Printer Friendly

Clopidogrel resistance/Klopidogrel direnci.

Giris

Intrakoroner trombus olusumunda trombositlerin etkinlesmesi ve agregasyonu onemli rol oynamaktadir. Aterosklerotik plak yirtildiginda aciga cikan endotel alti kollajen ve von Willebrand faktor dolasimdaki kan hucreleri ile etkilesime girer. Dolasimdaki trombositler, glikoprotein la/Ila ve lb/V/IX reseptorleri ile endotel alti kollojen ve von Willebrand faktore baglanirlar ve boylece trombosit adhezyonu gerceklesir (1-3). Bu adhezyon sonucunda trombositler etkinlesirler.

Trombositlerin etkinlesmesinde rol oynayan adenozin difosfat (ADP), trombositlere G-protein bagimli reseptorler "[P2Y.sub.12]" ve "[P2Y.sub.1]" reseptorleri araciligiyla baglanir (4). [P2Y.sub.1] reseptorun etkinlesmesi ile trombosit icerisine hizli ve gecici kalsiyum akisi olur ancak bu reseptor trombosit agregasyonunda esas rolu oynamaz (4). Gi proteini ile eslesen bu reseptor, adenilat siklaz ile inhibe olurken inositol trifosfat (IP3)-kinaz ile etkinlesir. Trombus olusumunda ve trombusun kararli hale gelmesinde esas rol oynayan reseptor [P2Y.sub.12] reseptorudur. [P2Y.sub.12] reseptorunun uyarilmasi, tromboksan A2 uretimi, trombosit [alfa]-granul iceriginin serbestlesmesi ve trombosit hucre zarinda bir adhezyon molekulu olan P-selektinin hucre zarinda disavurumuna (expression) sebep olur (5).

Tiyenopiridin grubu ilaclar, trombosit [P2Y.sub.12] reseptorunu geri donusumsuz olarak inhibe ederler. Klopidogrel, ADP reseptor anta-gonistidir ve bir on ilactir. Hepatik sitokrom P 450 3A4 (CYP 3A4) enzimi ile okside olduktan sonra aktif metabolitine donusur (6-7).

Klopidogrele bagli en yuksek duzeyde trombosit inhibisyonu 400 mg tek doz kullanimi ile 2 ila 5 saat sonunda gerceklesirken, gunluk 75 mg ile ayni seviyedeki inhibisyona 3 ila 7 gun sonra ulasilir (8). Oral yoldan alinan ilacin sadece %50'si emilirken, biyoyaraHanimi yemeklerden etkilenmez. Guclu antitrombotik etkisine ek olarak, eritrosit agregasyonunun inhibisyonu (9) ve fibrinojen seviyelerini azaltmasi (10) gibi etkileri de mevcuttur.

Klinik calismalar

Aterotrombozun onlenmesinde baska bir tiyenopiridin turevi olan tiklopidinin aspirine daha ustun oldugu gosterilmis olmakla birlikte, benzer etkinlik ve daha iyi yan etki profili ve katlanabilir-lik (tolerability) sebebiyle klopidogrel daha yaygin kullanilmaktadir. Tiklopidin kullanan hastalarda %1 oraninda ciddi notropeni ve nadir ancak olumcul olabilen trombotik trombositopenik purpura gibi onemli yan etkiler gozlenebilir. Bu sebeplere bagli olarak tiklopidin kullanan hastalarda duzenli tam kan sayimi gereksinimi bu ilacin kullanimini onemli oranda azaltmistir (11, 12). Gunluk 75 mg klopidogrel kullanimi ile 325 mg aspirin tedavisinin karsilastirildigi CAPRIE calismasinda, klopidogrelin guvenilirlik ve katlanabilirlik profilinin aspirin ile benzer oldugu saptanmis ve notropeni ve trombositopeni acisindan aralarinda bir fark saptanmamistir (13). Kararsiz angina pektoris ve ST segment yuksekligi olmayan miyokard infarktusu (Mi) hastalarinin yer aldigi CURE calismasinda, aspirin ve klopidogrel birlikte kullanildiginda onemli ortak sonlanim noktalarinda tek basina aspirine gore %20'lik risk azalmasi saptanmistir. Akut ST yukselmeli MI hastalarini iceren CLARITY-TIMI 28 calismasinda ise; trombolitik tedavi sonrasinda klopidogrel ile plasebo karsilastirilmis ve klopidogrelin ortak son noktalarda (infarkttan sorumlu arterin acikligi, MI ve olum) %36 oraninda nisbi risk azalmasi sagladigi gosterilmistir (14). Ayni calismanin daha onceden planlanmis bir alt grubu olan PCI-CLARITY calismasinda ise perkutan koroner girisim oncesi klopidogrel tedavisinin onemli ve onemsiz kanamalari ciddi oranda artirmadan kardiyovaskuler olum, MI ve inme sikligini azalttigi bulunmustur (15). Benzer sekilde 45 852 hastayi iceren COMMIT calismasinda, akut ST segment yukselmeli Mi'nin ilk 24 saati icerisinde aspirine eklenen 75 mg klopidogrel, hastane ici olum nisbi riskinde %7 ve hastane ici olum, tekrarlayan MI ve inmeden olusan ortak son noktalarda %9'luk azalma saglarken kanama sikliginda anlamli bir artisa yol acmamistir (16). Yalnizca CHARISMA calismasinda koroner, serebral veya periferik arter hastaligi olan ya da semptomsuz ancak ate-roskleroz icin bircok risk faktoru olan hastalarda aspirine eklenen klopidogrelin tek basina aspirine gore hem herhangi bir fayda saglamadigi, hem de kanama oranlarinda anlamli artisa yol actigi gosterilmistir (17).

