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Cincuenta anos de uso clinico de la warfarina.

Fifty years of clinical use of warfarin.

RESENA HISTORICA

En la segunda decada del siglo pasado, los pobladores de las llanuras de Canada y del norte de los Estados Unidos comenzaron a sembrar trebol dulce, puesto que esta planta crecia muy bien en suelos pobres. Inmediatamente, el ganado comenzo a morir por hemorragias incontrolables debidas a lesiones leves o hemorragias internas sin signos externos de agresion. En 1922, Schofield (1), observo que el ganado estaba consumiendo una mezcla de trebol dulce que funcionaba como un potente anticoagulante y por esta razon, esta patologia hemorragica fue denominada "enfermedad del trebol dulce". En 1931, Roderick (2), logro demostrar que los animales afectados por esta enfermedad presentaban disminucion de la concentracion plasmatica de protrombina. No fue sino hasta 1941, cuando Link, Campbell y un grupo de quimicos investigadores de la Universidad de Wisconsin (3, 4), aislaron y caracterizaron el agente hemorragico contenido en el trebol dulce. Estos investigadores establecieron que este anticoagulante era el 3,3'-metilenobis-(4-hidroxicumarina), que mas tarde se conoceria como dicoumarol o bishidroxicumarina, y que seria el primer compuesto de esta familia de sustancias en ser comercializado. Link y su equipo, continuaron desarrollando anticoagulantes sinteticos mas potentes basados en la estructura molecular del dicoumarol, con la finalidad de utilizarlos como venenos contra roedores, hasta que obtuvieron en 1948, la warfarina. El nombre de warfarina proviene del acronimo WARF, de Wisconsin Alumni Research Foundation, mas la terminacion arina, que indica su relacion con la cumarina. La warfarina se registro para uso comercial como raticida por primera vez en los Estados Unidos en 1948 y debido a que en 1951 un soldado norteamericano intentara suicidarse sin exito con esta droga, comenzaron los estudios para establecer su utilidad como anticoagulante terapeutico. En 1954 fue aprobado su uso clinico en humanos (5). Sin embargo, el mecanismo de accion de este farmaco se desconocio hasta 1978, cuando se demostro su accion inhibitoria sobre el metabolismo de la vitamina K (VK) en el higado.

ASPECTOS QUIMICOS Y FARMACOCINETICOS DE LA WARFARINA

La warfarina sodica o 3-([alfa]-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina, es una mezcla racemica de dos isomeros opticamente activos: las formas R y S. Estos enantiomeros difieren en su potencia anticoagulante, metabolismo, eliminacion e interacciones con otros farmacos (6). Aunque su disponibilidad es completa cuando se administra por via intravenosa, intramuscular, oral o rectal, solo la forma oral esta disponible para uso clinico. La absorcion gastrointestinal es completa, aunque el pico de concentracion plasmatica suele alcanzarse entre 2 y 8 horas luego de una sola dosis oral. En el plasma fetal las concentraciones se aproximan a los valores maternos (7). La vida media plasmatica (T1/2) es muy variable y oscila entre 36 y 42 horas, lo que le proporciona una gran ventaja para el control de su efecto anticoagulante, al compararse con otros derivados cumarinicos cuyas T1/2 son muy cortas o demasiado largas. La alta tasa de union a la albumina plasmatica (99%), es la responsable de su larga T1/2 y que ademas, difunda muy poco al liquido cefalorraquideo, orina y leche materna (8), por lo que puede ser usada sin riesgo durante la lactancia.

La forma S es tres veces mas activa que la R, pero es eliminada mas rapidamente (9). Este isomero es metabolizado por las enzimas microsomales hepaticas (citromo P450) a metabolitos hidroxilados inactivos (hidroxicumarinas) que son excretados en la bilis. En cambio, la forma R es metabolizada por enzimas solubles citosolicas y convertida a alcoholes de warfarina, los cuales son excretados en la orina y poseen minima actividad anticoagulante (10). Entre las isoenzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de la warfarina se incluyen: 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4. La 2C9 probablemente es la principal isoenzima que modula su actividad anticoagulante in vivo. El estudio del metabolismo de los diferentes isomeros alcanza gran importancia cuando se consideran las interacciones con otras drogas.

INTERACCIONES DE LA WARFARINA CON OTRAS DROGAS

La capacidad de interactuar con otros medicamentos, constituye una de las principales desventajas del uso de warfarina. Esta situacion suele tener mayor relevancia en los pacientes que requieren terapia a largo plazo, en individuos de edad avanzada o en aquellos que presentan otras patologias que ameriten algun tipo de tratamiento medico. Es indudable que en los sujetos que consumen varios farmacos, la posibilidad de mantener un adecuado control del efecto anticoagulante es baja. Koch-Weser (11), observo que la interaccion medicamentosa es la responsable del 25% de las complicaciones hemorragicas en pacientes hospitalizados. Otros autores han descrito que el 33% de los medicamentos indicados por un medico interactua con la warfarina y en el caso de los que se usan sin prescripcion medica es del 30% (12).

