esta colonizacion parece ser importante en el incremento de la respuesta inflamatoria local y sistemica en pacientes colonizados, que podria contribuir al dano progresivo del parenquima pulmonar. No obstante, aun falta mucha informacion que nos permita esclarecer que labor cumple P. jirovecii en la fisiopatologia e historia natural de la EPOC. Podria corresponder a un epifenomeno, pero vemos como los datos presentados de diferentes autores apuntan a la posibilidad de que este microorganismo pueda ser uno de los factores perpetuadores de la respuesta inflamatoria en el arbol bronquial, que desde el punto de vista clinico se traduciria en progresion de la enfermedad y mayor tasa de exacerbaciones.

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Notas de autor

(a) Neumologia, Hospital Universitario San Ignacio. Directora del Departamento de Medicina Interna de la Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(b) Infectologia, Hospital Universitario San Ignacio. Profesor de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(c) Medicina Interna, Hospital Universitario San Ignacio. Profesora de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(d) Medicina Interna. Hospital Universitario San Ignacio, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(e) Medicina Interna, Hospital Universitario San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(f) Micologia, Departamento de Microbiologia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Correspondencia: alejandra.canas@javeriana.edu.co

Informacion adicional

Declaracion de conflictos de interes: ninguno

Fuente de financiamiento: Proyecto Id 00006339, financiado por la Vicerrectora de Investigacion de la Pontificia Universidad Javeriana y la Oficina de Investigacion del Hospital Universitario San Ignacio.

Alejandra Canas A. (a) alejandra.canas@javeriana.edu.co

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Javier R. Garzon H. (b)

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Catalina Hernandez F. (c)

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Juan F. Burbano G. (d)

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Jose E. Cita P. (e)

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Claudia M. Parra G. (f)

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Recepcion: 31/01/2017

Aprobacion: 28/09/2017

DOI: https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed59-3.pneu

Redalyc: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231055744007

CC BY

Leyenda: Figura 1: Los quistes del P. jirovecii entran en contacto con el neumocito tipo I, fibronectina y surfactante, donde las PS A y D se unen al Pneumocystis facilitando su identificacion por los macrofagos; estos reconocen al hongo por medio de RRP tipo TLR 2 y 4, Rec de Manosa y Dectina-1; con lo cual se liberan interleucinas, TNF-[alfa], PIM-2 y MMP-12 via NF- [kappa]B, contribuyendo a la destruccion del hongo, pero tambien al dano pulmonar. En la fagocitosis el hongo es destruido por la produccion de ON, [H.sub.2][O.sub.2] y RNIs, respuesta condicionada por INF-[gamma] y TNF-[alfa]. Las celulas dendriticas reconocen los antigenos del hongo y migran a los ganglios linfaticos donde los presentan para activar la respuesta celular y humoral. Los LT CD4 generan respuesta de memoria y coordinan la respuesta inflamatoria, ademas reclutan y activan otras celulas efectoras, la IL-12 (producida por las celulas dendriticas) promueve la respuesta hacia Th1, con produccion de INF-[gamma], el cual es responsable de la actividad citotoxica de los LT CD8+, potenciacion de los mecanismos efectores de las celulas presentadoras de antigenos y diferenciacion de los LB a celulas plasmaticas para la produccion de anticuerpos contra gpA y KEX1. Los LT [CD8.sup.+] activados, al igual que la liberacion masiva de citocinas genera quimiotaxis de neutrofilos, los cuales no destruyen al hongo, pero si afectan el parenquima pulmonar; hay proliferacion de neumocitos tipo I y exudado alveolar espumoso rico en eosinofilos, llevando a la produccion de moco y la destruccion de las paredes alveolares conduciendo a bronquitis y enfisema respectivamente. PS: proteinas del surfactante; RRP: receptores de reconocimiento de patrones; TLR: Toll-like Receptors; Rec: receptores; gpA: glicoproteina principal de superficie; NF-[kappa]B: factor de transcripcion nuclear kappa-beta; IL: interleucinas; TNF-[alfa]: factor de necrosis tumoral alfa; PIM-2: proteina inflamatoria de los macrofagos; MMP-12: metaloelastasa de macrofagos; ON: oxido nitrico; H2O2: peroxido de hidrogeno; RNI: intermediarios reactivos de nitrogeno; INF[gamma]: interferon gamma; LT: linfocitos T; LB: linfocitos B; KEX1: kexina 1; TGF(3: factor de crecimiento transformante beta.
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Title Annotation:Articulos originales
Author:Canas A., Alejandra; Garzon H., Javier R.; Hernandez F., Catalina; Burbano G., Juan F.; Cita P., Jos
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Jul 1, 2018
Words:6645
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