Klopidogrel direnci

Aspirin ve klopidogrel gibi etkinlikleri ispatlanmis guclu antit-rombosit ilaclari kullanan bazi bireylerde tekrarlayan kardiyovaskuler olaylar ortaya cikabilmektedir. Bu durum antitrombosit ilac direnci kavraminin dogmasina sebep olmustur. Varligi ve tanimi tartismali olmakla birlikte, "klopidogrel direnci" iki ana baslik altinda incelenebilir. Bunlardan birincisi laboratuvar klopidogrel direncidir ve klopidogrelin yeterli in vitro antitrombosit etkisinin olmamasi olarak tanimlanir. Diger bir baslik ise klinik klopidogrel direncidir. Klinik direnc "tedavi yetersizligi" seklinde degerlendirilebilir ve klopidogrel kullanimina ragmen tekrarlayan kardiyovaskuler olaylarin gorulmesi seklinde tanimlanir. Yapilan bircok calismada klopidogrel direnci, in vitro ADP ile uyarilan trombosit agregasyon derecesinin olcumu ile degerlendirilmistir. Klopidogrel direnci veya baska bir deyisle klopidogrel tedavisine cevap vermeyen hastalarin sikligi, klinik kullanim endikasyonlari, doz, tedaviye baslama zamani ve trombosit fonksiyonlarinin degerlendirildigi test yontemine bagli olarak %4-30 araliginda degismektedir (18). Kardiyovaskuler hastaliklarda trombosit fonksiyonlarinin degerlendirilmesi, olusacak klinik sonuclarin ongorulmesi ve antitrombosit ajanlarin etkinliginin belirlenmesi acisindan onem tasimaktadir. Ornegin perkutan koroner girisim uygulanan hastalardan klopidogrel direnci bulunanlarda, akut veya subakut stent trombozu daha siktir ve bu durum onemli bir morbidite ve mortalite sebebi olarak karsimiza cikmaktadir (19).

Laboratuvar direncin belirlenmesi

Trombosit fonksiyonlarinin ve antitrombosit tedavi etkinliginin degerlendirilmesinde in vitro uygulanan isik transmisyon agregometrisi testi halen altin standart olarak kabul edilmektedir. Ancak bu teknigin tekrarlanabilirliliginin kisitli ve orneklem hazirlanmasinin zahmetli olusu yaygin kullanimini kisitlamaktadir (20). Klopidogrelin etkinligini degerlendirmede en sik kullanilan yontem ise adenozin difosfatla uyarilan trombosit agregasyonudur. Klopidogrel tedavisi oncesi ve sonrasinda, 5 [micro]M ADP kullanilarak uyarilan trombosit agregasyon oranlari arasinda %10 veya daha dusuk fark olmasi klopidogrel direnci olarak tanimlanmaktadir. Ancak bu testin de onemli sinirlamalari vardir. Her ne kadar klopidogrel [P2Y.sub.12] reseptoru araciligiyla ADP'nin uyardigi trombosit agregasyonunu engellese de ADP klopidogrelden etkilenmeyen [P2Y.sub.1] reseptoru ile de gecici trombosit agregasyonuna yol acabilir (4). Ayrica klopidogrel kullanan hastalarda [P2Y.sub.1] bagimli trombosit agregasyonun yayginligi cesitlilik gostermektedir. Kisaca, klopidogrel direncinin laboratuvar tanisinda kullanilan tum testlerin cesitli sinirliliklari mevcuttur ve ayni hastada iki farkli test ile farkli sonuclar elde edilebilmektedir (21). Mevcut testler arasinda ADP bagimli trombosit [P2Y.sub.12] reseptor aktivitesi-ni en iyi gosteren test, vazodilator tarafindan uyarilan fosfopro-tein fosforilasyonu (VASP-P) seviyesinin belirlenmesidir. VASP-P analizi, ADP bagimli trombosit [P2Y.sub.12] reseptor aktivasyonu sonucu olusan trombosit fibrinojen baglanmasi ve glikoprotein llb-llla kompleksinin aktivasyonu ile iliskilidir (22). Barragan ve ark. (23), VASP-P akim sitometri testini kullanaraktiyenopiridin (tiklopidin veya klopidogrel) alan hastalarda perkutan koroner girisim oncesi trombosit aktivitesini degerlendirmisler ve yuksek trombosit aktivitesi saptanan hastalarda 30 gun icerisinde daha fazla oranda subakut stent trombozu saptamislardir. Baska bir calismada ise VASP-P indeksine gore klopidogrel doz ayarlamasi yapilan hastalarda, kontrol grubuna gore daha az oranda kardiyovaskuler olay izlenmistir (24).

Trombosit fonksiyonlarinin degerlendirilmesinde cesitli teknik zorluklar da mevcuttur. Ornegin, kan numunesinin alinmasindan sonra testlerin hizli bir bicimde yapilmasi gerekir. Cunku alinan kandan C[O.sub.2] uzaklasmasiyla pH yukselir, bu da trombosit etkinliginin artmasina sebep olur. Ayni zamanda, bu degerlendirmeler agregan olarak kullanilan maddenin tipine ve antikoagulan kullanimina gore de degismektedir. Ornegin sitrat kullanilan yontemlerde, sitrat kalsiyum seviyesini azaltirken antitrombinler ile fizyolojik kalsiyum seviyesi korunur.

