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Celulas madre y cancer.

Stem cells and cancer.

INTRODUCCION

El cancer es uno de los mas importantes problemas de salud publica existentes y es a la vez una patologia que constituye un gran reto en la investigacion biomedica. A pesar de los grandes avances logrados hasta el presente, tanto en lo concerniente a los mecanismos moleculares implicados en su origen y evolucion, como en el desarrollo de nuevos tratamientos mas especificos y efectivos, esta enfermedad todavia no se ha logrado controlar plenamente (1). Dentro de esta realidad se sigue investigando y hoy resaltan los estudios con las celulas madre, las cuales han abierto nuevas posibilidades al confirmarse que estas celulas, en su forma malignizada, constituyen una subpoblacion del conjunto de todas las celulas que forman un tumor canceroso (2).

Se han descrito multiples oncogenes y genes supresores tumorales que participan en la iniciacion y progresion tumoral, lo que permite distinguir dos posibles patrones viables de proliferacion celular dentro de un tumor maligno (3). En el primer modelo, el estocastico o "tradicional", la celula somatica es la que presenta una mutacion que a traves de un proceso de division no controlada se van acumulando nuevas alteraciones geneticas hasta alcanzar el estado de celula tumoral. De esta forma, cada celula del tumor comparte inicialmente las mismas caracteristicas y puede formar nuevos tumores primarios. El segundo modelo, el "jerarquico", esta basado en la celula madre, que es capaz de proliferar y mantenerse en el tumor de forma indefinida gracias a su capacidad de renovacion (4). Asi, se postula que solo una pequena subpoblacion del tumor, formada por celulas madres tumorales o CMT, es la encargada de iniciar el tumor y desarrollar la enfermedad. Estas celulas pueden explicar la heterogeneidad celular presente en los procesos neoplasicos, formadas a partir de la diferenciacion celular que ocurre en las celulas hijas. Independientemente de lo que se piense, en muchos tipos de cancer, los mas frecuentes, se han encontrado celulas transformadas que han sido identificadas como celulas que poseen las mismas caracteristicas fundamentales de las celulas madre, especificadas ahora como "celulas madre normales" o CMN, cuya contrapartida son las celulas CMT, capaces de renovarse a si mismas para poder mantener el crecimiento y desarrollo de los tumores malignos (5).

Estas investigaciones han sido muy importantes y prometedoras tanto para la investigacion biomedica como para sus posibles aplicaciones terapeuticas, ya que los tratamientos actuales destruyen las celulas del tumor de manera indiscriminada, disminuyendo el contenido del total de sus celulas, sin eliminar especificamente las que serian la fuente del tumor maligno. Por ello se hace necesario encontrar tratamientos dirigidos a eliminar o neutralizar selectivamente las celulas CMT, las cuales deberian ser especificamente el blanco de la quimioterapia (6). Esta realidad hace imprescindible constatar si todos los tipos de cancer tienen celulas CMT, por lo cual se han buscado prioritariamente en los tumores malignos de mayor incidencia, como lo son, por ejemplo, los de mama, ovarios, pulmon, cerebro, tracto digestivo, prostata, vejiga y sangre (7, 8). A pesar de que tanto las celulas CMN como la CMT son capaces de auto renovarse, solo las ultimas continuan creciendo indefinidamente en cada tumor y son capaces de extenderse por infiltracion y metastasis. Por otra parte, las investigaciones podrian encontrar los genes que estan mutados o cuales se utilizan de manera diferente en las celulas CMT, lo cual haria posible desarrollar farmacos para bloquear su comportamiento sin interferir con las celulas CMN (9, 10). Con esta revision se resumen las caracteristicas, evidencias y desarrollo de las celulas CMT, asi como las implicaciones y retos que plantea tanto dilucidar como tratar mas efectivamente el cancer.

ORIGEN Y VARIEDADES DE LAS CELULAS MADRE

Las celulas madre son un tipo especial de celulas que tienen una gran capacidad proliferativa, poder de renovarse y ser capaces de dar origen a diferentes tipos celulares especializados, todo lo cual las hace unicas. Se encuentran en el embrion, el feto y los adultos, se subdividen en diferentes clases y todas tienen, bajo ciertas condiciones, la capacidad de reproducirse a si misma por un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, en el caso de las "celulas madre adultas", ellas lo hacen a lo largo de toda la vida del organismo, dando lugar a las celulas especializadas que forman los tejidos y organos del cuerpo.

Las celulas madre embrionales se derivan de un grupo de celulas llamado la masa celular interna, que se forma en el blastocito entre los primeros 4 y 5 dias del periodo de desarrollo embrionario. Por otra parte, las celulas germinales embrionarias son derivadas del tejido fetal, especificamente de las celulas germinales primordiales de la cresta gonadal del feto de 5 a 10 semanas de evolucion. Mas tarde en el desarrollo, la cresta gonadal se desarrolla en los testiculos o en los ovarios, y las celulas germinales primordiales dan lugar a ovulos o esperma. La pluripotencia distingue a las celulas madre embrionarias de las celulas madre adultas, que son las que se encuentran en los individuos adultos. Mientras que las primeras son totipotentes al poder generar todos los tipos de celulas en el cuerpo, las segundas son multipotentes al poder producir solo un numero limitado de tipos de celulas. Hay que decir que las celulas madre embrionarias y las celulas germinales embrionarias son pluripotentes, pero no son identicas en sus propiedades y caracteristicas (11).

