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Coccidioidomicosis: estado actual de la endemia en Venezuela.

Coccidioidomycosis: current status of the endemic in Venezuela.

INTRODUCCION

La coccidioidomicosis (CDM), conocida tambien como enfermedad de California, fiebre del Valle de San Joaquin, enfermedad de Posadas --Wernicke y granuloma coccidial, es una micosis sistemica, endemica del continente americano, producida por un hongo dimorfico descrito por primera vez en Argentina en 1892 por Alejandro Posadas, estudiante de medicina que trabajaba en el laboratorio del Dr. Roberto Wernicke (13). Inicialmente confundido con un protozoo semejante a coccidia, se le denomino Coccidioides immitis (Coccidioides = semejante a coccidias e immitis = grave). En 1896, Rixford y Gilchrist lo reportan como un hongo contaminante del cultivo obtenido de la muestra de un inmigrante portugues (4). En 1900, Ophuls y Moffitt identifican y caracterizan al hongo como agente patogeno describiendo el dimorfismo parasitario y postulando la via respiratoria como principal via de colonizacion (3).

Biologia y taxonomia

Coccidioides spp. son hongos dimorfos, poseen una fase saprobia constituida por micelio que se reproduce por pequenos artroconidios enterotalicos (2-5 [micron]m) de facil inhalacion y una forma parasitaria, formada por esferulas que miden de 20 a 100 [micron]m, segmentadas en cientos de endosporas (2, 3). Se han reportado formas atipicas de la fase parasitaria, tales como: a) hifas septadas, b) pequenas cadenas de celulas redondas u ovaladas, c) endosporas agrupadas en forma de morula o d) una mezcla de todas esas estructuras con o sin la presencia de esferulas endosporuladas (5, 6).

Hasta la fecha solo se ha descrito el estado anamorfo (7). En estudios realizados con la tecnica de reconocimiento filogenetico de especies y de concordancia genealogica (GCPSR, por sus siglas en ingles), evidencio divergencias entre aislados de Coccidioides spp. estableciendose dos especies con escasas diferencias morfologicas, pero geneticamente distintas: C. immitis y C. posadasii (8, 9). Los estudios geneticos continuan realizandose con la finalidad de esclarecer si la divergencia tiene relacion con la virulencia del hongo y la patogenia de la enfermedad (10-12).

La clasificacion taxonomica de Coccidioides spp. ha sido actualizada quedando de la siguiente forma. Reino: Eumycota; Phylum: Dikaryomycota; Sub-phylum: Ascomycotina; Orden: Onygenales; Familia: Onygenaceae; Genero: Coccidioides; Especies: immitis y posadasii (4, 8, 13).

Patogenia

La patogenia de la CDM se produce cuando un huesped susceptible inhala los diminutos artroconidios transportados por el viento hasta los pulmones, donde son capaces de evadir la destruccion por macrofagos alveolares, colonizando asi el tejido pulmonar. Por efecto de la temperatura corporal el artoconidio cambia las caracteristicas externas de su pared celular adelgazandola y formando pequenas esferulas con septos internos que contienen endosporas. Una vez maduras, las esferulas se rompen liberando las endosporas cubiertas con el glicocaliz que le favorece la adherencia a los tejidos (Fig.1) (14). Este proceso dura hasta que la respuesta inmunitaria del individuo (o la intervencion farmacologica) inhiba el crecimiento del hongo. Se ha reportado, en modelos animales, que la produccion de citocinas proinflamatorias como IL-12 e INF-gamma se asocian con una respuesta celular (Th1) protectora frente al hongo, la cual pudiera tambien producirse en humanos (11,15) Anteriormente se habia considerado que las respuestas inmunitarias de tipo Th2 no tenian efecto protector frente a la infeccion, pero los datos en el modelo murino sugieren que la actividad de las celulas B es muy importante en la induccion de la proteccion del huesped (16). En estudios realizados en ratones vacunados con una cepa viva atenuada de Coccidioides posadasii se reporto la induccion de una respuesta inmunitaria de tipo Th1, Th2 y Th17, siendo esta ultima la mas importante. Aquellos ratones carentes de un receptor para IL-17 eran mas susceptibles a la exposicion letal al hongo, aun estando vacunados; no se reportaron diferencias en los ratones deficientes de INF-gamma o IL-4. Se requieren estudios en humanos para clarificar la existencia de este tipo de respuesta (17, 18).