Klopidogrel direnci mekanizmalari

Klopidogrele, karsi direnc gelisiminde bircok mekanizma sorumlu tutulmustur. Bu mekanizmalar; dis ve ic olarak iki ana gruba ayrilmaktadir. Dis mekanizmalar; klopidogrel biyoyararlili-ginin azalmasina neden olan tedaviye uyumsuzluk, dusuk doz kullanimi, artmis vucut yuzey alani nedeniyle yetersiz ilac dozu, emilim ve metabolizmadaki degisiklikler ve ilacin biyotransformasyonunu etkileyen ilac etkilesimidir (25). ic mekanizmalar ise; [P2Y.sub.12] reseptor geni ve CYP3A4 gen polimorfizmleri ile CYP 3A4 enziminin metabolik aktivitesindeki bireyler arasi farkliliklardir.

Ilac tedavisine uyumsuzluk: Muhtemelen antitrombosit tedavinin yetersizliginin onemli nedenlerinden biridir ancak degerlendirilmesi guctur (26). Gunluk 75 mg klopidogrel tedavisi ile maksimum trombosit inhibisyonu ortalama 5 gun icerisinde saglanir. Perkutan girisim oncesinde daha hizli inhibisyon saglamak icin en az 6-24 saat oncesinde 300 mg klopidogrel yukleme dozu verilmesi gerekir (27). Yeni yapilan calismalarda, 600 mg yukleme dozu ile 2 saat sonunda trombosit inhibisyonunun %80 oraninda saglandigi saptanmistir (28, 29). Perkutan koroner girisim uygulanan hastalarda islemden 4-8 saat once verilen 300 mg ve 600 mg klopidogrelin karsilastirildigi ARMYDA-2 calismasinda, yuksek doz grubunda ozellikle islem sonrasi MI oranlari anlamli sekilde daha dusuk bulunmustur (30). ALBION calismasinda (31) ise perkutan koroner girisim uygulanan akut koroner sendromlu hastalarda 600 mg ve 900 mg'lik klopidogrel yukleme dozlarinin 300 mg yukleme dozuna gore daha hizli trombosit inhibisyonu yaptigi gosterilmistir. Kanama oranlari ise her uc grupta benzer bulunmustur. Her ne kadar 900 mg'lik dozla 600 mg'a gore daha yuksek oranda trombosit inhibisyonu saglanmis gorunse de bu fark, istatistiksel olarak anlamli bulunmamistir. Ayrica etkilerinin baslamasi acisindan her iki yuksek doz arasinda anlamli farklilik yoktur. Yine klopidogrelin yuksek yukleme dozlarini degerlendiren ISAR-CHOICE calismasinda 900 mg yukleme dozu 600 mg'a gore ek trombosit inhibisyonu saglamamaktadir. Yazarlara gore 600 mg uzeri klopidogrel yukleme dozlari gastrointestinal sistemden emiliminin yetersizligi sebebiyle ek bir ustunluk saglamamaktadir (32).

Ilac etkilesimi: Karacigerde sitokrom P 450 izoenzimlerinin (3A4,2C9,2C19,1A9) aktivitelerini degistirebilen ilac etkilesimleri klopidogrelin etkinligini azaltabilmektedir. Bu konuda ozellikle lipofilik statinler, kalsiyum antagonistleri ve proton pompa inhibi-torlerinden omeprazol suclanmaktadir. CYP3A4 substrati olan veya bu enzimi bloke eden herhangi bir ilac, bir on ilac olan klopidogrelin aktif metabolitine cevrilmesini engeller. Bu ilaclar arasinda en onemlileri hidroksimetilglutaril-CoA reduktaz inhibi-torleri olan statinlerdir. Pravastatin haric statinlerin cogu lipofi-liktir ve genellikle karacigerden metabolize olurlar. Lovastatin ve simvastatin CYP3A4'ya orta derecede afinite gosterirlerken, atorvastatin dusuk afinite gosterir (33, 34). Fluvastatin ve rosu-vastatin ise CYP2C9 substratidir (33). Su anda kullanilan atorvastatin aktif asit formundadir ve CYP3A4'un zayif substratidir, ancak bu form cesitli enzimatik reaksiyonlarla lakton formuna donusturulur ve CYP3A4'e yuksek afinite ile baglanir (35). Yapilan calismalarda, statinler ve klopidogrel etkilesimi ile ilgili farkli sonuclar elde edilmistir. Lau ve ark. (36), perkutan koroner girisim uygulanan hastalarda 40 mg atorvastatinin doz bagimli ve istatistiksel olarak anlamli olacak sekilde klopidogrelin antitrombosit etkisini azalttigini gostermislerdir. Bu etki stent takilmasi sonrasindaki 6. ve 7. gunlere kadar onemli oranda devam etmekteyken, ayni iliski pravastatin ile gozlenmemistir (36). Ancak PRONTO, CREDO, PLUS CREDO calismalarinin retrospektif analizlerinde klopidogrelin statin ile beraber kullaniminda trombosit fonksiyonlarinda ve klinik son noktalarda herhangi bir etkilesim saptanmamistir. Yapilan dort prospektif calismada ise statinler ve klopidogrel arasindaki bu etkilesimin olasi olabilecegi bildirilmistir (37-40). Yuksek klopidogrel yukleme dozu ile yapilan iki calismada ise CYP3A4 ile metabolize olan statin kullanan hastalarda, klopidogrel 600 mg verilmesi ile antitrombosit etkide herhangi bir azalma gozlenmemistir (37-40). Mitsios ve ark.nin (38) akut koroner sendrom nedeniyle hastaneye yatirilan 45 hiperkolesterolemik hastayi 10 mg atorvastatin ve 40 mg pravastatine randomize ettikleri calismalarinda ne atorvastatinin, ne de pravastatine bes hafta sonunda klopidogrelin antitrombosit etkisini azaltmadigi saptanmistir. Aspirin ve klopidogrelden olusan cift antitrombosit tedavinin, aspirin ve plaseboya karsi degerlendirildigi CHARISMA calismasinin sekonder analizinde ise; kullanilan statin tipi ile onemli son noktalar acisindan klopidogrel ya da plasebo arasinda herhangi birfark gozlenmemistir (41).