Una celula madre adulta es una celula indiferenciada que se encuentra en un tejido diferenciado, se renueva a si misma y tambien, segun los requerimientos de ese tejido, se hace especializada para satisfacer las demandas y necesidades funcionales y de conservacion del conjunto al cual pertenece. Por tal razon, estas celulas madre son capaces de hacer copias identicas de si mismas durante toda la vida del organismo, propiedad que se conoce como "auto renovacion". De esta forma ellas se dividen para generar celulas progenitoras o celulas precursoras, las cuales se diferencian o se desarrollan en los tipos de celulas "maduras" que tienen las formas y las funciones especializadas para poder cumplir su cometido particular. Fuentes de celulas madre adultas son la medula osea, la sangre, el cerebro, la cornea, la retina, el musculo esqueletico, la pulpa dental, el higado, la piel, el revestimiento del tracto gastrointestinal, el pancreas, etc. Estas celulas han sido ampliamente estudiadas y han sido usadas terapeuticamente para reparar tejidos danados por lesiones traumaticas, disfunciones y distintas enfermedades. Las celulas madre adultas no son abundantes y a menudo son dificiles de identificar, aislar y purificar, como se ha comprobado en el laboratorio (12).

Debe recordarse que las celulas CMN poseen tres caracteristicas que las distinguen de otros tipos de celulas: a) son celulas no especializadas, no especificas; b) bajo ciertas condiciones fisiologicas o experimentales, pueden ser inducidas a diferenciarse para convertirse en celulas que posean funciones especiales; c) mantienen la capacidad de dividirse asimetricamente dando lugar a dos celulas hijas diferentes donde una mantiene su capacidad de mantenerse como celula madre y la otra se convierte en una progenitora con menor actividad para auto renovarse y de la cual se derivara la celula funcional diferenciada, propia de cada tejido (13). En base a estas caracteristicas y las propias del cancer, era razonable pensar que pudiera existir una celula madre transformada en celula madre cancerosa, propia de cada tumor, la cual seria la principal protagonista de esta patologia. Asi, la primera propuesta del origen del cancer a partir de la celula madre fue formulada en 1875 por Cohnheim, el cual propuso que los tumores eran generados y mantenidos por un pequeno subconjunto de celulas no diferenciadas capaces de auto renovarse y diferenciarse. Esta propuesta se baso en cuatro principios: 1) agresiones externas o internas como radiaciones, lesiones, carcinogenos, todos factores que pueden ocasionar danos geneticos en las celulas madre; 2) cada una de las celulas madre danada podria originar un tipo de tumor morfologicamente distinto; 3) todas las celulas dentro de un tumor presentan el mismo perfil en diferentes etapas de la progresion tumoral; 4) los diferentes tumores originados de diferentes celulas madre tienen diferentes perfiles geneticos y bioquimicos (14).

DESCUBRIMIENTO E IDENTIFICACION DE LAS CELULAS MADRE TUMORALES

Las evidencias indican que los tumores son derivados y sostenidos por una pequena poblacion de celulas madre que carecen de control por la perdida de regulacion. En 1983 Mackillop y col. (15), demostraron la existencia de una pequena poblacion de celulas con caracteristicas similares a las celulas CMN, supuestamente presentes en todos los tumores. La primera evidencia concluyente de las celulas CMT se publico diez anos despues, en 1997, por Bonnet y Dick, quienes aislaron una subpoblacion de celulas leucemicas que expresaban el marcador de superficie CD34, pero no el marcador CD38 (CD34+/CD38-) (16). Las celulas con estos marcadores fenotipicos CD34+ / CD38- fueron trasplantadas en ratones con inmunodeficiencia severa NOD-SCIDI, que formaron tumores que se asemejan fenotipicamente al tumor original, indicando que las celulas eran tumorogenicas (17). Actualmente estos ratones se han convertido en el instrumento estandar para la evaluacion e identificacion de las celulas CMT en los tumores solidos de algunos tipos de cancer, como los de cabeza y cuello (18), pulmon (19), higado (20), ovario (21), colon (22) y pancreas (23, 24). Estos estudios senalaron la existencia de las celulas CMT en el tejido tumoral y son las que permiten la sobrevivencia de los tumores. Adicionalmente su presencia se ha ratificado a traves de estudios histologicos e inmuno-histoquimicos, lo cual muestra que muchos tumores son heterogeneos, que su diversidad se mantiene en las metastasis y que las celulas que los producen tienen capacidad de generar multiples tipos celulares. Celulas positivas para la aldehido deshidrogenasa (ALDH+), aisladas de cancer mamario humano, demostraron que son celulas CMT, hecho demostrado al originar tumores en ratones NOD-SCID (25, 26). Asimismo, las celulas CMT con fenotipo ALDH+ fueron detectadas en colon (27), utero (28) e higado (29), capaces de formar tumores en ratones NOD-SCID. Sin embargo, celulas con el fenotipo ALDH- no fueron capaces de formar tumores.