Muchos han sido los mecanismos propuestos para explicar esta interaccion. Entre ellos se incluyen: Interferencia en la absorcion gastrointestinal, en la union a proteinas plasmaticas, en el metabolismo y en su excrecion. Las drogas que interfieren con el metabolismo de la warfarina pueden incrementar las concentraciones plasmaticas de esta y en consecuencia, potenciar el efecto anticoagulante. Si se trata de medicamentos que afectan el isomero S, estos podrian tener mayor repercusion sobre el tiempo de protrombina (TP) y su efecto anticoagulante hacerse mas evidente clinicamente en forma de hemorragias. Los farmacos que inducen activacion de las enzimas microsomales hepaticas y los que interfieren con su absorcion, pueden disminuir las concentraciones plasmaticas de warfarina, y por lo tanto, su efecto anticoagulante.

Desafortunadamente, la lista de farmacos que interactuan con la warfarina es extensa y aumenta continuamente con el advenimiento de nuevos productos. Las interacciones medicamentosas mas importantes de este anticoagulante con sus respectivos mecanismos de accion se agrupan en la Tabla I.

MECANISMO DE ACCION DE LA WARFARINA

Los derivados cumarinicos son antagonistas de la VK, debido a que actuan sobre los factores de coagulacion que dependen de esta vitamina para su activacion. Algunos de estos factores poseen actividad procoagulante (II, VII, IX y X) y otros por el contario, funcionan como anticoagulantes naturales (proteina C, proteina S y proteina Z). Para que estas proteinas se vuelvan fisiologicamente activas, se requiere un cambio conformacional en su estructura, que consiste en la carboxilacion de los residuos de acido glutamico de la cadena N terminal, formandose asi el acido [gamma]-carboxiglutamico (Gla). Estos Gla le dan a la molecula la capacidad de ligarse a cationes bivalentes como el calcio y a traves de estos, a los fosfolipidos de membranas celulares, superficies donde se ensamblan los complejos macromoleculares de la coagulacion (55).

Este proceso de carboxilacion posribosomal, es dependiente del ciclo de la VK, el cual tiene lugar en el higado. Una carboxilasa ([gamma]-glutamil-carboxilasa), es la encargada de llevar a cabo esta reaccion y precisa de VK como cofactor, ademas de oxigeno molecular y dioxido de carbono. En presencia de la forma activa de esta vitamina ([KH.sub.2] o hidroquinona), la reaccion enzimatica genera [gamma]-carboxiglutamato (Gla) y 2,3 epoxido de VK. Este ultimo, es reciclado a [VKH.sub.2] por accion de dos enzimas en forma sucesiva. La primera, la epoxido reductasa (VKOR) reduce el 2,3 epoxido de VK a [VK.sub.1] (forma inactiva), mientras que la segunda, la quinona reductasa (VKQR) reduce la [VK.sub.1] a [VKH.sub.2] (56). La warfarina inhibe a la VKOR y en menor grado, a la VKQR, bloqueando este ciclo y por lo tanto, no se produce la reduccion de la VK a su forma activa (57). No obstante, aun en ausencia de [VKH.sub.2], estos factores se siguen sintetizando y aunque desde el punto de vista inmunologico son identicos a los normales, carecen de su funcion procoagulante o anticoagulante. Estas proteinas que circulan acarboxiladas se conocen con el nombre de PIVKAS (proteins induced by vitamin k absence) (58).

En conclusion, el mecanismo de accion de la warfarina reside en su capacidad de interferir con el ciclo de conversion de la VK, lo que impide la y-carboxilacion de los factores de coagulacion, dando como resultado la produccion hepatica de factores acarboxilados o parcialmente carboxilados con actividad coagulante reducida. En la Fig. 1, se esquematiza el ciclo de la VK y el sitio de accion de los derivados cumarinicos.

El efecto anticoagulante de los derivados cumarinicos depende de la depuracion de los factores carboxilados circulantes, que a su vez depende de la T 1/2 de cada uno de ellos. Esto explica claramente, la demora existente entre el momento en que se logra la maxima concentracion plasmatica del medicamento y su efecto anticoagulante maximo.

[FIGURA 1 OMITIR]

EFECTO ANTICOAGULANTE DE LA WARFARINA

Luego de la administracion de la warfarina la actividad de los factores VK dependientes, disminuye de acuerdo a su T 1/2, pudiendo variar desde 6 horas aproximadamente para el factor VII hasta 60 horas para el II. Esto significa, que se requiere de 3 a 5 dias para que todos estos factores, alcancen su nivel mas bajo de actividad despues de iniciada la terapia con anticoagulantes orales (TAO). Como el factor VII tiene la T 1/2 mas corta, su inhibicion es la responsable de la prolongacion temprana del TP que se puede observar incluso en las primeras 24 horas y que podria ser interpretada erroneamente como una adecuada anticoagulacion. Sin embargo, el efecto anticoagulante optimo se alcanza cuando el TP se encuentra dentro de un rango terapeutico especifico por varios dias (59) y esto suele ocurrir despues de las 72 horas, cuando ya se han inhibido todos los factores VK dependientes.

La proteina C (PC), uno de los principales inhibidores naturales de la coagulacion, posee al igual que el factor VII una T 1/2 muy corta. Este hecho, de gran importancia por sus implicaciones clinicas, podria contrarrestar el efecto anticoagulante ocasionado por la disminucion del factor VII en las primeras horas y crear por el contrario, un estado protrombotico en pacientes con deficiencia de esta proteina. Es por ello, que estos individuos pueden desarrollar necrosis cutaneas en lugar de hemorragias cuando reciben TAO, especialmente cuando las dosis de inicio son altas (60).