Statinlerle ilgili bu calismalarda elde edilen farkli sonuclar, trombosit fonksiyonlarinin olcumunde farkli tekniklerin kullanimi, orneklemlerin kucuk olmasi (37-40), esit olmayan statin dozlarinin karsilastirilmasi (37), simvastatin ve lovastatin bilgilerinin atro rva stati ne karsi birlestirilmesi (36, 39) ve statin kullanimi oncesinde bazal trombosit fonksiyonlarinin bilinmemesine (40) baglanabilir. Daha guncel bir konuda proton pompa inhibitorleri ile klopdidogrelin etkilesimidir. Proton pompa inhibitorleri ve klopidogrel siklikla birlikte recete edilmektedir. Klopidogrelin aktif ilac haline donusumunden sorumlu olan sitokrom P450 enzimlerinden CYP2C19 enzimi proton pompa inhibitorlerinin de degisen oranlarda metabolizmasindan sorumludur. OCLA calismasinda, koroner stent takilan ve klopidogrel ile birlikte omeprazol kullanan hastalarda klopidogrelin [P2Y.sub.12] reseptoru uzerine olan inhibitor etkisinin klopidogrel ile birlikte plasebo kullanan hastalara gore azaldigi bulunmustur (42). Omeprazolun bu olumsuz etkisine ragmen pantopraozol ve esomeprazol icin boyle bir etkilesim gozlenmemistir (43). Benzer bulgular hepatik sitokrom P450 enziminin inhibitoru oldugu bilinen kalsiyum antagonistleri ile de bildirilmistir (44). Ancak bu etkilesimlerin klinik sonuclarina ait veri yoktur.

Genetik: Adenozin difosfat bagimli trombosit agregasyonu, [P2Y.sub.12] reseptor geninin haplotipi ile iliskilidir. [P2Y.sub.12] gen polimor-fizmi olan hastalarin trombositleri ADP ile karsilastiklari zaman sekil degistirme kapasitelerinde azalma olur. Angiolillo ve ark. (45), klopidogrel alan hastalarda CYP 3A4 geni IVS10+12G>A polimorfizminin trombosit aktivasyonunu degistirdigini ve bu bireylerde klopidogrel etkinliginin azalabilecegini gostermislerdir. Yakin zamanda yayinlanan Collet ve ark.nin calismasinda (46), CYP2C19*2 gen polimorfizminin genc yasta (<45 yas) MI gecirmis ve klopidogrel kullanan hastalarda olumsuz prognoz ve stent trombozu ile iliskili oldugu gosterilmistir. Ayni sitokrom P 450 genetik varyantini tasiyan ve klopidogrel kullanan hastalar TRITON-TIMI 38 calismasinda da incelenmistir. Bu genetik varyanti tasiyan hastalarda, tasimayanlara gore, klopidogrel aktif metaboliti daha az oranda bulunmus, trombosit inhibisyonu daha az olmus ve stent trombozunu da iceren kardiyovaskuler olaylar daha yuksek oranda gozlenmistir (47). Lau ve ark. (48) tarafindan yapilan bir calismada ise klopidogrele yanitin CYP 3A4 enziminin metabolik aktivitesine bagli oldugu gosterilmistir. Ozellikle klopidogrel ile yeterli trombosit inhibisyonu olmayan bireylerde, klopidogrel! aktif sekline donusturen bu enzimin aktivitesi dusuk bulunmustur, ilginc sekilde bu enzimin aktivitesini artiran rifampin ile birlikte verilen klopidogrelin antitrombosit etkinliginde duzelme izlenmistir (48).

Klopidogrel direncinin klinik sonuclari

Koroner girisimin onemli bir komplikasyonu olan stent trom-bozunda trombosit etkinliginin arttigi saptanmistir (23) ve klopidogrele yanit vermeyen hastalarda stent trombozu daha sik izlenmektedir. Muller ve ark. (49), koroner arter hastaligi nedeniyle elektif girisim yapilan 105 hastada %5-11 oraninda ilaca yanitsizlik ve %9-26 oraninda yanitta azalma saptamislardir. Ayrica, ilaca yanitsiz hastalarda subakut stent trombozunun iki kat daha fazla oldugu izlenmistir. Wenaweser ve ark.nin (50) calismalarinda ise, farkli bir sonucla, aspirin direnci saptanan hastalarda stent trombozu daha sik gozlenirken, klopidogrel direnci olan hastalarla kontrol grubu arasinda fark izlenmemistir. Ancak aspirin ve klopidogrel direncinin birlikte gozlendigi olgularda stent trombozunun daha sik oldugu saptanmistir. Trombotik komplikasyonlar acisindan baska onemli bir konu ise tedavi oncesi trombosit etkinligidir (reactivity). Bazi hastalarda klopidogrel ile agregasyon testlerinde yeterli yanit izlenmesine ragmen tedavi sonrasi trombosit etkinlikleri halen yuksek kalmaktadir. Bu durumda trombotik riskin asil belirleyicisi klopdiogrele yanit degil tedavi sonrasi trombosit etkinligidir (51).