Una vez que se ha producido la infeccion, la afectacion primaria generalmente es pulmonar, pero en casos de diseminacion hematogena, se pueden aislar endosporas de Coccidioides spp. en otros organos del cuerpo (19).

Clinica

Las formas de presentacion clinica de la CDM se dividen en primaria y secundaria. La forma primaria generalmente es pulmonar, aunque se ha descrito primoinfeccion cutanea, representando el 1-2% de todos los casos (20-22). En el 60% de los individuos infectados, la primoinfeccion pulmonar es asintomatica y solo es diagnosticada al realizar estudios epidemiologicos con la prueba de Intradermoreaccion (IDR) con coccidioidina. El 40% restante lo constituyen aquellos pacientes que desarrollan sintomas inespecificos como tos, fiebre, dolor toracico, cefalea y anorexia que, aunado a la correcta evaluacion clinica, epidemiologica y radiologica, permiten orientar el diagnostico (3, 23-26). La radiografia de torax (Rx) muestra infiltrados pulmonares unicos o multiples, de localizacion parahiliar o basal, acompanados o no de adenopatias hiliares y pequenos derrames pleurales. Tambien puede presentarse el complejo "Fiebre del Valle", caracterizado por la presencia de reacciones de hipersensibilidad retardada tipo eritema nodoso o eritema multiforme, acompanado o no de artralgias y conjuntivitis; es mas frecuente en mujeres caucasicas de mediana edad y, salvo escasas excepciones, denota buen pronostico (10). La forma progresiva cronica sintomatica solo se desarrolla en un 5% de los casos (27). Cursa con neumonia cronica progresiva, tos, dolor toracico, fiebre, hemoptisis, disnea y anorexia. La radiografia muestra infiltrado pulmonar simple o multiple, de localizacion parahiliar o basal (27).

La evolucion a la forma diseminada guarda relacion con las edades extremas de la vida, vivir o viajar frecuentemente a areas endemicas (por el riesgo de exposicion a elevadas concentraciones del inoculo inhalado), el embarazo, las enfermedades inmunosupresoras y factores geneticos (10, 24-26). Se presenta en el 1% de los pacientes sin embargo, estudios recientes indican un incremento en aproximadamente 4% relacionado con: a) inhalacion de mayor inoculo, como se observa en los arqueologos, constructores y personas expuestas a tormentas de arena, sobre todo influenciada por los cambios climaticos globales con periodos de maxima sequia (asociados al fenomeno del Nino); b) mayor frecuencia de enfermedades debilitantes del sistema inmunitario que alteran la respuesta inmunitaria celular (10, 26-29) y c) factores inmunogeneticos presentes en ciertos grupos etnicos, como los descendientes de Africanos y Filipinos (30). La CDM extrapulmonar generalmente ocurre por diseminacion de una infeccion primaria pulmonar, manifestandose con frecuencia en los 2 primeros anos despues de la exposicion inicial (31). La diseminacion puede ocurrir por via hematogena o linfatica hacia piel, tejido celular subcutaneo, meninges, medula espinal y en raras ocasiones, a glandulas suprarrenales, higado, cavidad peritoneal y rinones (25, 32 -34).