PRUEBAS DE LABORATORIO UTILIZADAS PARA MEDIR EL EFECTO ANTICOAGULANTE

Debido a la capacidad que tiene la warfarina de prolongar el TP, esta prueba fue usada durante muchos anos para el seguimiento del tratamiento anticoagulante oral. No obstante, los resultados expresados a traves de este metodo, originaban una serie de inconvenientes debido a que podian variar de un laboratorio a otro, dependiendo del origen y calidad de la tromboplastina utilizada para su determinacion. Las tromboplastinas pueden aislarse de diferentes especies (conejo, bovino y humana) y ademas, se emplean distintos metodos para su obtencion. Por ejemplo, las tromboplastinas de conejo son menos sensibles al efecto anticoagulante de la warfarina que las provenientes de humanos y por otra parte, los tejidos de donde fueron extraidas (cerebro, pulmon y placenta), tambien les confieren propiedades particulares. Es decir, que para un mismo nivel de anticoagulacion, una tromboplastina poco sensible podria prolongar poco el TP, mientras que otra de mayor sensibilidad lo haria de manera mas pronunciada. Estas observaciones permitieron demostrar que la sola prolongacion del TP, no es un buen parametro para el seguimiento de los pacientes que reciben TAO y actualmente no se usa para este fin.

Muchos intentos se realizaron para tratar de resolver el problema de la variabilidad en la respuesta debida a las tromboplastinas, hasta que en 1983 el Comite de Referencia de la Comunidad Economica Europea en colaboracion con el Comite Internacional para Estandarizacion en Hematologia y la OMS (61), establecieron un modelo basado en la regresion lineal de los logaritmos del TP del paciente/TP de control (P/C) conocida como razon o R. Por otra parte, se crearon preparaciones internacionales de tromboplastina de referencia para la comparacion segun la especie de la cual provenga esta. Al proyectar en un plano cartesiano, el logaritmo del TP de la tromboplastina de referencia internacional en el eje de las ordenadas y el logaritmo del TP de la tromboplastina de trabajo en el eje de las abscisas, la sensibilidad de esta ultima a la inhibicion de los factores VK dependientes, viene dada por la pendiente de la linea de regresion a la que se le llamo Indice de Sensibilidad Internacional (ISI). Elevando la razon P/C al valor de ISI hallado, se calcula el valor que se obtendria de realizar la determinacion del TP con la preparacion internacional de referencia, y a este valor se le denomino INR (del ingles: International Normalized Ratio). Esta forma particular de expresar los resultados del TP es la correcta cuando se trata de controlar la TAO (62). La formula para obtener el INR se puede resumir de la siguiente manera:

INR = [(TP paciente / TP control).sup.ISI]

Las preparaciones comerciales de tromboplastinas tienen establecido su valor de ISI, de acuerdo a la tromboplastina de referencia. El ISI mas sensible es de 1, que corresponde a la trompoblastina humana de referencia internacional (OMS, 67/40). Se recomienda que los laboratorios trabajen con un ISI menor o igual a 1,2, tomando en cuenta que entre mas cercano a 1 sea este, la calidad del reactivo sera mejor. Actualmente, la mayoria de los laboratorios, unidades y centros especializados en el control de TAO utilizan tromboplastinas recombinantes para la determinacion del INR, que tienen un ISI muy cercano a 1.

La conversion del TP a INR pierde parcialmente confiabilidad con algunos tipos de sistemas automatizados o cuando la tromboplastina es muy poco sensible (ISI alto). Es recomendable usar un valor de TP obtenido de una mezcla de plasmas procedentes de voluntarios sanos como tiempo control o testigo, que debe ser determinado en cada laboratorio, y para cada lote de reactivo de tromboplastina que se utilizara.

Los valores de INR que indican el margen terapeutico adecuado para cada afeccion trombotica, han sufrido modificaciones desde que se introdujo esta modalidad, pero en la actualidad, estan claramente establecidos.

INICIO Y CONTROL DE LA TAO

Inmediatamente que se presenta la trombosis venosa, debe instaurarse la terapia con warfarina. La misma se inicia con una dosis baja, que es suficiente para lograr la anticoagulacion en la mayoria de los pacientes. No deben emplearse dosis de carga, ya que pueden desencadenar hemorragias o necrosis cutaneas (60). O'Reilly y Aggeler (63) demostraron que una dosis inicial alta no produce una inhibicion mas rapida de los factores II, VII, IX y X al compararse con una dosis baja. Se debe comenzar con 5 a 10 mg de warfarina, considerando que en individuos de edad avanzada, con bajo peso, con hepatopatias o en otras situaciones clinicas y en ninos, pudiera ser necesario iniciar con dosis menores por el riesgo de aparicion de hemorragias. La Sociedad Britanica de Hematologia recomienda iniciar la terapia con 10 mg durante dos dias y ajustar la dosis al tercer dia segun el valor del INR (64). Sin embargo, la dosis usual de inicio empleada en la mayoria de las situaciones clinicas es de 5 mg.