Matetzky ve ark.nin (52), ST segment yukselmeli Mi geciren ve primer girisim yapilan hastalarin bazal ve 6. gunde ADP ile uyarilan trombosit agregasyon inhibisyonunu karsilastirdiklari calismalarinda, klopidogrele yaniti en az olan grupta alti aylik izlem periyodunda %40 oraninda tekrarlayan kardiyovaskuler olaylar saptanmistir. Gurbel ve ark. (53), koroner stent uygulanan hastalarda 300 mg ve 600 mg klopidogrel yukleme dozlarinin klopidogrele yanitsizlik uzerine etkilerini incelemislerdir. Yuksek yukleme dozu (600 mg) kullanilan hastalarda ilaca yanitsizlik oraninin; baska bir deyisle klopidogrel direncinin daha dusuk oldugu saptanmistir (5 [micro]M ADP ile klopidogrele yanitsizlik oranlari %8'e karsilik %28, 20 [micro]M ADP ile %8'e karsilik %32). Ayrica bu calismada yine trombotik riski belirlemede, tedavi sonrasi trombosit aktivitesinin klopidogrel direncinden daha onemli oldugu saptanmistir (53).

Lev ve ark. (54), ikili antitrombotik tedavi verilen hastalarda, aspirin direnci saptanan grupta klopidogrele cevabin da azalmis oldugunu saptamislardir. Ayni zamanda, her iki ilaca da direncli olan hastalarda, perkutan girisim sonrasi trombotik komplikas-yonlarin arttigi gosterilmistir. Gori ve ark.nin (55) prospektif calismalarinda ise, ilac kapli stent takilan 746 hastada hem aspirin, hem de klopidogrele yetersiz yanit veren hasta oranin cok yuksek olmadigi (%6) bildirilmistir. Ancak bu grupta, stent trombozu ve kardiyovaskuler olum her iki ilaca yeterli yanit veren ya da sadece birine yetersiz yanit veren hastalara gore daha sik gorulmustur.

Klopidogrel direncinde tedavi yaklasimlari

Klopidogrel tedavisine olan cevabin degiskenligi ve tedaviye cevap vermeyen hastalarda tekrarlayan iskemik olaylarin sikligi, farkli tedavi seceneklerini gundeme getirmistir. Guncel kilavuzlar koroner stent takilan ancak stent trombozunun olumcul olabilecegi vakalarda (korunmamis sol ana koroner, sol ana koroner bifurkasyonu ya da son acik koroner arterin stentlenmesi vb.) klopidogrele yanitin cesitli testlerle degerlendirilmesini onermektedir. Bu testler sonucunda trombosit agregasyon inhibisyonu %50'nin altinda ise klopidogrelin gunluk 75 mg yerine 150 mg kullanilmasi sinif lib endikasyon olarak onerilse de bu uygulamayi destekleyecek yeterli veri yoktur (56).

Klinik gostergeler, tiyenopiridin olmayan purinerjik reseptor antagonistlerinin aspirin veya klopidogrel direnci olan hastalarda alternatif bir tedavi yaklasimi olabilecegini gostermektedir. Cangrelor (AR-C69931MX), parenteral, geri donusumlu bir ADP reseptor antagonisttir. Oldukca selektif olan bu ilac kisa sureli uygulanmaktadir (57). AZD6140 ise, oral [P2Y.sub.12] reseptoru geri donusumlu inhibitorudur. Antitrombosit etkisi bir saatten kisa surede baslar ve biyolojik yari omru yaklasik olarak 12 saattir. DISPERSE calismasinda AZD6140'in antitrombosit etkisinin klopi-dogrelden daha fazla oldugu ve iyi tolere edildigi bildirilmistir (58).

Diger bir alternatif ilac ise fosfodiesteraz 3 enzimi inhibitoru olan silastazoldur. Silastazol restenoz calismasinda aspirin ve klopidogrel kullanan 705 hasta, basarili ciplak metal stent uygulanmasi sonucunda tedaviye silastazol eklenmesi ile restenoz oraninin %36 azaldigi saptanmistir (59). Yakin zamanda yayinlanan ACCEL-RESISTANCE calismasinda, koroner stent uygulanan ve ikili antitrombosit tedaviye ragmen "yuksek trombosit aktivitesi" gosteren hastalarda, tedaviye silastazol eklenmesi ile yuksek doz klopidogrel (150 mg) karsilastirilmistir (60). Birinci ay sonunda, silastazolu de iceren uclu antitrombosit tedavi grubunda yuksek doz klopidogrel grubuna gore "yuksek trombosit aktivitesi" oraninin anlamli sekilde azaldigi bulunmustur (%3.3'e karsilik %26.7). Aspirin veya klopidogrel direncinde bu ilacin etkinligini degerlendirecek klinik son noktalari da iceren calismalara ihtiyac vardir.