Diagnostico

El diagnostico de CDM se realiza a traves del estudio epidemiologico y micologico (directo y cultivo), complementandose con el histopatologico, inmunitario y molecular. El interrogatorio epidemiologico debe documentar la procedencia o visitas a zonas endemicas. El estudio micologico directo se realiza al adicionar KOH al 10% a la muestra (esputo, lavado broncoalveolar, exudados de lesiones en mucosas, piel, entre otros) evidenciandose la presencia microscopica de esferulas, con paredes gruesas, refringentes y endosporas en su interior (2, 26). El cultivo en agar Sabouraud con cloranfenicol a temperatura ambiente (23-25[grados]C) favorece el crecimiento algodonoso, blanco grisaceo o amarillento caracteristico de la fase micelial, con artroconidios intercalados con "celulas fantasma" (2, 3, 22). Al examen histopatologico tenido con acido peryodico de Schiff (PAS), plata metenamina de Gomori (Grocott) o hematoxilina/eosina, se observan las esferulas. Los estudios inmunitarios evaluan la respuesta celular a traves de la IDR con coccidioidina y la respuesta humoral mediante la deteccion de anticuerpos especificos por tecnicas de Inmunodifusion Doble (IDD), Inmunosineresis e Inmunoanalisis enzimatico (ELISA) (2, 24, 35-37). Actualmente, las herramientas de biologia molecular, en especial la reaccion en cadena de la polimerasa en tiempo real (Real-time PCR), permiten la identificacion genetica de las especies de Coccidioides en muestras clinicas utilizando sondas especificas de especie (8,38-40).

Farmacologia

Para el tratamiento de pacientes con CDM, se emplean triazoles, equinocandinas o anfotericina B, dependiendo del estado inmunitario del paciente y si la forma es pulmonar o diseminada (41,42). Escasos reportes han evidenciado la necesidad de emplear la cirugia en casos extremos, sobre todo cuando hay coccidioidomas en el sistema nervioso central (43). En 2011, Cordeiro y col. (44) propusieron que el uso sinergico del cotrimoxazol mejora la sensibilidad invitro de aislados de C. posadasii a los antifungicos, sin embargo el estudio fue realizado utilizando la fase saprobia del hongo y el dimorfismo representa un aspecto que debe ser evaluado para poder establecer la viabilidad exacta de esta alternativa terapeutica.

ECOLOGIA DE COCCIDIOIDES SPP. EN AMERICA

En America, las zonas en donde se ha aislado Coccidioides spp., tanto del suelo como de muestras de pacientes estan ampliamente distribuidas, abarcando desde el estado de California, Arizona, Nevada, Texas, Nuevo Mexico y Utah en USA; el desierto de Sonora, Coahuila y Baja California en Mexico, pasando por Honduras, Colombia, Bolivia, Venezuela y Paraguay hasta el desierto argentino (45-49).

Las condiciones eco-ambientales constituyen uno de los principales factores relacionados con la aparicion de la CDM (50, 51). Varios autores han establecido la estrecha relacion que existe entre la mayor incidencia de CDM y los eventos climaticos y meteorologicos, en donde los meses con mayor numero de pacientes corresponden a los meses mas secos del ano, precedidos de lluvias estacionales (52-57).

La importancia epidemiologica que la CDM representa en el sur de Estados Unidos y norte de Mexico ha sido ampliamente estudiada, estableciendose la relacion entre las caracteristicas ecologicas y el reporte de casos, pero a pesar de que estos se han incrementado en los ultimos anos, son pocos los aislados obtenidos del ambiente. Esta baja correlacion entre los datos epidemiologicos y ambientales pudiera deberse a una falta de caracterizacion del nicho ecologico de Coccidioidess spp. que incluya un amplio rango de condiciones ambientales favorables a la existencia del hongo. En 2007, Baptista-Rosas y col. (48) propusieron un modelo informatico denominado "Genetic Algorithm for Rule Set Production (GARP)", empleando un software interactivo, fundamentado en variables bioclimaticas y ambientales de los sitios donde se ha logrado aislar Coccidioides spp. Este programa sugiere los mejores lugares para la recoleccion de las muestras mediante la evaluacion del indice de pluviosidad, cantidad de polvo y dispersion de artrosporas segun la estacion climatica del ano (verano, otono, invierno y primavera). Estos datos y los aportados por otros investigadores, han permitido establecer un modelo de distribucion geografica de Coccidioides spp. en el sur de Estados Unidos de Norteamerica (USA) y norte de Mexico, estableciendo los factores climaticos que favorecen la aparicion de brotes y la elaboracion de modelos predictivos para su prevencion (56,58,59).

El grupo de Egeberg en 1964 (58), estudiaron durante 8 anos, 6 acres (3,23 hectareas) de tierra en un area endemica del estado de California (USA) y concluyeron que la mayor tasa de recuperacion del Coccidioides spp. se produjo durante la primavera de los anos en donde la concentracion de sales es mayor, facilitando el crecimiento del mismo por la inhibicion de saprobios no tolerantes a las altas concentraciones de sal. Sin embargo, el porcentaje de recuperacion de Coccidioides spp. a partir de muestras de tierra, de hasta 20 cm de profundidad, es apenas de 1 a 2% (9). En un estudio realizado en Tijuana, Mexico se reporto el aislamiento a partir del aire, de un hongo de aspecto blanquecino, algodonoso y que microscopicamente presentaba hifas septadas y artroconidios tipicos de C. immitis, sin embargo, los autores no refieren haber realizado estudios en animales de experimentacion que permitan evaluar la formacion de esferulas (45).

ESTADO ACTUAL DE LA ENDEMIA EN VENEZUELA

Ecologia de Coccidioides spp. En Venezuela

Las areas endemicas de Venezuela son zonas semideserticas caracterizadas por climas aridos, secos, de veranos muy calurosos e inviernos suaves, baja altitud, vegetacion xerofita y escasa precipitacion anual, suelos arenosos con elevadas concentraciones de sales (boro y sulfato de calcio) y pH alcalino, favorables para el crecimiento de Coccidioides spp. (2, 60, 61). Las zonas aridas reciben menos de 800 mm anuales de lluvia que se pierde por escurrimiento y evaporacion, haciendo que la capa superficial del suelo se vuelva polvo, de facil desplazamiento por las corrientes de aire (46, 47). Coccidiodes spp. sobrevive en estos suelos a altas temperaturas, creciendo en forma de micelio que se fragmenta con facilidad, dispersandose los artroconidios a varios kilometros de distancia como consecuencia de los vientos o del movimiento de la tierra por accion del hombre (construccion, arqueologia, deforestacion) (2, 48-50, 62).

Una investigacion realizada en la Peninsula de Paraguana del estado Falcon, de donde proceden la mayoria de los casos registrados de CDM en Venezuela, reporto que las caracteristicas ecoambientales y quimicas del suelo favorecen la presencia del hongo. Los autores describen un aislado obtenido del suelo sugestivo de Coccidioides spp., pero que no mostro la formacion de esferulas al ser inoculado en animales de experimentacion, sugiriendo que pudiera tratarse de una especie distinta a Coccidioides spp. o una variante poco virulenta del hongo (38, 61).

Epidemiologia de Coccidioides spp.

Las micosis en Venezuela no son enfermedades de denuncia obligatoria, por lo que existe un grave subregistro en las estadisticas anuales. Sin embargo, gracias al esfuerzo de los Grupos de Trabajo en Micologia formados desde 1984 por un equipo multidisciplinario de profesionales dedicados al estudio, seguimiento y levantamiento estadistico de las micosis en el pais a traves del boletin informativo "Las micosis en Venezuela", existen algunos datos epidemiologicos.

En Venezuela, la CDM ha sido reportada desde 1948 cuando el Dr. Humberto Campins reporto el primer caso en Barquisimeto, estado Lara. Durante 2 decadas, describio la enfermedad en pacientes provenientes de los estados Zulia, Falcon y Lara. Esta distribucion se ha mantenido hasta la actualidad, adicionandose pocos casos provenientes del estado Aragua y del Distrito Federal (60, 63-71). En 1953, Pollak, en un ensayo epidemiologico para Histoplasmosis que incluia la aplicacion de coccidioidina (antigeno de la fase micelial del Coccidioides spp.), mediante la prueba de IDR, reporto el caso de una mujer natural y procedente de Coro, estado Falcon, que resulto positiva a esta prueba y negativa a la histoplasmina (64). Posteriormente, Zirit y col. (67) en un estudio epidemiologico de CDM con la prueba de IDR realizado a 300 individuos residentes en la ciudad de Coro, reporto que 34 personas presentaron reaccion positiva (11,34%) y ellas provenian y/o se desplazaban con regularidad a las zonas aridas del estado Falcon, confirmando lo propuesto por Campins y col. (60), acerca de que la zona arida de ese estado es area endemica de CDM.

En 1987, un estudio de las mismas caracteristicas realizado en la poblacion de Pueblo Nuevo de Paraguana reporto 16% de reactividad a la IDR con coccidioidina (65). En 2010, en esa misma poblacion, se realizo una evaluacion inmuno-epidemiologica que abarco 206 habitantes, a quienes se les aplico la prueba de IDR con coccidioidina y confirmacion serologica a traves de la prueba de inmunodifusion doble. La reactividad encontrada a la IDR fue del 26%, pero ningun individuo presento serologia positiva a Coccidioides spp. Este resultado, plantea que el numero de personas de esa comunidad expuestas al agente es mayor que el observado en estudios previos, sin embargo no desarrollan la enfermedad, por alguna razon aun desconocida para los investigadores. Es probable que factores inmunogeneticos asociados a una adecuada respuesta inmunitaria frente al hongo esten presentes en la poblacion o que en esa zona exista una variante poco virulenta del hongo (70).

En Venezuela hasta el primer trimestre del 2014, el numero de casos confirmados de CDM desde 1948, publicados en estudios epidemiologicos, reportados por los Grupos de Trabajo en Micologia y colectados de los pocos laboratorios que realizan estudios serologicos en CDM, es de 114, en su mayoria provenientes de los estados Zulia, Lara y Falcon (49, 60, 63-71). Esto coincide con lo propuesto por Campins y Borelli, quienes circunscriben la endemia a la zona arida de esos estados, estableciendo como principal factor de riesgo el contacto con tierra seca, aerolizable, de facil desplazamiento por los vientos, que puede afectar a las personas que trabajan, habitan o visitan esas zonas secas (49, 60).

Se considera importante continuar los estudios inmuno-epidemiologicos y eco-ambientales de CDM en diferentes comunidades de la zona endemica y en distintas epocas del ano, a fin de establecer los factores climaticos que pudieran favorecer la presencia del hongo y por ende, la aparicion de casos clinicos. En individuos habitantes o visitantes de la zona endemica que desarrollen cuadros infecciosos de evolucion torpida, debe descartarse la CDM como posible enfermedad primaria (68, 70, 72).

CONCLUSION

El conocimiento de la procedencia de los casos de CDM a nivel mundial y nacional, ha permitido delimitar geograficamente las zonas endemicas. Los datos aportados acerca de las variables bioclimaticas y ambientales de los sitios donde se ha logrado aislar Coccidioides spp. pueden contribuir a la busqueda del nicho ecologico del hongo en las zonas endemicas para asi apoyar la vigilancia eco-epidemiologica de los casos clinicos y pesquisa de casos subclinicos, fortaleciendo el sistema preventivo de salud y el manejo medico de la CDM.

Los casos de CDM procedentes de zonas endemicas plantean la necesidad de descartar esta patologia en todo paciente con sintomas respiratorios y/o lesiones ulcerosas en la piel que vivan en la zona o que informen haberse desplazado hacia ella.

Recibido: 11-06-2014 Aceptado: 15-01-15

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Dilia Karina Martinez-Mendez [1], Neomar Semprun-Hernandez [1] y Rosaura Coromoto Hernandez-Valles [2]

[1] Laboratorio de Inmunologia, Facultad Experimental de Ciencias. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

[2] Laboratorio de Micologia. Programa de Medicina. Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda (UNEFM). Coro, Venezuela.

Autor de Correspondencia: Dilia Karina Martinez-Mendez. Facultad Experimental de Ciencias, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Correo Electronico: dkmartinez.mw@gmail.com

Leyenda: Fig. 1. Patogenia de la Coccidioidomicosis. a.- Formacion de la artrospora de vida libre a partir del micelio. b.- Formacion de la esferula tabicada con endosporas que al romperse mantienen la colonizacion.
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Author:Martinez-Mendez, Dilia Karina; Semprun-Hernandez, Neomar; Coromoto Hernandez-Valles, Rosaura
Publication:Investigacion Clinica
Date:Dec 1, 2015
Words:5207
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