Indudablemente, la experiencia del medico juega un papel preponderante a la hora de elegir la dosis inicial, ya que esta es muy flexible dada la gran variabilidad en la respuesta. En otras palabras, la dosis debe ser individualizada con el fin de proveer una rapida pero segura anticoagulacion, evitando las complicaciones y secuelas de la trombosis y disminuyendo el riesgo de sangramiento asociado a la terapia anticoagulante.

El inicio de la TAO debe ser simultaneo con heparina, y una vez alcanzados los limites terapeuticos de INR, ello significa tener 2 dias continuos un INR entre 2 y 3 o lo que es mas adecuado (aunque no rutinario), que el nivel de los factores VK dependientes se encuentre por debajo de 30% (lo que puede llevar alrededor de 5 dias), se suspende la terapia con heparina. El primer control de INR debera solicitarse entre el 3er y 4to dia, ya que el nivel terapeutico se logra despues de 72 horas (65). En los pacientes hospitalizados los controles sucesivos pueden realizarse cada 3 o 4 dias, mientras que los ambulatorios pueden ser controlados semanalmente o cada 2, 4 o 6 semanas como maximo, lo que dependera logicamente de alcanzar el nivel deseado de INR, de acuerdo a la patologia tratada. Las modificaciones en las dosis de aquellos pacientes que se encuentren fuera del rango terapeutico deberan ser evaluadas luego del 4to dia. El uso concomitante de heparina, cuando se emplea la warfarina con fines profilacticos no es necesario, especialmente en las situaciones donde la duracion de este tratamiento sea prolongada.

El rango de INR actualmente aceptado para la mayoria de las situaciones clinicas que ameritan anticoagulacion de manera terapeutica y profilactica, se ubica entre 2 y 3 (64).

INDICACIONES CLINICAS DE LA WARFARINA

La warfarina es el anticoagulante oral de eleccion en la prevencion primaria y secundaria a corto y largo plazo de eventos tromboticos en pacientes con tromboembolismo venoso, fibrilacion auricular, valvulas cardiacas protesicas, enfermedad arterial coronaria y en individuos con alto riesgo quirurgico, situaciones en las cuales se ha demostrado ampliamente su eficacia y seguridad (66-72).

Las indicaciones clinicas con su respectivo rango de INR recomendado se muestran en la Tabla II (64).

INTENSIDAD DE LA TAO

Un aspecto clave de la TAO lo constituye la aparicion de manifestaciones hemorragicas (aun con valores de INR dentro del rango terapeutico), que conducen a la disminucion de la dosis del anticoagulante o a la suspension temporal del mismo en algunos casos, acarreando como consecuencia durante este periodo de tiempo, un riesgo elevado de recaida. Debido a esto, ha surgido la tendencia desde hace varios anos de utilizar cada vez dosis menores para disminuir el rango terapeutico del INR y lograr de esta manera, un menor indice de complicaciones hemorragicas, pero claro esta, sin aumentar el riesgo de recurrencia trombotica. La finalidad de este esquema es aportar una mejor relacion beneficio/riesgo a los pacientes y de igual modo, disminuir los costos de una terapia que puede ser indefinida en muchos casos. Recientemente, dos grandes estudios evaluaron la utilidad de dar dosis bajas de warfarina para mantener el INR entre 1,5 y 1,9 con resultados contradictorios. El estudio PREVENT (Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism) (73), logro demostrar que la terapia de baja intensidad a largo plazo es un metodo efectivo para reducir el riesgo de recurrencia de tromboembolismo. Sin embargo, en el estudio ELATE (Extended Low-Intensity Anticoagulation for Thromboembolism) (74), la tasa de recurrencia de trombosis fue mayor en el grupo de INR entre 1,5 y 1,9 al compararse con el esquema convencional (INR: 2-3), mientras que la incidencia de complicaciones hemorragicas fue similar.

Pese a estos resultados, el uso de warfarina en forma de esquemas de mini intensidad es una modalidad terapeutica muy atractiva para aquellos pacientes que requieren profilaxis a largo plazo, aunque todavia no este bien definida su utilidad. No obstante, los pacientes con factores de riesgo trombotico hereditarios (deficiencia de Antitrombina III, PC, Proteina S, presencia del factor V Leiden) o adquiridos (Sindrome Antifosfolipidico, cancer, entre otros), que tengan un mayor riesgo de trombosis, podrian requerir de un esquema convencional, es decir dosis mas altas, para evitar las recaidas.

En conclusion, la estratificacion del riesgo de trombosis y hemorragia es fundamental a la hora de seleccionar cual esquema de anticoagulacion seria el mas beneficioso, especialmente cuando la terapia debe ser extendida indefinidamente.