Prasugrel (CS-747), oral yoldan kullanilan aktif bir tiyenopiridin turevidir. Preklinik degerlendirmelere gore prasugrelin etkisi klopidogrele gore daha cabuk baslar ve klopidogrele gore daha etkilidir. Hem karaciger, hem de karaciger disi dokularda 1:1 oraninda aktif metabolitine donusturulur (61). Bir doz bulma calismasi olan ve elektif ya da acil perkutan koroner girisim yapilan 906 hastayi kapsayan JUMBO-TIMI 26 calismasinda, prasugrelin farkli dozlari ile klopidogrel arasinda primer ortak son nokta olan 30 gunde onemli ve onemsiz kanama acisindan fark bulunamamistir. Sekonder son nokta olan buyuk kardiyovaskuler olaylar ise prasugrel grubunda daha az gorulme egilimindedir (62). Orta ve yuksek riskli akut koroner sendrom tanisi olan ve perkutan girisim planlanan 13608 hastayi kapsayan prasugrel ve klopidogrelin basa bas karsilastirildigi faz 3 calismasi olan TRITON- TIMI-38 calismasinda, prasugrel kullanimi ile klopidogrele gore hem ortak iskemik son noktalarda (kardiyovaskuler olum, Mi ve inme), hem de acil hedef damar revaskularizasyonu ve stent trombozunda anlamli sekilde azalma saglamistir. Bununla beraber onemli ve olumcul kanama oranlari da prasugrel kullanan hastalarda anlamli sekilde daha fazla gozlenmistir (63). Bu calismanin yeni bir alt grup analizinde, en az bir koroner stent kullanilmis olan hastalarda prasugrel kullanimi hem erken, hem de gec stent trombozunu klopidogrele gore anlamli sekilde azaltmaktadir ve bu etki hem kullanilan stent tipinden, hem de stent trombozu tanimlamasindan bagimsizdir (64). Wallentin ve ark.nin (65) yaptigi calismada ise prasugrel kullaniminin daha hizli ve daha guclu antitrombosit etki gostermesi, klopidogrele gore prasugrelin daha etkin ve yuksek oranda olusan aktif metabolitine baglanmistir. Bu sonuclara gore prasugrel ozellikle iskemik olay acisindan yuksek risk tasiyan ancak kanama riski dusuk hastalarda kullanilabilecek guclu bir antitrombosit ilac gibi gorunmektedir.

Sonuc

Klopidogrele yaniti yeterli olmayan hastalar perkutan koroner girisim sonrasi olusabilecek iskemik komplikasyonlar icin yuksek risk tasisalar da antitrombosit ilac direncinin saptanmasinda yuksek guvenirlige sahip ve kolay uygulanabilen testler halen bilinmemektedir. Yakin zamanda yayinlanan bir calismada ilac kapli stent ile tedavi edilen hastalarda klopidogrele yanit kolay ve hizli uygulanabilen bir testle (point-of care) degerlendirilmis ve klopidogrele ragmen trombosit aktivitesi yuksek olan hastalarda stent trombozunun da dahil oldugu iskemik olaylarin daha yuksek oldugu bulunmustur. Ancak klopidogrele yanitsizlik yuksek oranda saptanmasina ragmen bu grupta da onemli oranda hastada herhangi bir iskemik olay gozlenmemistir (66). Yeni testlerin ve alternatif tedavi sekillerinin degerlendirildigi randomize prospektif calismalarin sonuclari mevcut olana dek, perkutan koroner girisim oncesi rutin antitrombosit ilac direnci testi onerilmemelidir. Ancak ozellikle iskemik komplikasyon gelisiminin olumcul olabilecegi hastalarda (sol ana koroner girisimleri, son acik damara girisim vb.) klopidogrele yanit mevcut testlerle degerlendirilebilir. Devam eden GRAVITAS (Gauging Responsiveness With A Verifynow Assay-Impact On Thrombosis And Safety) ve DANTE (Dual Antiplatelet Therapy Tailored on the Extent of Platelet Inhibition) gibi calismalarin sonuclari ile daha iyi bir antitrombosit tedavi plani kurmak mumkun olacaktir (67).

Kaynaklar

(1.) McNicol A, Israels SJ. Platelets and anti-platelet therapy. J Pharmacol Sci 2003; 93: 381-96.

(2.) Patrono C, Bachmann F, Baigent C, Bode C, De Caterina R, Charbonnier B, et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 166-81.

(3.) Roth GJ, Calverley DC. Aspirin, platelets, and thrombosis: theory and practice. Blood 1994; 83: 885-98.

(4.) Kunapuli SP Dorsam RT, Kim S, Quinton TM. Platelet purinergic receptors. Curr Opin Pharmacol 2003; 3:175-80.

(5.) Dorsam RT, Kunapuli SR Central role of the [P2Y.sub.12] receptor in platelet activation. J Clin Invest 2004; 113: 340-5.

(6.) Clarke TA, Waskell LA. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin. Drug Metab Dispos 2003;31:53-9.

(7.) Pereillo JM, Maftouh M, Andrieu A, Uzabiaga Mp Fedeli 0, Savi R et al. Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel. Drug Metab Dispos 2002; 30:1288-95.

(8.) Savcic M, Hauert J, Bachmann p Wyld PJ, Geudelin B, Cariou R. Clopidogrel loading dose regimens: kinetic profile of pharmacodynamic response in healthy subjects. Semin Thromb Hemost 1999; 25 Suppl 2:15-9.

(9.) Hayakawa M, Kuzuya F Effects of ticlopidine on erythrocyte aggregation in thrombotic disorders. Angiology 1991; 42: 747-53.

(10.) Mazoyer E, Ripoll L, Boisseau MR, Drouet L. How does ticlopidine treatment lower plasma fibrinogen? Thromb Res 1994; 75: 361-70.