Las investigaciones actuales tambien han demostrado que las celulas CMT y las CMN presentan caracteristicas similares, tales como la autorrenovacion, division celular asimetrica, produccion de gran cantidad de celulas diferenciadas y expresion de moleculas especificas (30). Las celulas CMN, aunque tienen un gran potencial de auto renovacion, pasan la mayor parte de su tiempo en fase Go del ciclo celular. Ya que, las celulas madre tumorales y normales comparten varias caracteristicas, es aceptado que las primeras tienen un ciclo celular mas lento que el resto de las celulas cancerosas, estado de latencia que puede contribuir a la resistencia a la quimioterapia, que actua principalmente sobre las celulas proliferantes (31). Se ha demostrado que ambos tipos celulares presentan factores regulatorios comunes que modulan la autorrenovacion, diferenciacion y proliferacion y que la diferencia entre los dos tipos de celulas madre radica es que las celulas normales funcionan bajo condiciones controladas, mientras que las tumorales no poseen control de regulacion alguno, por lo cual pueden generar gran cantidad de celulas para mantener su autorrenovacion, crecimiento y diferenciacion (32). Por otra parte, al igual que ocurre en los tejidos sanos, los tumores estan compuestos por poblaciones heterogeneas de celulas en diferentes estados de diferenciacion (33). Asi, segun el modelo jerarquico, dentro de los tumores hay una poblacion celular capaz de auto renovarse y de generar toda la variabilidad celular que puede contener. Por tal razon sus celulas CMT presentan la capacidad de dividirse tanto de forma simetrica como asimetrica que originan progenitores de amplificacion rapida, pero transitoria que dan lugar a precursores comprometidos con un linaje que formaran celulas tumorales diferenciadas sin capacidad tumorogenica que constituiran el grueso del tumor (34).

Por otra parte, en muchos casos, los tratamientos no producen la eliminacion total de las celulas malignas, impidiendo la curacion, lo cual puede ser atribuible a un grupo de celulas que presenta resistencia a los tratamientos de quimioterapia y radioterapia, logrando asi supervivir y ser activas. Estas celulas residuales se comportan por tanto como celulas activas tumorales, aunque a veces de bajo indice mitotico; es decir, crecen lentamente, por lo que la mayoria de los farmacos antitumorales clasicos les afectan en menor grado. Esto indica y ratifica: a) que los tumores son masas celulares heterogeneas constituidas por diferentes tipos celulares y con diferente grado de diferenciacion; b) que las celulas mas resistentes a los farmacos antitumorales son, en general, una porcion menor de toda la poblacion dentro de ese tumor; c) que estas celulas resistentes tienen caracteristicas similares a las celulas CMN del tejido correspondiente.

Actualmente se han podido identificar celulas CMT presentes en distintos tipos de canceres, destacando las leucemias (35) y los canceres de: mama (36), cerebro (37), colorrectales (38), cabeza y cuello (39), pancreas (40) y prostata (41). Los estudios de estas celulas muestran la validez de esta nueva perspectiva del cancer y sus promisorias implicaciones en el tratamiento de esta enfermedad, siempre teniendo presente que las celulas CMT son muy simulares a las CMN encargadas de producir y renovar cualquier tejido en el organismo. Esto obliga a tener siempre presente que cualquier terapia dirigida a las celulas CMT tambien puede destruir el tejido sano, por lo que ha sido prioritario encontrar las principales diferencias entre los dos tipos de celulas madre para que las nuevas terapias sean selectivas al poder distinguirlas.

COMPORTAMIENTO DE LAS CELULAS MADRE TUMORALES

Las celulas CMN pueden tanto multiplicarse como producir progenitoras que se diferencian en otros tipos celulares. En forma similar, una celulas CMT se multiplica por si sola y produce celulas progenitoras que generan todos los tipos de celulas que forman un tumor. Sobre el comportamiento y origen de las celulas CMT se han propuesto diversas hipotesis, destacando:

a. Las celulas CMN y CMT comparten algunas propiedades, como la autorrenovacion, la diferenciacion y la proliferacion. Tambien poseen actividad de telomerasa, pero con actividad baja en las normales, mientras que en la mayoria de las celulas tumorales es alta, lo cual esta relacionado con celulas con alta tasa de replicacion (42). Por ello, los tejidos con alta tasa de replicacion, como las celulas epiteliales y celulas hematopoyetica normales, poseen una alta incidencia de cancer.

b. Las celulas madre en desarrollo sufren mutaciones y luego, al expandirse, la mutacion es compartida por muchas de las descendientes de las celulas mutadas, lo que conduce a que las celulas madre hijas, mutadas, presenten mayor probabilidad de convertirse en CMT. Estos hallazgos sugieren que pueden existir algunos vinculos entre los dos tipos de celulas madre (43,44).

c. Las celulas CMT se podrian originar a partir de una celula progenitora diferenciada, la cual pudiera sufrir un proceso de cambio que lleve a adquirir el fenotipo de celula madre, posiblemente por influencia de senales del microambiente. Celulas bien diferenciadas, incluyendo celulas somaticas humana y celulas de cancer de piel, fueron artificialmente reprogramadas para formar celulas madres pluripotentes embrionarias, llamadas celulas madre pluripotentes inducidas, CMPi, lo cual romperia el dogma de que el estado de diferenciacion es irreversible (45,46). Esto tambien ha sido estudiado en el cancer de mama (47), pulmon (48) y colon (49). Al ser las celulas CMPi tumorogenicas, la transformacion oncogenica de celulas diferenciadas originaria la aparicion de celulas CMT.

d. La perdida de regulacion del microambiente que rodea a la celula madre juega un papel fundamental en la regulacion del ciclo celular. Sus desequilibrios pueden ocasionar en las celulas madre, embrionarias o adultas, una inestabilidad genetica que origine mutaciones espontaneas que conduzcan a un fenotipo maligno (50). Las celulas madre de la medula osea, cuando se encuentran fuera de su nicho nativo, sufren un proceso de descontrol debido a la desaparicion de senales inhibitorias de la matriz extracelular de su entorno, originando celulas CMT (51, 52).

e. La perdida de la division asimetrica permite la capacidad auto renovadora de la celula madre. Para que se origine una division asimetrica, es imprescindible que el complicado aparato que divide a la celula madre en dos, lo haga en la orientacion correcta a lo largo de un eje preestablecido, que de no ser asi, la division puede hacerse simetrica y generar dos celulas madre. Si la orientacion de la division esta alterada, puede generarse una situacion potencialmente muy peligrosa, ya que podria derivar en una proliferacion descontrolada (53).

f. A pesar de la falta de evidencias experimentales directas, algunos estudios han mostrado que las celulas CMT se pueden originar mediante la fusion de celulas madres y de otros tipos celulares (54). La fusion entre celulas tumorales y celulas somaticas sanas puede originar celulas hibridas con mayor malignidad que las celulas de donde provienen (55). El cultivo simultaneo de celulas embrionarias con celulas madre de la medula osea, origino celulas hibridas similares a las celulas embrionarias con alteraciones cromosomicas (56). Es probable que en un tumor existan varias lineas de celulas madre, con nuevas que son creadas y otras muriendo a medida que un tumor crece y se adapta a su entorno. Por lo tanto, las celulas CMT pueden constituirse en un blanco movil", haciendolas incluso mas dificiles de tratar (57).

EL PROBLEMA DEL CANCER Y EL PAPEL FUNDAMENTAL DE LAS CELULAS MADRE

La existencia de las celulas CMT ha impulsado las investigaciones en cancer y el conocimiento existente, reinterpretado, ha sido la guia para fundamentar los nuevos descubrimientos. Siempre se ha sabido que las celulas normales, transformadas en celulas malignas mediante la accion de multiples factores de naturaleza fisica, quimica o biologica, proliferan para formar un tumor primario. Este tumor, de no controlarse su crecimiento y proliferacion, pone en riesgo la vida del paciente mediante la infiltracion y la metastasis, la cual produce tumores secundarios en diferentes organos, muy dificiles de controlar. Por otra parte, cuando se trata un paciente, inicialmente las celulas malignas son sensibles a los tratamientos por quimioterapia y radioterapia, pero con el tiempo, un numero de sus celulas cancerosas puede volverse resistente y no podra ser controlado (58). Estos dos fenomenos, la metastasis y la resistencia que se desarrolla a los tratamientos, son procesos cruciales en el tratamiento del cancer, ya que en definitiva seran determinantes para asegurar la vida o la muerte del paciente.

Estos fenomenos son muestra de la complejidad del cancer y la plasticidad de sus celulas, todo lo cual esta determinado tanto por los dramaticos cambios a todos los niveles en el desarrollo maligno, como por la heterogeneidad celular. Considerando que las celulas tumorales descienden de una progenitora unica que formara un mismo tipo de tumor, en ellas se expresan marcadores histologicos o antigenicos comunes, relacionados con el tejido o la capa embrionaria de origen, expresando tambien caracteristicas genotipicas y fenotipicas diferentes (59). La heterogeneidad celular no esta limitada a los tejidos cancerosos, ya que los tejidos normales tambien estan compuestos de celulas que expresan caracteristicas diferentes gobernadas por su estado de diferenciacion o su posicion en el ciclo celular. Sin embargo, a diferencia de la heterogeneidad de las celulas normales, donde el genoma es estable, la heterogeneidad de las celulas tumorales esta relacionada con una inestabilidad genetica que es comun a todos los procesos cancerosos. Esta inestabilidad, cuyo origen y mecanismo se desconoce, se traduce por diferentes anomalias cromosomicas: aneuplodia, translocaciones, mutaciones puntuales, deleciones, duplicaciones y amplificaciones (60). Otra caracteristica distintiva de la heterogeneidad presente en el cancer es la aparicion de fenotipos resistentes a la apoptosis. Aun cuando la maquinaria necesaria para hacer que se lleve a cabo este fenomeno fundamental esta presente en las celulas tumorales, tambien hay incapacidad de sufrir la muerte celular como producto de alteraciones moleculares en las vias de senalizacion para la iniciacion de la apoptosis o de los efectores iniciales (61).

Las celulas tumorales igualmente son sometidas a factores y fluctuaciones epigeneticas, en la que la expresion de sus genes puede estar influenciada por mecanismos diferentes al de un cambio de secuencia nucleotidica en el ADN. El mas estudiado de estos mecanismos epigeneticos esta relacionado con la variedad de metilacion del ADN, siendo la hipometilacion frecuente en las celulas tumorales, donde ciertos genes pueden conducir a cambios en la expresion, particularmente una sobreexpresion, cuya consecuencia sera comparable a una amplificacion (62). Es razonable pensar que estas inestabilidades geneticas y epigeneticas constituyan la base de la progresion tumoral, es decir, las celulas se hacen frecuentemente mas agresivas al adquirir, en el curso del tiempo, propiedades mas malignas (63).

MECANISMOS MOLECULARES QUE CONTROLAN LAS CELULAS MADRE TUMORALES

Una celula CMN puede ser transformada en una celula CMT por la desregulacion en las vias de senalizacion que controlan la proliferacion, la diferenciacion y la apoptosis. Asi tenemos:

1. Via de senalizacion Notch

Esta via es altamente conservada en muchos organismos multicelulares, regula el desarrollo y la homeostasis a traves de las interacciones locales entre las celulas. Los estudios indican que esta via esta asociada a la patogenesis de muchos tumores humanos, donde se incluyen y destacan las leucemias (64) y el cancer de pancreas (65). Recientes investigaciones ponen de relieve la importancia de las celulas CMT en la malignidad de los gliomas (66), las cuales han sido referidas como celulas madre de glioma, GSC en ingles, por compartir similitudes con las celulas madre neurales normales, NSC. Por estas razones, es importante entender las vias de senalizacion que contribuyen a la formacion y mantenimiento de las celulas GSC (67). La senalizacion de Notch es una via evolutivamente conservada que media la interaccion y senalizacion directa celula/celula jugando un papel fundamental en la mantenimiento de las celulas NSC. Tambien las funciones de Notch, en el desarrollo del cancer, se han establecido y los datos recientes han mostrado claramente el papel de esta senalizacion en las celulas GSC (68). Por otra parte esta senalizacion modula el ciclo celular a fin de garantizar que las celulas NSC retengan sus propiedades de auto renovacion.

El bloqueo de la senalizacion de Notch causa la salida del ciclo celular, apoptosis y diferenciacion, mientras que la activacion promueve la proliferacion y formacion de colonias de celulas madre en el cerebro (69). Hay evidencias que senalan la contribucion de Notch en el proceso de la metastasis (70), que tambien representa un vinculo importante entre la autorrenovacion de las celulas CMT y la angiogenesis (71). En las leucemias, la autorrenovacion de las celulas CMT es reducida por bloqueo de la activacion de via Notch, mientras que el mismo promueve el crecimiento y la diferenciacion de las celulas CMT en los gliomas (72).

2. Via de senalizacion Wnt/[beta]-catenina

Esta via regula procesos involucrados en el desarrollo a traves de regulacion transcripcional (73, 74), cuya desregulacion es un factor clave para el inicio de la tumorogenesis (75). Existen evidencias de que esta via esta implicada en mecanismos moleculares de control sobre las celulas CMT, confirmado por estudios que han demostrado que Wnt se activa en respuesta al dano en el ADN (76). Por lo tanto, la inestabilidad genomica puede conducir a la transformacion de las celulas CMN a celulas CMT en el caso de los glioblastomas (77).

3. Via de senalizacion mTOR

Esta via se encuentra frecuentemente activada de forma aberrante en los canceres humanos (78) y hay evidencias que demuestran que TOR esta implicada en mecanismos que regulan procesos biologicos en las celulas CMT (79). En las celulas del cancer de mama, TOR esta involucrado en su sobrevivencia y su proliferacion (80); igualmente en los meduloblastomas, en los cuales la sobre-activacion de TOR contribuye a la radio-resistencia, mientras que su inhibicion incrementa su radio-sensibilidad (81). Las celulas madre ejercen una regulacion de los programas de auto-renovacion y diferenciacion para mantener la homeostasis de los tejidos, regulacion que se modula por medio de cambios metabolicos, factores de crecimiento, hormonas, mutagenos, aminoacidos y modificaciones de las vias de senalizacion de deteccion de nutrientes, tales como mTOR y AMPK (82,83).

En este contexto destaca la rapamicina Tor, cinasa reguladora que actua en una amplia gama de senales sensibles a nutrientes para regular el metabolismo (84). Se expresa de dos maneras: mediante TOR 1, que es el efector principal sensible a los nutrientes y mediante TOR 2 (TORC2), que esta implicada en la reorganizacion del citoesqueleto y la supervivencia celular. Durante los periodos de privacion de nutrientes la actividad de TOR1 es reducida drasticamente hasta alcanzar la autofagia (85).

4. Via de senalizacion del factor de crecimiento de fibroblastos

Esta via del factor de crecimiento de fibroblastos o FGF es util para cultivar "in vitro" varios tipos de celulas CMT de canceres humanos, como las de cerebro (86) y de vias digestivas (87). Los estudios clinicos han demostrado que las celulas madre pueden permanecer geneticamente estables durante 6 a 8 semanas in vitro y en el caso de las celulas CMT de leucemia, la presencia del factor FGF es importante para mantener el fenotipo indiferenciado (88).

5. Via de senalizacion Sonic hedgehog (SHH)

Esta via tiene, en general, un papel esencial en la regulacion de la organogenesis de los vertebrados (89). En los gliomas humanos, las celulas CMT requieren de la actividad de SHH para su sobrevivencia, proliferacion y tumorogenicidad (90). En el caso de los carcinomas baso-celulares (BCC), tumores epiteliales cuyas celulas madre se localizan en un 90% en la epidermis interfolicular y el restante 10% proviene del infundibulo (91). Estos tumores se desarrollan mediante la activacion constitutiva y aberrante de la via Sonic hedgehog Shh, asociada frecuentemente a la perdida de funcion del gen patched, que codifica para un inhibidor de la via Shh o mutaciones de ganancia de funciones del gen Smoothened, Smo, que codifica para un gen activador de la via Shh (92).

6. Via de senalizacion factor de crecimiento epidermico

Esta via del factor de crecimiento epidermico o FCE, es un factor de crecimiento usado a menudo para el mantenimiento de las celulas CMT en cultivo. En el caso del cancer de mama, cuando sus celulas fueron tratadas con el Lapatinib, un inhibidor del receptor FCE, se observo que ocurria una inhibicion en el crecimiento de las celulas CMT (93).

7. Via de senalizacion LICAM

Esta via la constituye la glicoproteina de superficie LICAM presente en las celulas diferenciadas, en las cuales esta sobre-expresada, la cual esta relacionada con la resistencia en las celulas CMT de los glioblastomas (94). Experimentalmente se ha demostrado que al inhibirse su actividad con el ARN de transferencia, se logra detener el crecimiento celular (95).

8. Via de senalizacion del factor de traduccion y activador de transcripcion-3 (STAT3)

Este factor regula diversos procesos como lo son el crecimiento celular, la diferenciacion celular y la apoptosis, el cual se encuentra frecuentemente activado durante el proceso de la tumorogenesis. La inhibicion del factor STAT3 con ARN de transferencia especifico impide tambien la proliferacion de las celulas CMT de los glioblastomas (96).

9. Vias de senalizacion Sox2, Oct4 y Nanog

Se ha considerado que las celulas CMT presentan caracteristicas similares a las celulas madres embrionarias o CME, lo que sugiere que podrian existir moleculas comunes entre ambos tipos celulares (97). Las moleculas Sox2, Oct4 y Nanog se encuentran correlacionadas con el fenotipo transicion epitelio-mesenquimal, EMT -siglas en ingles-, el cual permite que las celulas se diseminen a partir del tumor primario al intravasarse en los vasos sanguineos (98).

--Sox2 esta relacionado con la inhibicion de la diferenciacion neuronal, el cual es un factor transcripcional con capacidad de mantener la autorrenovacion de las celulas CME (99).

--Oct4 es un miembro de la familia del factor de transcripcion POU, que ademas actua conjuntamente con Sox2 en la autorrenovacion de las celulas CME (100).

--Nanog es una proteina que mantiene la pluripotencia de las celulas CME de raton mediante la inhibicion de NFkB y la cooperacion con STAT3 (101).

CELULAS MADRE TUMORALES Y EXPRESION DE LA MALIGNIDAD

Cuando un tratamiento contra el cancer no logra eliminar todas las celulas malignas del tumor primario, la enfermedad seguira su curso, haciendose muy dificil lograr la curacion. Usualmente un pequeno grupo de celulas se hace resistente a los tratamientos convencionales, logra sobrevivir y produce las metastasis, procesos que se dan por pasos que incluyen: la motilidad; la perdida de adhesion intercelular; la degradacion de la matriz extracelular; la migracion y finalmente la implantacion en un organo blanco (102). Existe la evidencia de que las celulas tumorales son capaces de producir metastasis al adquirir el fenotipo de transicion epitelio-mesenquimal o TEM, el cual permite que las celulas se diseminen a partir del tumor primario al intravasarse en los vasos linfaticos y/o los vasos sanguineos. Una vez alcanzada la via de diseminacion, las celulas tumorales se desplazan hasta fijarse en un nuevo tejido distante al tumor primario.

Los estudios muestran que las celulas CMT tienen la capacidad de la iniciacion tumoral, de ser invasivas y de diseminarse a diferentes tejidos y organos (103). Por otra parte se ha encontrado que ellas expresan marcadores del fenotipo TEM (104), que se han aislado de celulas madres de tejido normal y tumoral de mama, siendo muy significativo que expresan estos marcadores (105). Las celulas CMT del cancer de mama, expuestas a ciclos de hipoxia y re-oxigenacion, han mostrado una sobre-regulacion de los factores de induccion del fenotipo TEM, lo cual muestra la plasticidad que poseen las celulas tumorales para que se puedan separar del tumor primario de una manera eficiente (106, 107).

Aparte de los fenotipos de autorrenovacion y TEM, las celulas CMT presentan otras propiedades de las celulas CMN que las beneficia para adaptarse a un microambiente desconocido y dar origen a una metastasis activa. Esto indica que hay propiedades inherentes a las celulas CMN que contribuyen a la proteccion de las celulas CMT, como lo es el sobrevivir en un microambiente adverso. Las celulas CMN tambien tienen incrementada su capacidad de reparacion del ADN, asi como la expresion de altos niveles de proteinas antiapoptoticas en comparacion con las celulas diferenciadas (108, 109). Resulta notorio que despues que las celulas tumorales llegan a un microambiente desconocido, como lo es el del organo donde se implantan, mientras se adaptan forman una barrera para detener la progresion de la metastasis e inducir el estado de latencia. El aumento en la capacidad antiapoptotica y la de reparacion del ADN, incrementan la supervivencia de las celulas CMT durante largos periodos de tiempo, las cuales se encuentran bajo condiciones metabolicas o de estres en el nuevo ambiente del organo blanco. De esta manera las celulas invasoras alcanzan sus condiciones adaptativas.

Las celulas CMN poseen bombas de expulsion en la membrana para protegerse de la acumulacion de compuestos potencialmente nocivos, caracteristica que ha permitido la identificacion de una subpoblacion que expulsa eficientemente el colorante intracelular Hoechst 33342. Esta subpoblacion posee caracteristicas de celulas madres y se ha llamado "poblacion lateral" o SP por sus siglas en ingles (110). Se piensa que las celulas CMT se encuentren en la fraccion SP de las celulas tumorales, por lo que tienen una mayor capacidad de bombear farmacos hacia el exterior de las celulas. Estas celulas tumorales identificadas como SP presentaron quimioresistencia relacionada con la expresion del transportador de la familia ABC o ATP-Binding Cassette (111). Han sido identificados dos transportadores ABC: la P-glicoproteina (MDR1) y la proteina de resistencia del cancer de mama ABCG2, los cuales son los que expulsan el colorante Hoechst 33342 de la subpoblacion SP, tanto de las celulas CMT como en las celulas normales (112).

En el caso de las celulas leucemicas, la fraccion SP tiene incrementado el flujo de salida para la mitoxantrona (113). Tambien, ha sido identificada la fraccion SP en las lineas celulares de cancer de mama MCF-7 y SKBR3, que al tener la expresion de transportadores ABC, poseen la capacidad de expulsar farmacos desde el espacio intracelular, cualidad que se pierde durante la diferenciacion de las celulas CMT a celulas cancerosas adultas (114). Tambien hay otros estudios que han demostrado que las celulas CMT presentan resistencia a la apoptosis, por lo que la produccion autocrina de citoquinas, tal como la IL-4, induce un incremento de proteinas antiapoptoticas e inducen resistencia a la terapia antitumoral en diferentes tipos de cancer (115). Pacientes con cancer de colon tratados con antagonistas IL-4 presentaron una alta actividad citotoxica, ello como respuesta al tratamiento con quimioterapia por medio de la sensibilizacion de sus celulas CMT con un fenotipo [CD133.sup.+] (116).

Otro mecanismo de quimioresistencia que ha sido estudiado en las celulas CMT es el papel que juega la proteina B-cell lymphoma-2 o BCL-2 y otros miembros de esta especie molecular (117). Esta familia BCL-2 esta constituida por un grupo de proteinas que juega un papel muy importante en el balance entre la supervivencia y la apoptosis (118). Considerando el papel que juega en la tumorogenesis, su papel en la biologia de las celulas CMT ha sido intensamente estudiado, habiendose observado que las celulas leucemicas en quiescencia, con fenotipo CD34+, presentan una expresion alta de las proteinas BCL-2 y BCL-XL. Al provocarse la diferenciacion de estas celulas con acido trans-retinoico, muestran baja expresion de estas proteinas, asi como un incremento de sensibilidad a la citosina arabinosido (119,120). La proteina BCL-2, altamente expresada en las celulas CMT de cancer de mama, muestran el fenotipo CD44+/[CD24.sup.-/low] al afectar la quimioresistencia a traves de la induccion por diferentes vias de senalizacion (121).

Por otra parte, la eficiencia de la radioterapia es mediada a traves de la produccion de especies reactivas de oxigeno, ROS por sus siglas en ingles, en las celulas tumorales, lo cual ha demostrado que las celulas CMT presentan resistencia a la radiacion (122). En el caso de las celulas CMT de glandulas mamarias, tanto humanas como de raton, muestran que contienen bajos niveles de ROS cuando se comparan con las celulas tumorales diferenciadas, lo que las hace menos susceptibles al dano del ADN provocado por la radiacion (123, 124). Tal vez los bajos niveles de ROS en las celulas CMT son una consecuencia de una alta expresion en el sistema de captacion de radicales libres (125, 126). Por otra parte, se ha observado que un aumento en la actividad de la ALDH confiere resistencia a agentes quimioterapeuticos (127), como se ha demostrado estudiando el mecanismo de la resistencia a la ciclofosfamida en las celulas leucemicas L1210, donde se encontraron altos niveles de la ALDH, lo cual fue revertido por el disulfiram (128). Estos resultados fueron confirmados al estudiar el papel que ha jugado la ALDH en la resistencia a la ciclofosfamida en un meduloblastoma (129). Por tanto, la inhibicion de la actividad de la ALDH puede sensibilizar a la celula CMT a la accion de agentes quimioterapeuticos, habiendo visto que el tratamiento de tumores xenografos de cancer de colon con ciclofosfamida o irinotecan, produjo un aumento de celulas CMT con fenotipo ESA+ CD44+. Estas celulas presentaron quimioresistencia con altos niveles de actividad de la ALDH, la cual fue revertida por inhibidores de la ALDH, que incremento la sensibilidad a la ciclofosfamida e irinotecan. Estos resultados muestran que la quimioresistencia es atribuible a la alta actividad de la ALDH (130).

Los estudios han mostrado que las celulas CMT del cancer de colon, con fenotipo CD133+ y altos niveles de interleucina-4 (IL-4), tratadas con anticuerpos IL-4, mostraron un descenso en la expresion de BCL-XL asi como tambien un incremento de sensibilidad al oxiplatino y 5-fluorouracilo, 5-FU (131,132). En el caso de una linea celular establecida de un hepatoma con fenotipo CD133+, la expresion de BCL-2 es regulada por la via AKT/PKB. El tratamiento de esta linea celular con doxorubicina y 5fluorouracilo, mostro un aumento de la quimioresistencia a estas drogas a traves de una elevada expresion de BCL-2. El tratamiento con inhibidores de AKT1 produjo una disminucion en la expresion de BCL-2 en las celulas CD133+ con un aumento en la sensibilidad por la doxorubicina y 5-fluorouracilo (133). La proteina BCL-2 tambien puede ser inducida en las celulas CMT a traves de Aurora-A, que es la quinasa serina-treonina oncogenica, que regula el ciclo celular. En el cancer colorrectal, las celulas CMT con fenotipo CD133 + CD29+CD20expresan altos niveles de Aurora-A, asi como de BCL-2, MCL-1 y BCL-XL (134).

Otro mecanismo que contribuye a la progresion del cancer y a la quimioresistencia es el aumento de respuesta al dano en el ADN, ha sido observado que bajo condiciones de hipoxia, las celulas tumorales pueden inducir una respuesta al dano a traves del factor de transcripcion hipoxia-inducible (135). Bajo estas condiciones las primeras vias de senalizacion que se activan son la ataxia telangiectasia mutada (ATM) y la ataxia telangiectasia mutada relacionada Rad-3 (ATR). Vias que pueden posteriormente regular el ciclo celular por fosforilacion de las quinasas CHK2 y CHK1 (136), siendo el mismo mecanismo que regula el ciclo celular y promueve la reparacion del ADN danado, que tambien puede proteger al ADN de las celulas CMT del efecto de la radiacion y la quimioterapia. En los gliomas las celulas CMT con fenotipo CD133+ mostraron una resistencia superior a la radiacion que pueden soportar las celulas con fenotipo CD133- (137). Similares resultados de resistencia, esta vez al cisplatino, fueron mostradas por las celulas CMT del cancer de colon con fenotipo CD133+ cuando son comparadas con las celulas con fenotipo CD133- (138).

Al considerar las caracteristicas de las celulas CMT y su relacion con la formacion de metastasis se ha observado, al comparar las celulas de un tumor primario con sus celulas metastasicas, que estas ultimas usualmente presentan un mayor grado de diferenciacion. En estos casos, las celulas de las metastasis muestran un incremento en la expresion de E-caderina. A proposito de esto, en modelos de metastasis, se ha demostrado la importancia del fenotipo epitelial en la formacion de tumores secundarios en prostata (139), colon (140) y mama (141). Las evidencias, tanto clinicas como experimentales, muestran la necesidad que tienen las celulas cancerosas diseminadas a revertir el fenotipo de transicion epitelio-mesenquima, TEM, en el microambiente secundario para formar macro-metastasis.

Se ha propuesto que las celulas metastasicas poseen una plasticidad fenotipica para revertir este fenotipo, es decir, que la celula metastasicas readquieren su fenotipo epitelial para la formacion de un tumor metastasico en el organo blanco (142). Las celulas tumorales con el fenotipo inducido TEM incrementan la invasividad local en el tumor primario, pero fracasan en promover la colonizacion a distancia cuando se introducen en la circulacion (143). Por otra parte, el nicho metastasico puede suministrar factores extrinsecos que puedan influenciar la proliferacion, por lo que la multiplicacion de las celulas CMT diseminadas en el organo blanco puede ser regulada por factores estimuladores o supresores secretados en el microambiente. Celulas tumorales quiescentes o micrometastasis quiescentes pueden convertirse en metastasis clinicamente detectables a traves de factores angiogenicos secretados en el nicho metastasico al promover la formacion de nuevos vasos mediante el mecanismo de la angiogenesis. Se ha reportado que las celulas CMT promueve la angiogenesis tumoral a traves de la secrecion del factor de crecimiento vascular endotelial o VEGF (144, 145). Las interacciones celula-celula participan en la proteccion de las celulas CMT en el microambiente y las celulas madre mesenquimaticas MSCs, pueden promover el crecimiento de las celulas tumorales en un sistema de cocultivo (146).

CONCLUSIONES

Las nuevas investigaciones hechas con las celulas madre han abierto nuevos y prometedores caminos tanto para la investigacion como para el desarrollo de nuevos tratamientos para enfrentar multiples patologias. Al haberse demostrado la existencia de las celulas madre tumorales no solo se han producido nuevos conocimiento sino tambien nuevas esperanzas para el dominio definitivo de uno de los problemas de salud mas apremiantes que enfrenta la humanidad. Segun el modelo jerarquico, basado en las celulas CMT, solo una pequena subpoblacion de un tumor es la responsable de iniciar su desarrollo y explicar la heterogeneidad celular presente en los mismos como producto de la diferenciacion de las celulas hijas, incapaces de generar un nuevo tumor primario, ya que esta funcion es propia de las celulas madre.

Al ser las celulas CMT las responsables del mantenimiento y la expansion de los tumores, provocando el crecimiento, las recidivas, la resistencia y las metastasis, la identificacion de los mecanismos moleculares que regulan la autorrenovacion y la diferenciacion de estas celulas son fundamentales. Tal conocimiento conducira al diseno de tratamientos dirigidos que puedan eliminar su accion, siendo tambien prioritario desarrollar nuevas estrategias para encontrar marcadores mas especificos que diferencien a las celulas CMN de las CMT, asi como tambien para alcanzar una mejor comprension de su fisiopatologia, lo cual permitira un conocimiento mas completo sobre la iniciacion y la progresion tumoral. Dada la urgente necesidad de evaluar las respuestas que se correlacionen con los biomarcadores, mediante los estudios clinicos, ya se estan monitoreando los comportamientos de las celulas CMT ante la quimioterapia. A la luz de todo lo que ya se ha investigado sobre las celulas madre en general y las tumorales en particular, se puede pensar que un tratamiento efectivo contra el cancer solo sera posible mediante el control y eliminacion de las CMT, antes que con las celulas tumorales ya diferenciadas.

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Francisco Arvelo [1,2], Carlos Cotte [2] y Felipe Sojo [1,2].

[1] Centro de Biociencias, Fundacion IDEA. Carretera Nacional Hoyo de la Puerta, Valle de Sartanejas, Baruta, Edo. Miranda, Venezuela.

[2] Laboratorio de Cultivo de Tejidos y Biologia de Tumores, Instituto de Biologia Experimental, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela.

Autor de correspondencia: Francisco Arvelo. Centro de Biociencias, Fundacion IDEA, Instituto de Biologia Experimental, Universidad Central de Venezuela. Caracas, Venezuela. Correo electronico: franarvelo@yahoo.com
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Author:Arvelo, Francisco; Cotte, Carlos; Sojo, Felipe
Publication:Investigacion Clinica
Date:Dec 1, 2014
Words:12088
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