DURACION DE LA TAO

En la actualidad el tiempo de duracion optimo de la TAO cuando se trata de una trombosis idiopatica o cuando el factor de riesgo es perenne, es controversial. Pinede y col. (75), en un metanalisis realizado en el ano 2000, para evaluar la duracion optima de la terapia con warfarina luego de un primer evento trombotico venoso, encontraron un riesgo relativo de recurrencia de 0,6 (95% IC: 0,45 a 0,79) cuando la terapia se administro durante tres meses o mas comparada con seis semanas o menos de duracion. En el ano 2001, Pinede y col. (76) compararon los regimenes terapeuticos de tres y seis meses, en trombosis venosas proximales, y de seis semanas y tres meses, en trombosis venosas distales. Si bien la duracion de la terapia no influyo en la tasa de recurrencia trombotica ni de hemorragias, aquellos individuos que tenian un factor de riesgo permanente tuvieron una tasa de recurrencia de trombosis mayor que los que tuvieron factores de riesgo transitorios. Kearon y col. (77), observaron a lo largo de once meses, a dos grupos de pacientes que recibieron terapia con warfarina durante uno y tres meses respectivamente, debido a una trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar causado por un factor de riesgo transitorio, sin encontrar diferencias en las tasas de recurrencia. Aunque estos hallazgos lucen contradictorios, la mayoria de la guias internacionales de anticoagulacion recomiendan dar solo tres meses de terapia oral para las trombosis venosas distales, mientras que para las proximales o embolismo pulmonar, se sugiere al menos tres meses si son debidas a un factor de riesgo transitorio, pero en los casos donde se trate de un factor de riesgo perenne o sean idiopaticas, el tratamiento debera prolongarse al menos hasta los seis meses. En casos de eventos repetidos, la anticoagulacion debe mantenerse indefinidamente (78).

El riesgo de recurrencia trombotica durante el primer ano luego de suspender la TAO, es de 10 a 27% cuando esta se administra por tres meses (76, 79). Aunque esta cifra disminuye a 10% aproximadamente cuando la terapia se administra por seis meses (80), la extension de la misma por mas de este periodo de tiempo, no disminuye substancialmente el riesgo de recurrencia luego de descontinuarla. La decision de prolongar la TAO sera el resultado de considerar el riesgo de recurrencia, si se suspende esta y el riesgo de sangrado, si se mantiene.

Sin duda, la duracion de la terapia con warfarina va a depender del tipo de trombosis, de su ubicacion, de su etiologia, de los antecedentes personales y familiares de trombosis y por supuesto, de los factores predisponentes, bien sean transitorios o permanentes.

VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA A LA ACCION DE LA WARFARINA

La necesidad de realizar un control periodico de INR para ajustar la dosis de warfarina, se debe precisamente a la gran variabilidad en la respuesta a su efecto anticoagulante. Existen muchos factores que pueden modificar la dosis necesaria para obtener el efecto anticoagulante deseado. Algunos de ellos, pueden ser controlados y la vigilancia tanto del medico como del propio paciente juega un papel preponderante para el adecuado control de esta terapia.

La dieta es uno de los principales factores que modifican la TAO. Debe recomendarse al paciente que disminuya la ingesta de alimentos con alto contenido de VK, ya que estos crean resistencia adquirida a la warfarina y como consecuencia, se necesitaran dosis mas altas para lograr la anticoagulacion deseada. Entre estos alimentos se encuentran los vegetales de hojas verdes tales como: Espinaca, col, col de Bruselas, coliflor, brocoli, perejil, habas, nabo, acelga, berro, alcachofa, endibia, guisante, lechuga, esparrago, apio y tomate verde. Se sugiere aportar entre 60 y 80 [micron]g/dia de VK, de forma constante, para evitar las fluctuaciones en las dosis requeridas del anticoagulante (81). Algunos investigadores han demostrado que dietas que incluyen un consumo de VK superior a 250 [micron]g/dia, producen un descenso importante del INR, aumentando el riesgo de embolias o trombosis. El caso contrario ocurre cuando la ingesta es minima. Esto sugiere la importancia de un aporte controlado de esta vitamina para mantener estable el valor de INR (82, 83). Al igual que el consumo de VK, la ingesta de alcohol especialmente en abundante cantidad, debe ser controlada porque puede afectar las concentraciones plasmaticas de warfarina (84).

Otro factor que influye en la respuesta es la edad del paciente. Es aconsejable que en sujetos mayores de 60 anos, se inicie la terapia con dosis mas bajas de las recomendadas para personas jovenes y realizar controles periodicos de INR de manera mas estricta (85, 86). Se han propuesto muchas causas que podrian contribuir a la mayor sensibilidad de la poblacion geriatrica. Cambios en el metabolismo y excrecion de los farmacos, la purpura senil y la ingesta de multiples medicamentos que interfieren con la warfarina, son algunas de las mas relevantes.

El descubrimiento de las variantes alelicas del citocromo P-450 (CYP2C9), principal metabolizador de la warfarina, y del complejo de la VKOR, permitio demostrar que los factores geneticos estan implicados en la gran variabilidad individual y la mayor tendencia hemorragica que se observa en algunos individuos anticoagulados (87). Estos polimorfismos son claves para predecir como reaccionarian los individuos a este medicamento. Las dos variantes mas importantes con implicaciones clinicas son la CYP2C9*2 (R144C) y CYP2C9*3 (I359L) y los portadores de estas (metabolizadores lentos), requieren dosis mas bajas y estan expuestos a un mayor riesgo de complicaciones hemorragicas si no se hace el ajuste adecuado de la dosis (88). Por otra parte, el gen de la subunidad 1 del complejo de VKORC1 (16p11.2), tambien presenta polimorfismos que modulan la dosis diaria de warfarina particularmente el VKORC1 C1173T (89, 90). Por todas estas razones, se recomienda actualmente que a los sujetos con mayor riesgo de hemorragias, les sea descartado este tipo de alteracion genetica antes del inicio del tratamiento.

La interaccion medicamentosa (comentada anteriormente) y la presencia de enfermedades concurrentes, juegan tambien un papel fundamental en la respuesta a este anticoagulante. Entre las patologias destacan las hepatopatias (disminucion de la sintesis de factores de la coagulacion), los estados hipermetabolicos como el hipertiroidismo (aumento del catabolismo de los factores dependientes de VK), las enfermedades intestinales (disminucion de la absorcion) y la insuficiencia renal (alteracion de la tasa de union a proteinas plasmaticas).

COMPLICACIONES DE LA TAO

Si el objetivo de la TAO es crear un estado de hipocoagulabilidad, es logico suponer que la hemorragia sea el efecto adverso que se presente con mayor frecuencia. Las casuisticas reportadas varian mucho, debido a las diferencias en la clasificacion del tipo de hemorragia, asi como a las divergencias en el rango de INR utilizado para controlar la terapia. Aunque varios factores pueden incidir en la aparicion de esta complicacion, la dosis administrada, la edad del paciente, la ingesta simultanea de otros medicamentos y los procedimientos quirurgicos, son sin duda, los de mayor impacto clinico (91). Es evidente que entre mayor sea el rango de INR utilizado para controlar el efecto anticoagulante, mayor es el riesgo de presentarse una hemorragia que obligue al paciente a consultar a su medico. Afortunadamente, la mayoria de estas hemorragias son menores, es decir no ponen en peligro la vida del paciente, y pueden ser tratadas facilmente.

Cuando las dosis son ajustadas para mantener un INR entre 2 y 3, el riesgo anual de hemorragias mayores es aproximadamente del 3% (91), mientras que otros investigadores han publicado tasas que van del 5 al 9% (92, 93). En contraste, el uso de dosis bajas (para mantener un INR por debajo de 2), conlleva un menor riesgo de hemorragia, lo cual es especialmente util en los casos donde esta indicada una terapia a largo plazo y ademas, como beneficio adicional, podria no ser necesario un control clinico y de laboratorio tan riguroso. En el caso de hemorragias menores, Mosley y col. (94), describieron una frecuencia de 22% en individuos con terapia a largo plazo y solo un 1,5% de casos ameritaron hospitalizacion debido a su gravedad. Si el control de la TAO es realizado en el medio hospitalario o ambulatorio, tambien influye en la tasa de hemorragias. Los pacientes hospitalizados tienen menor riesgo de sangrar, debido a que los controles son mas sucesivos que en los ambulatorios. Pastor y col. (95), encontraron que el 40% de los pacientes ambulatorios sufre de algun tipo de hemorragia, cifra que disminuye bruscamente a 10% en los hospitalizados. Afortunadamente, solo del 2 al 10% de estas son graves.

El riesgo de sangrado es particularmente alto en sujetos que usan simultaneamente aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos y en los mayores de 65 anos, con historia previa de enfermedad cerebrovascular isquemica, sangrado gastrointestinal o fibrilacion auricular (96, 97).

Las hemorragias mas comunes observadas en pacientes anticoagulados son: Equimosis, gingivorragias, hematuria microscopica, sangrado gastrointestinal, hipermenorrea y hematomas. Sin embargo, cualquier organo o sistema del organismo puede verse afectado. Las hemorragias intracraneales y gastrointestinales son las mas temidas porque pueden ser fatales en algunos casos. El hematoma subdural es la forma mas frecuente de hemorragia intracraneal (98).

La necrosis cutanea es una complicacion poco frecuente asociada al uso de anticoagulantes orales. Su incidencia oscila entre 0,01 y 0,1% y es mas frecuente en mujeres (99,100). Generalmente, las zonas afectadas contienen abundante cantidad de grasa subcutanea como: Mamas, gluteos, muslos, abdomen, brazos, y piernas. Las lesiones necroticas caracteristicas aparecen durante los primeros dias de iniciada la terapia y se inician como areas eritematosas multiples extremadamente dolorosas, que luego evolucionan a equimosis y ampollas hemorragicas y finalmente a necrosis. Como se menciono anteriormente, esta complicacion ocurre en individuos con deficiencia de PC, especialmente cuando se inicia la terapia con dosis altas y en los casos donde se produce un cese prematuro de la heparina, es decir antes de haberse logrado la inhibicion de los factores procoagulantes dependientes de VK por la accion de la warfarina (60).

Debido a su capacidad de atravesar la barrera placentaria, los derivados cumarinicos deben ser empleados con precaucion durante el embarazo, ya que pueden originar malformaciones congenitas y aborto o perdida fetal. El Sindrome de Warfarina Sodica o Embriopatia Warfarinica (EW) como mas comunmente se le conoce, se presenta en el 6,4% de los nacidos vivos de mujeres que recibieron TAO en el primer trimestre del embarazo (101). Se caracteriza por malformaciones oseas, tales como: Hipoplasia nasal, depresion del puente de la nariz y punteado epifisiario (condrodisplasia punctata). La administracion de warfarina durante el segundo trimestre se asocia con malformaciones del sistema nervioso central (ceguera, retardo mental, microcefalia, hidrocefalia, hipotonia), aunque la incidencia de estas complicaciones es mucho menor en comparacion con la EW (102), razon por la cual el uso de este anticoagulante en las gestantes, solo esta contraindicado en el primer trimestre. Vitale y col. (103) demostraron que la aparicion de malformaciones congenitas esta relacionada directamente con las dosis del anticoagulante oral que recibe la gestante.

El aborto espontaneo constituye la complicacion mas frecuente del uso de warfarina en el embarazo. La frecuencia es muy variable y oscila entre el 20 y 30% (101, 104). Las perdidas fetales, aunque menos comunes que los abortos, deben ser tambien consideradas a la hora de indicar este anticoagulante en el segundo trimestre del embarazo (104).

Cuando la warfarina se emplea en el tercer trimestre, debe ser descontinuada tres semanas aproximadamente antes de la fecha probable del parto, debido al riesgo de desencadenar hemorragias severas durante este. Se han publicado casos de muerte neonatal por hemorragia intracraneal, como consecuencia de la administracion de anticoagulantes orales hasta el termino del embarazo (105).

Esta claro que la indicacion de warfarina en cualquier trimestre del embarazo conlleva un gran riesgo para el binomio madre-feto, por lo que muchos medicos prefieren utilizar heparina de bajo peso molecular durante toda la gestacion, aunque esto implique un mayor riesgo de trombosis. En el puerperio, dado que la warfarina no pasa a la leche materna, no existe contraindicacion para su administracion.

REVERSION DEL EFECTO ANTICOAGULANTE DE LA WARFARINA

Un efecto anticoagulante excesivo, que en la mayoria de los casos se debe a sobredosis, puede manifestarse a traves de un INR prolongado y/o hemorragias y la conducta dependera de ambos factores. Cuando el INR se ubique fuera del rango establecido segun la patologia, pero menor de 6 y sin evidencia de sangrado, se suspendera la terapia durante 24 a 48 horas debiendo ser reiniciada con la mitad de la dosis o la misma que recibia anteriormente. En el caso de INR mayor de 6 es recomendable administrar dosis pequenas de [VK.sub.1] (1-3 mg IM o IV). Similar conducta debe ser adoptada con un INR menor de 6 pero con evidencia clinica de hemorragia menor. Las hemorragias mayores requieren una rapida reversion del efecto anticoagulante, por lo que la administracion de dosis mayores de [VK.sub.1] (5-10 mg IM o IV en infusion lenta), infusion de complejos de protrombina (que contienen factor II, IX y X), concentrados de factor VII o en su defecto, la transfusion de plasma fresco congelado, pudieran ser necesarios (63). Las dosis altas de [VK.sub.1] crean un estado de resistencia a la warfarina que se traduce en un lapso mayor de tiempo para alcanzar posteriormente el rango terapeutico de INR.

RECOMENDACIONES PARA EL PACIENTE

Es importante aconsejar a los pacientes sobre la restriccion de alimentos con alto contenido en VK (aporte controlado), asi como tambien evitar la ingesta de farmacos que puedan potenciar o inhibir el efecto de los anticoagulantes orales. Por otra parte, el paciente debe estar atento ante cualquier signo de sangramiento que presente y comunicarlo inmediatamente al medico tratante para que sea este y no el propio paciente, el que realice el ajuste requerido de la dosis o la suspension de la misma, de acuerdo al nivel de INR que tenga.

CONCLUSIONES

Muchas decadas han transcurrido desde que fue aprobado el uso clinico de la warfarina como anticoagulante y permanece aun como la droga de eleccion, en la mayoria de las situaciones que requieran este tipo de terapia a largo plazo, a pesar de sus multiples desventajas. La experiencia acumulada durante estas decadas ha permitido conocer que para lograr la optimizacion de la TAO, es necesario que esta sea controlada en unidades o centros especializados, que incluyan ademas del medico especialista, un personal de laboratorio calificado y con experiencia en el control de INR. De igual modo, el paciente debera recibir educacion que le permita conocer las consecuencias de un manejo inadecuado de la terapia, acatar las recomendaciones y estar atento ante cualquier evidencia clinica de hemorragias u otra complicacion. Una estrecha relacion medico-paciente asegurara una adecuada anticoagulacion y permitira elevar la calidad de vida de estos individuos.

La gran cantidad de desventajas asociadas al uso de warfarina ha sido la base para el desarrollo de nuevos farmacos anticoagulantes orales. Esta nueva generacion esta dirigida a la inhibicion de puntos especificos en el mecanismo de la coagulacion (a diferencia de los derivados cumarinicos que actuan sobre todos los factores VK dependientes). Estos pueden ser clasificados en dos categorias: Inhibidores directos del factor X e inhibidores de la trombina. No obstante, su alto costo, la ausencia de un antidoto especifico, asi como de estudios que comparen su eficacia y seguridad con la warfarina y entre ellos mismos (hasta la fecha no han sido aprobados por la FDA), constituyen los principales obstaculos para que en un futuro cercano, estas drogas puedan suplantar a la warfarina como la primera eleccion en la prevencion de eventos tromboembolicos.

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Jesus Alberto Quintero-Gonzalez.

Instituto de Investigaciones Clinicas "Dr. Americo Negrette", Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

Autor de correspondencia: Jesus Quintero. Instituto de Investigaciones Clinicas "Dr. Americo Negrette", Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Correo electronico: jequin@gmail.com.
TABLA I

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LA WARFARINA

Droga                  Mecanismo              Referencia

Antibioticos

Cefalosporinas         Inhibicion             Beshtold (13)
(2 y 3                 enzimatica del ciclo
generacion)            de la VK

Rifampicina            Induccion de enzimas   O'Really (8)
                       microsomales
                       hepaticas

Metronidazol           Inhibicion del         O'Really (14)
                       isomero S

Cloranfenicol          Desconocido            Christenson (15)

Eritromicina           Inhibicion de las      Weibert (16)
                       enzimas microsomales
                       hepat.

Sulfas (clotrimoxazol) Desplazamiento de      O'Really(17)
                       union a prote nas

Azitromicina           Inhibicion de          Woldvredt (18)
                       enzimas microsomales
                       hepaticas

Antiinflamatorios no esteroideos

Acido acetilsalic      Desplazamiento de      Fausa (19)
lico                   union a prote nas

Acido mefenamico       Otros efectos          Seller (20)
                       hemostaticos

Celecoxib                                     Mersfelder (21)

Diflunisal                                    Tempero (22)

Lornoxicam                                    Ravic (23)

Piroxicam                                     Rhodes (24)

Rofecoxib                                     Schwartz (25)

Sulindac                                      Carter (26)

Antiarritmicos

Amiodarona             Desplazamiento de      Rees (27)
                       union a prote nas
                       Inhibicion del
                       citocromo P450 CYP2

Quinidina              Desplazamiento de      Gazzaniga (28)
                       union a prote nas

Anticonvulsivantes

Carbamacepina          Induccion del          Hansen (29)
                       metabolismo

Fenito na              Desconocido            Nappi (30)

Antifungicos

Fluconazol             Inhibicion de          Black (31)
                       enzimas microsomales
                       hepaticas

Griseofulvina          Induccion de enzimas   Cullen (32)
                       microsomales
                       hepaticas

Miconazol              Inhibicion de          O'Really(33)
                       enzimas microsomales
                       hepaticas

Antihipertensivos

Propanolol-            Disminucion del        Scott (34)
Metoprolol             metabolismo hepatico

Espironolactona        Aumento de la s        O'Really(35)
                       ntesis de factores
                       de coagul.

Antiulcerosos

Cimetidina             Inhibicion de la       Serlin (36)
                       hidroxilacion del
                       isomero S

Omeprazol              Inhibicion del         Sutfin (37)
                       metabolismo

Sucralfato             Probable inhibicion    Braverman (38)
                       de la absorcion

Antineoplasicos

Tamoxifeno             Desconocido            Lodwick (39)

Interferon             Inhibicion             Adachi (40)
                       enzimatica

Hipolipemiantes

Clofibrato             Desconocido            Oliver (41)

Colestiramina          Inhibicion de la       Gross (42)
                       absorcion

Fluvastatina           Inhibicion del         Trilli (43)
                       citocromo P450
                       CYP2C9

Sinvastatina--LovastatiDesconocido            Gaw (44) Ahmad (45)

Droga                  Mecanismo              Referencia

Alopurinol             Inhibicion de          Rawlins (46)
                       metabolismo

Hormonas

Esteroides anabolicos  Desconocido            Acomb (47)

Glucagon               Aumento de la          Koch-Weser (48)
                       afinidad por el
                       receptor

Tiroxina               Aumento del catabol.   Owens (49)
                       de factores II, VII,
                       IX y X

Aminoglutetimida       Induccion de enzimas   Bruning (50)
                       microsomales
                       hepaticas

Barbituricos           Induccion de enzimas   Lewis (51)
                       microsomales
                       hepaticas

Acarbosa               Desconocido            Morreale (52)

Disulfiram             Inhibicion del         Rothstein (53)
                       metabolismo

Sulfinpirazona         Desplazamiento de      Davis (54)
                       union a prote nas
                       Inhibicion de
                       metabolismo

TABLA II
INDICACIONES CLINICAS Y VALOR DE INR RECOMENDADO

INR       Indicacion

2,0-2,5   Profilaxis de trombosis venosa profunda
          (incluyendo alto riesgo quirurgico)

2,0-3,0   Tratamiento de trombosis venosa profunda
            o embolismo pulmonar
          Profilaxis de embolismo en pacientes con:
            - Enfermedad valvular cardiaca
            - Fibrilacion auricular
            - Protesis valvulares card acas biologicas
            - Infarto del miocardio con evidencia de trombos murales
            - Miocardiopatia dilatada con fraccion de
              eyeccion menor del 25%
2,0-3,5   Valvulas cardiacas protesicas mecanicas
          Embolismo sistemico recurrente
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Author:Quintero-Gonzalez, Jesus Alberto
Publication:Investigacion Clinica
Article Type:Perspectiva general de la droga
Date:Jun 1, 2010
Words:9435
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