(11.) Savi R Herbert JM. Clopidogrel and ticlopidine: [P2Y.sub.12] adenosine diphosphate-receptor antagonists for the prevention of atherothrombosis. Semin Thromb Hemost 2005; 31:174-83.

(12.) Parodi G, Sciagra R, Migliorini A, Memisha G, Moschi G, Valenti R, et al. A randomized trial comparing clopidogrel versus ticlopidine therapy in patients undergoing infarct artery stenting for acute myocardial infarction with abciximab as adjunctive therapy. Am Heart J 2005; 150: 220.

(13.) Green D. CAPRIE trial. Lancet 1997; 349: 354-5.

(14.) Sabatine MS, Cannon CP Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179-89.

(15.) Sabatine MS, Cannon CP Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005; 294:1224-32.

(16.) Chen ZM, Jiang LX, Chen YR Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-21.

(17.) Sabatine MS, Cannon CP Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux R et al; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179-89.

(18.) Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart J 2006; 27: 647-54.

(19.) Pregowski J, Witkowski A, Sitkiewicz D. Significance of aspirin and clopidogrel resistance in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Curr Vase Pharmacol 2007; 5:135-40.

(20.) Nicholson NS, Panzer-Knodle SG, Haas Np Taite BB, Szalony JA, Page JD, et al. Assessment of platelet function assays. Am Heart J 1998; 135:170-8.

(21.) Cattaneo M. Aspirin and clopidogrel: efficacy, safety, and the issue of drug resistance. Arterioscler Thromb Vase Biol 2004; 24:1980-7.

(22.) Horstrup K, Jablonka B, Honig-Liedl P Just M, Kochsiek K, Walter U. Phosphorylation of focal adhesion vasodilator-stimulated phosphoprotein at Seri57 in intact human platelets correlates with fibrinogen receptor inhibition. Eur J Biochem 1994:225; 21-7.

(23.) Barragan P Bouvier JL, Roquebert P0, Macaluso G, Commeau P Comet B, et al. Resistance to thienopyridines: clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 59: 295-302.

(24.) Bonello L, Camoin-Jau L,Arques S, BoyerC, Panagides D,Wittenberg 0, et al. Adjusted clopidogrel loading doses according to vasodilatorstimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol 2008; 51:1404-11.

(25.) Wiviott SD, Antman EM. Clopidogrel resistance: a new chapter in a fastmoving story. Circulation 2004; 109: 3064-7.

(26.) Siller-Matula J, Schror K, Wojta J, Huber K. Thienopyridines in cardiovascular disease: focus on clopidogrel resistance. Thromb Haemost 2007; 97:385-93.

(27.) Heptinstall S. Variable therapeutic effectiveness of clopidogrel in acute coronary syndromes. J Thromb Haemost 2006; 4: 539-41.

(28.) Kastrati A,von Beckerath N,JoostA, Pogatsa-Murray G, Gorchakova 0, Schomig A. Loading with 600 mg clopidogrel in patients with coronary artery disease with and without chronic clopidogrel therapy. Circulation 2004; 110:1916-9.

(29.) Hochholzer W, Trenk D, Frundi D, Blanke P Fischer B, Andris K, et al. Time dependence of platelet inhibition after a 600-mg loading dose of clopidogrel in a large, unselected cohort of candidates for percutaneous coronary intervention. Circulation 2005; 111: 2560-4.

(30.) Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2005; 111: 2099-106.

(31.) Montalescot G, Sideris G, Meuleman C, Bal-dit-Sollier C, Lellouche N, Steg PG, et al. ALBION Trial Investigators. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the ALBION (Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931-8.

(32.) von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati A, Schomig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISARCHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect) Trial. Circulation 2005; 112: 2946-50.

(33.) Transon C, Leemann T, Dayer P In vitro comparative inhibition profiles of major human drug metabolising cytochrome P450 isozymes (CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4) by HMG-CoA reductase inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50: 209-15.

(34.) Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002;41:343-70.

(35.) Jacobsen W, Kuhn B, Soldner A, Kirchner G, Sewing Kp Kollman PA, et al. Lactonization is the critical first step in the disposition of the 3hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitor atorvastatin. Drug Metab Dispos 2000; 28:1369-78.

(36.) Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, Horowitz K, Hopp AS, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation 2003; 107:32-7.

(37.) Muller I, Besta p Schulz C, Li Z, Massberg S, Gawaz M. Effects of statins on platelet inhibition by a high loading dose of clopidogrel. Circulation 2003; 108: 2195-7.

(38.) Mitsios JV, Papathanasiou Al, Rodis FI, Elisaf M, Goudevenos JA, Tselepis AD. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004; 109: 1335-8.

(39.) Serebruany VL, Midei MG, Malinin Al, Oshrine BR, Lowry DR, Sane DC, et al . Absence of interaction between atorvastatin or other statins and clopidogrel: results from the interaction study. Arch Intern Med 2004; 164: 2051-7.

(40.) Gorchakova 0, von Beckerath N, Gawaz M, Mocz A, Joost A, Schomig A, et al. Antiplatelet effects of a 600 mg loading dose of clopidogrel are not attenuated in patients receiving atorvastatin or simvastatin for at least 4 weeks prior to coronary artery stenting. Eur Heart J 2004; 25:1898-902.

(41.) Saw J, Brennan DM, Steinhubl SR, Bhatt DL, Mak KH, Fox K, et al; CHARISMA Investigators. Lack of Evidence of a Clopidogrel and Statin Interaction in the CHARISMA Trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50:291-5.

(42.) Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gal G, Lacut K, Le Calvez G, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 256-60.

(43.) Sibbing D, Morath T, Stegherr J, Braun S, Vogt W, Hadamitzky M, et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009; 101:714-9.

(44.) Siller-Matula JM, Lang I, Christ G, Jilma B. Calcium-channel blockers reduce the antiplatelet effect of clopidogrel. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1557-63.

(45.) Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramirez C, Cavallari U, Trabetti E, et al. Contribution of gene sequence variations of the hepatic cytochrome P450 3A4 enzyme to variability in individual responsiveness to clopidogrel. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26:1895-900.

(46.) Collet JP Hulot JS, Pena A, Villard E, Esteve JB, Silvain J, et al. Cytochrome P4502C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet 2009; 373: 309-17.

(47.) Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360: 354-62.

(48.) Lau WC, Gurbel PA, Watkins PB, Neer CJ, Hopp AS, Carville DG, et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation 2004; 109: 166-71.

(49.) Muller I, Besta p Schulz C, Massberg S, Schonig A, Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost 2003; 89: 783-7.

(50.) Wenaweser P Dorffler-Melly J, Imboden K, Windecker S, Togni M, Meier B et al. Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1748-52.

(51.) Samara WM, Bliden KP Tantry US, Gurbel PA. The difference between clopidogrel responsiveness and posttreatment platelet reactivity. Thromb Res 2005; 115: 89-94.

(52.) Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, Shechter M, Bienart R, Goldenberg I, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004; 109: 3171-5.

(53.) Gurbel PA, Bliden KP Hayes KM, Yoho JA, Herzog WR, Tantry US. The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1392-6.

(54.) Lev El, Patel RT, Maresh KJ, Guthikonda S, Granada J, DeLao T, et al. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 27-33.

(55.) Gori AM, Marcucci R, Migliorini A, Valenti R, Moschi G, Paniccia R, et al. Incidence and clinical impact of dual nonresponsiveness to aspirin and clopidogrel in patients with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 734-9.

(56.) Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB III et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001). Circulation 2006; 113: e166-286.

(57.) Storey RE Oldroyd KG, Wilcox RG. Open multicentre study of the P2T receptor antagonist AR-C69931 MX assessing safety, tolerability and activity in patients with acute coronary syndromes. Thromb Haemost 2001; 85: 401-7.

(58.) Husted S, Emanuelsson H, Heptinstall S, Sandset PM, Wickens M, Peters G. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J 2006; 27:1038-47.

(59.) Douglas JS Jr, Holmes DR Jr, Kereiakes DJ, Grines CL, Block E, Ghazzal ZM, et al; Cilostazol for Restenosis Trial (CREST) Investigators. Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol. Circulation 2005; 112: 2826-32.

(60.) Jeong YH, Lee SW, Choi BR, Kim IS, Seo MK, Kwak CH, et al. Randomized comparison of adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with high post-treatment platelet reactivity: results of the ACCEL-RESISTANCE (Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With Clopidogrel Resistance) randomized study. J Am Coll Cardiol 2009; 53:1101-9.

(61.) Sugidachi A, Asai E Ogawa T, Inoue T, Koike H. The in vivo pharmacological profile of CS-747, a novel antiplatelet agent with platelet ADP receptor antagonist properties. Br J Pharmacol 2000; 129: 1439-46.

(62.) Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, Weerakkody G, Murphy SA, Behounek BD, et al; JUMBO-TIMI 26 Investigators. Randomized comparison of prasugrel (CS-747, LY640315), a novel thienopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percutaneous coronary intervention: results of the Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally (JUMBO)-TIMI 26 trial. Circulation 2005; 111: 3366-73.

(63.) Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel vs clopigogrel in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 2007; 357:2001-15.

(64.) Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Horvath I, Keltai M, Herrman JP et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomized trial. Lancet 2008; 371:1353-63.

(65.) Wallentin L, Varenhorst C, James S, Erlinge D, Braun 00, Jakubowski JA, et al. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12 receptormediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2008; 29: 21-30.

(66.) Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, Valencia R, Stinis CT, Levisay JR et al. Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drugeluting stent implantation. Eur Heart J 2008; 29: 992-1000.

(67.) Sweeny JM, Gorog DA, Fuster V. Antiplatelet drug 'resistance'. Part 1: mechanisms and clinical measurements. Nat Rev Cardiol 2009; 6: 27382.

Yesim Guray, Umit Gur ay, Sule Korkmaz

Turkiye Yuksek ihtisas Egitim ve Arastirma Hastanesi, Kardiyoloji Klinigi, Ankara, Turkiye

Yazisma Adresi /Address for Correspondence: Dr. Yesim Guray, Turkiye Yuksek Ihtisas Egitim ve Arastirma Hastanesi, Kardiyoloji Klinigi, Ankara, Turkiye Tel.: +90 312 30611 29 Faks: +90 312 324 39 83 E-mail: yesimguray@gmail.com
COPYRIGHT 2009 Aves Yayincilik
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2009 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Guray, Yesim; Guray, Umit; Korkmaz, Sule
Publication:The Anatolian Journal of Cardiology (Anadolu Kardiyoloji Dergisi)
Article Type:Report
Date:Jun 1, 2009
Words:5425
Previous Article:Timing of levosimendan in cardiac surgery/Kardiyak cerrahide levosimendan kullaniminda zamanlama.
Next Article:Management of diabetes in cardiac diseases/Kalp hastaliklarinda diyabet yonetimi.
Topics:

Terms of use | Copyright © 2018 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters