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Celulas de la cresta neural: evolucion, bases embrionarias y desarrollo craneo-facial. Revision sistematica de la literatura.

Neural crest cells: Evolution, embryonic bases and craniofacial development. Systematic literature review.

INTRODUCCION

La formacion del viscero-craneo (cara y parte anterior del cuello) corresponde al desarrollo embrionario del aparato branquial o faringeo (arcos, bolsas, hendiduras y membranas) a partir de la migracion de las celulas de la cresta neural (CCN) desde el tubo neural. Estas celulas se diferencian en la tercera semana de desarrollo durante la neurulacion en el borde lateral de las crestas neurales de la placa neural. Una vez conformado el tubo neural--por el pliegue hacia la linea media de las crestas neurales--las CCN experimentan una transicion epitelio-mesenquimatosa regulada por una serie de factores de crecimiento sintetizados desde la notocorda y que implica diferentes procesos de diferenciacion, delaminacion, migracion y relaciones epitelio-mesenquimales. (1-3) Por tanto, el objetivo de esta revision de la literatura consiste en describir el papel fundamental de las CCN en el desarrollo evolutivo y embrionario de las estructuras craneo-faciales.

Desarrollo evolutivo de la cresta neural

De acuerdo a lo propuesto Rychelet al, los cordados, los hemicordados y los equinodermos comparten el super-taxon de los deuterostomados a partir de un diseno corporal basico que incluye cola post-anal, notocorda, tubo neural dorsal, endostilo y arcos faringeos o branquiales. (4) Los cordados son animales que se desarrollaron en el Paleozoico durante la "explosion de la vida animal del Cambrico" hace aproximadamente unos 530 millones de anos (m, a.), e incluye a los peces, anfibios, reptiles, aves y mamiferos, los cuales conforman el taxon o sub-filo de los craneados o vertebrados. Los otros taxones son los urocordados o tunicados (ascidias, larvaceos y taliaceos), cefalocordados (anfioxos) y posiblemente grupos de especies primitivas ya extintas. (5,7) Sin embargo, aunque los primeros cordados surgieron en el Cambrico, su desarrollo y adaptaciones mas exitosas solo se lograron en el Ordovicico, periodo en el cual se desarrollaron los primeros vertebrados hace 510 m. a., quienes se caracterizaron por la presencia de--al menos durante alguna etapa del desarrollo embriologico--notocorda, hendiduras branquiales, posicion dorsal del sistema nervioso, simetria bilateral, miomeros y cola post-anal; (8) ademas de la adquisicion y diversificacion de las CCN, las placodas sensitivas, la organizacion y segmentacion del cerebro y el incremento en el numero de genes que conforman el genoma. (9,10)

Estos primeros vertebrados conformaron el taxon de los craneados e incluye a todos los animales que tienen un craneo, inicialmente cartilaginoso y fibroso, y luego oseo, que contiene el cerebro y tres tipos de organos sensoriales (vision, olfato y audicion) derivados ontogenicamente de placodas de tejido ectodermico. A su vez, los craneados se subdividen en los agnatos que incluyen a las lampreas, los conodontos y teleodontos (dentro de los cuales se encuentran los ostracodermos) y que no cuentan con mandibulas; y en los gnatostomados que incluyen a los tetrapodos (anfibios, reptiles y mamiferos) quienes poseen mandibulas, dermoesqueleto y endoesqueleto, el cual inicialmente es cartilaginoso, pero que se puede mineralizar de varias maneras, bien por remplazo endocondral de una matriz de cartilago que se calcifica o bien por osificacion intramembranosa.11 De esta forma se ha podido determinar que los tejidos mineralizados y su sucesion evolutiva se pueden asociar al desarrollo del endoesqueleto (cartilago y hueso) y de los dientes (dentina, cemento y esmalte) a partir de las CCN. (12,13)

[FIGURA 1 OMITIR]

Duque (14) resumio que el exito evolutivo de los vertebrados se encuentra en las innovaciones surgidas por la presencia de las crestas neurales, las CCN y sus derivados, del desarrollo de los arcos, hendiduras y bolsas branquiales, del desarrollo de un endoesqueleto mineralizado y/o cartilaginoso que permite un aumento de la masa corporal sin perder resistencia, de la aparicion de placodas neurogenicas que mediante interacciones histologicas y embrionarias desarrollaran organos sensoriales pareados, y de la conformacion de un cerebro segmentado que permitira aumentar la masa encefalica para controlar nuevas funciones, siempre protegida por una caja craneana.

Por ello, la cabeza de los vertebrados desarrollo una serie de especializaciones craneales que incluyen el sistema nervioso central y periferico, el vicerocraneo (huesos de la cara y la mandibula) y el neurocraneo (huesos del craneo), la musculatura y el tejido conectivo. Estas innovaciones morfo-funcionales les han permitido adaptarse de mejor manera a diferentes medios ambientes a traves de la diversidad genetica de las especies y su desarrollo particular, incluidas las CCN y sus derivados. (10) De hecho, Gans y Northcutt (15) indican que la presencia de las CCN y las placodas ectodermicas son la base embriologica para la formacion de nuevas estructuras especificas de los vertebrados que los facultan para un estilo de vida predador.

Es asi como una de las innovaciones mas importantes de los vertebrados son las CCN, elementos clave en el desarrollo de estructuras "vitales" que le han permitido a cada especie adaptarse de mejor manera al medio ambiente. Estas celulas, que se diferencian en una zona entre la placa neural y la superficie del ectodermo, migraran a diferentes partes del cuerpo y su interaccion con el mesodermo permitira la formacion de organos considerados novedosos como el craneo, el esqueleto branquial y los ganglios sensoriales. Varios estudios han demostrado que en diferentes organismos, las CCN inducen la formacion de organos especificos, regulados por grupos de genes igualmente especificos. (16) Shimeld y Holland10 explicaron que la filogenia de los cordados inicia con un cordado agnato que comparte caracteristicas como las CCN y sus derivados, las placodas y sus estructuras derivadas, elaboracion y segmentacion del cerebro (rombomeros), cartilago posiblemente mineralizado, esqueleto axial y craneal, y aumento en el numero de genes del genoma. Posteriormente, en los cordados gnatostomados se desarrollarian los apendices pareados, mandibulas articuladas, sistema inmune adaptado al medio y especializacion del esqueleto de acuerdo a las necesidades alimenticias y motoras (Figura 1).

MATERIALES Y METODOS

Se realizo una busqueda en PubMed a traves del descriptor en salud "neural crest" combinado con las expresiones "neurulation, evolution, embryonic and fetal development, craniofacialdevelopment" a traves de los conectores boleanos "AND" y "+". Se tuvieron en cuenta articulos que describieran el desarrollo normal de la neurulacion y el papel de las CCN desde el punto de vista evolutivo, biologico molecular, genetico y embrionario. De esta forma, la discusion se centro en cinco aspectos: 1. Celulas de la cresta neural (contexto dentro del desarrollo embrionario, conceptualizacion y perspectiva historica, y origen evolutivo); 2. Aspectos moleculares del control genetico de las celulas de la cresta neural (Separacion de las CCN del tubo neural (induccion, migracion y diferenciacion); y 3. Modelo del desarrollo craneo-facial (arcos branquiales).

RESULTADOS

De acuerdo a la metodologia PRISMA se obtuvieron 623 articulos, de los cuales se excluyeron 574 por no describir el papel de las CCN desde el punto de vista evolutivo, biologico molecular, genetico y embrionario (Figura 2).

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DISCUSION

Contexto dentro del desarrollo embrionario

Una vez conformado el disco embrionario tri-laminar en la tercera semana de desarro-llomediante la diferenciacion de los tres tejidos embrionarios (ectodermo, endodermo y mesodermo), en un proceso reconocido como gastrulacion, ocurre la formacion del tubo neural (primera neurulacion) y la diferenciacion del tejido de la cresta neural a partir del neuroectodermo, la diferenciacion del mesodermo y el plegamiento del embrion en dos planos a lo largo del eje axial cefalo-caudal. En la superficie dorsal del ectodermo, en el extremo cefalico, se forma un engrosamiento que constituye la placa neural cuyos extremos se levantan y conforman las crestas neurales, de tal manera que al centro de ellas se genera una depresion en la linea media llamada surco neural que ulteriormente conformara el tubo neural una vez se unan ambas crestas (Figura 3). (17,18)

Cuando se conforman las crestas neurales, en sus extremos se diferencia una poblacion de celulas que al migrar a diferentes partes del embrion originan estructuras especializadas y la mayor parte del tejido conectivo de la cabeza y la cara, las CCN. (18,19)

Conceptualization y perspectiva historica: La cresta neural es una estructura transitoria de origen embrionario (ectodermo) la cual es considerada como una innovacion de los vertebrados, aunque poblaciones homologas de CCN han sido identificadas en anfioxos. Consiste en un grupo de celulas que se localizan en la placa neural y que durante la neurulacion forman el tubo neural en un proceso similar a la invaginacion del endodermo durante la gastrulacion. En una etapa posterior, las CCN migran a diferentes destinos ubicados en el mesodermo subyacente al tubo neural para contribuir con la formacion de una serie de estructuras principalmente de la cabeza y la cara. (20,21) En 1868 el anatomista suizo Wilhelm His identifico una banda de celulas que se encontraban a manera de un sandwich entre el ectodermo embrionario y el tubo neural durante la etapa de neurulacion en embriones de pollo. Esta banda de celulas fue llamada por His como Zwischenstrang o "cordon intermedio" y fueron descritas como una poblacion de celulas que daria origen a los ganglios craneales y espinales. Sin embargo seria Arthur Milnes Marshall en 1879 quien denominaria a estas celulas como hoy en dia se reconocen: celulas de la cresta neural. Aunque inicialmente este grupo de celulas fue asociado al origen de ganglios y nervios, fue Julia Platt en 1897, quien demostro tras sus estudios en embriones de peces, que estas celulas contribuyen en la formacion de los cartilagos de la cabeza y de la dentina de los dientes; pero solo los estudios de Sven Horstadius 50 anos despues, demostraron que una gran cantidad de tejidos y estructuras se forman a partir de la migracion de las CCN. (17,22) Inclusive, Brian Hall en 2000, propuso que la cresta neural se constituye en el cuarto tejido embrionario de los cordados craneados, en donde el ectodermo y el endodermo serian las capas primarias germinativas durante los primeros estadios del desarrollo y a partir de las interacciones entre estos dos tejidos se conformaria una capa secundaria germinativa reconocida como el mesodermo. Sin embargo, tras la interaccion entre el ectodermo neural y el ectodermo epidermico (probablemente con contribucion del mesodermo vecino) se desarrollan las crestas neurales, las cuales pueden considerarsecomo una capa secundaria germinativa debido a su capacidad de generar diferentes tipos de celulas y multiples tejidos y organos. Dada la importancia que Hall le da a las crestas neurales, el mismo sugiere clasificar a los vertebrados con cresta neural como "cristata". (1,22)

Historicamente en la literatura especializada (biologia molecular, genetica de los vertebrados, zoologia y paleontologia) se han manejado tres enunciados que son la base de la definicion de las CCN. El primer enunciado indica que estas celulas han sido ubicadas en los pliegues o crestas neurales en el limite entre la placa neural (neuroectodermo) y la epidermis (ectodermo no neural), sin embargo, no todas las CCN deben ser consideradas como celulas neurales, tambien hay celulas epidermicas. Del mismo modo, existen celulas neurales que no necesariamente se han diferenciado en las crestas neurales. El segundo enunciado explica que las CCN no se quedan en el tubo neural, sino que algunas poblaciones de ellas migran antes del cierre del tubo a diferentes destinos predeterminados. No obstante, ha sido comprobado que esta migracion no ocurre una sola vez, sino que se dan oleadas sucesivas de grupos de celulas en sentido axial iniciando con el mesencefalo. Y, el tercer enunciado, pone en evidencia que las CCN una vez interactuan con el mesodermos de cada region se diferencia y constituye una gran diversidad de celulas (melanocitos, odontoblastos, celulas de Schwann), tejidos (cartilago, hueso, dentina) y estructuras (ganglios, nervios perifericos) que forman parte del desarrollo y regionalizacion craneo-facial (Figura 4). (23)

Aunque se ha considerado que las CCNson una innovacion exclusiva de los vertebrados, Shimeld y Holland (10) y Holland y Holland (24) argumentaron que esta afirmacion resulta controversial ya que estudios en anfioxos y ascidias (agnatos) han resultado positivos para estructuras homologas, por lo que el potencial para la diferenciacion de estas poblaciones de celulas ya se encontraba presente en un antecesor de los vertebrados. Estos investigadores proponen que las CCN se pudieron originar en el limite entre la epidermis y la placa neural de algun protocordado o cordado ancestro de los vertebrados, debido a la similitud de la regulacion genetica. Propiedades como la pluripotencialidad, delaminacion y migracion entre otras, si pudieron haber sido adquisiciones nuevas de los vertebrados. (14,25)

En general, las CCN son una poblacion de celulas embrionarias, definidas por su origen en la region mas dorsal del tubo neural, capacidad migratoria, pluripoten cialidad y expresion y regulacion por parte de genes especificos. (10,15,26,27) Constituyen un grupo de celulas que durante el desarrollo embrionario de los vertebrados migran desde el limite del neuroectodermo con el ectodermo restante en el dorso-lateral de los pliegues neurales a lo largo de casi todo el eje axial del tubo neural, en direccion a las paredes faringeas en donde cambiaran de una organizacion epitelial a una mesenquimal. Estas estructuras y sus derivados, agallas o branquias, arcos branquiales, endoesqueleto mineralizado y cartilaginoso, placodas neurogenicas, cerebro segmentado y organos sensoriales entre otros, se constituyen en innovaciones de los vertebrados, intimamente relacionadas con el cambio del sistema de alimentacion suspensivora-filtradora a una predadora activa. (14-28-29)

[FIGURA 3 OMITIR]

Entonces, las CCN son un tipo de celula que se diferencia en las regiones laterales de los pliegues neurales durante el proceso de neurulacion gracias a la expresion de senales moleculares especificas que regulan diferentes factores de transcripcion, moleculas de adhesion celular y glicoproteinas de la matriz extracelular, todas ellas encargadas deestabilizar el epitelio que forma la cresta neural y de regular la delaminacion y la iniciacion de la migracion de dichas celulas como caracteristica unica del epitelio neural. Cuando los pliegues neurales se fusionan para conformar el tubo neural, las CCN que residen en la linea media dorsal constituyen un neuroepitelio pseudoestratificado a traves de poblaciones heterogeneas de celulas pluripotenciales y de celulas con informacion especifica precursora, tanto de su destino una vez inicie la migracion como de las estructuras que desarrollaran. (30)

Origen evolutivo:

El surgimiento de las CCN coincide con el surgimiento de los vertebrados, los cuales pertenecen al filo de los cordados junto con los proto-cordados,quienes a su vez se encuentran conformados por dos grupos, los cefalocordados (anfioxos) y los urocordados (ascidias). Estos tres grupos comparten un patron corporal similar que incluye un sistema nervioso dorsal, notocorda y hendiduras branquiales, que les permiten ser diferenciados de los deutorostomados invertebrados. (31-33)

Tal como se manifesto, evolutivamente, las CCN son propias de los vertebrados, pero no se debe excluir un antecesor biologico pre-cordado (cefalocordado o urocordado), o de uno no cordado del tipo deuterostomado (hemi-cordado o equinodermo) en cuyo sistema nervioso se diferenciaron inicialmente crestas neurales. Evidencia reciente ha demostrado que en el anfioxo (agnato) y en la ascidia (urocordado) se expresan poblaciones de celulas diferenciadas de los bordes de la placa neural, homologas a las CCN. De igual forma, investigaciones sobre las familias de genes, proteinas e inductores de la formacion de las crestas neurales encontrados en anfioxos y ascidias sugieren que el potencial para desarrollar dichas crestas se encontraba desde los pre-vertebrados y que solo los vertebrados desarrollaron la capacidad de migracion y la pluripotencialidad. (10,25,32-34)

[FIGURA 4 OMITIR]

Por ejemplo, el tubo neural de los primeros vertebrados al igual que los protocordados, consiste en una estructura basica con un alto nivel de organizacion y conservacion genetica cuyo paso de una posicion ventral a una dorsal parece ser controlada, en ambos grupos, por mecanismos geneticos similares, los genes SHH en la region ventral del tubo neural y los genes BMP en el ectodermo adyacente al tubo neural. Sin embargo, los proto-cordados no cuentan con un grupo celular especifico que se adapte perfectamente al significado tradicional de celula de la cresta neural. De hecho, aunque los cefalocordados, los urocordados y otros deutorostomados como los equinodermos y hemi-cordados cuentan con un tubo neural dorso-ventral, estos no desarrollaron otros elementos derivados de dicha poblacion de celulas neurales como neuronas, ganglios, melanocitos, cartilago y tejido oseo. Es por ello que diferentes autores indican que el surgimiento de la cresta neural es un acontecimiento especifico de los vertebrados y que la diversidad morfologica sugiere cambios en el control del desarrollo, lo cuales requieren a su vez cambios en la regulacion y expresion de los genes implicados. (10,29,32-34)

Aspectos moleculares del control genetico de las celulas de la cresta neural

La cabeza de los vertebrados se encuentra conformada histo-embriologicamente por dos tipos de mesenquima, el derivado directamente del mesodermo y el ectomesenquima derivado de las crestas neurales. (35)

Durante la neurulacion, los derivados del ectodermo que recubren la notocorda se diferencian en el neuroectodermo e inician con la formacion del sistema nervioso central a traves del tubo neural; la notocorda subyacente expresa un factor de trascripcion denominado Shh (Sonic Hedgehog o "erizo sonico") y el ectodermo superficial que conformara la dermis expresa otro factor conocido como BMP (Bone Morphogenetic Protein o proteina morfogenica de hueso), ambos factores influyen en la dorsalizacion, alargamiento, plegamiento, cierre y formacion del tubo neural, y en la induccion de las crestas neurales, todo ello regulado por las proteinasNoggin (nogina) y Cordin (cordina). (17,35-40) De igual forma miembros de las familias Snail-ly Snail-2 (antiguo Slug) se comportan como marcadores del inicio del desarrollo ontogenico de la cresta neural (diferenciacion de las celulas epitelio-mesenquimales a CCN), como ha sido evidenciado en embriones de pollo, raton y peces. (37) Ademas, los factores BMP, que pertenecen a la superfamilia de los genes Tgf-[beta], y los genes foxd3, promueven la formacion (induccion) y regulacion (delaminacion) de la cresta neural y su contribucion en el desarrollo de las estructuras craneofaciales, incluidas las mandibulas (maxilar y mandibula propiamente dicha). (39,41)

La formacion de los pliegues neurales consiste en un proceso altamente especializado el cual es regulado por senales moleculares del tipo BMP, Wnt y Fgf. De esta forma Bmp4 y Bmp7 se expresan en el ectodermo y son los responsables del mantenimiento de los genes Msxl, Msx2 y Snail2 utiles en la especializacion de la placa neural y las crestas neurales. Ademas BMPes requerido para la migracion de las CCN hacia el primordio facial, el cual se desarrolla bajo la influencia de otros genes como Fgf4 y Shh. (42) Otros factores que contribuyen con el origen y desarrollo de la cesta neural son AP2, Id2, Id3,Snail/Slug (Snaill y Snail2), Sox9, Sox10 y LSox5. (28,43,44) Si se realiza una sinapsis de las rutas geneticas involucradas en el desarrollo de la cresta neural, primero se activan los factores (BMP, Wnt, Notch, Fgf, RA) que inducen los cambios en el dorso del tubo neural y la delaminacion (senales Pax3, Msx, Zic) del mesenquima en mesodermo y ectomesenquima, derivado de las CCN. (33,45)

Luego de responder a diversas senales, las CCN son inducidas mediante factores intrinsecos que a su vez le confieren las propiedades especificas a cada grupo de estas celulas. De esta forma, el control del ciclo celular del mesodermo y la subsecuente diferenciacion y segregacion de las CCN estan a cargo de las senales Myc y AP-2; la adhesion celular, el ciclo de crecimiento y los cambios en el citoesqueleto, procesos que contribuyen con la transicion del epitelio al mesenquima, son controlados por Sox9 (Snail1/2, LSox5). (16,44)

Separacion de las CCN del tubo neural: La separacion o delaminacion de las CCN y su posterior migracion representa una caracteristica unica del neuroectodermo, muy similar a otros procesos biologicos como la migracion y diferenciacion de las celulas del ectodermo que se invaginan para conformar el tubo neural o en procesos patologicos como la migracion de celulas tumorales durante la metastasis. Para que las CCN se desprendan e inicien el proceso de migracion, proteinas de adhesion celula-celula de los desmosomas y celula-membrana basal de los hemidesmosomas deben actuar de forma coordinada junto con componentes del citoesqueleto, proteinas de la matriz extracelular y factores de transcripcion (TGF-[beta]1 y TGF-[beta]2). Por supuesto, este proceso morfogenetico requiere del control genetico de diferentes senales expresadas a lo largo del dorso del tubo neural, a la supresion en la region cefalica de BMP4 y al desarrollo de los somitas a traves de la relacion molecular entre el mesodermo intraembrionario paraxial y el neuroectodermo. Otros grupos de genes dependientes de la expresion inicial de BMP y asociados a la separacion de las CCN del tubo neural son Snail2 (regula la delaminacion en la region cefalica tras promover factores que disocian las uniones estrechas entre celulas), FoxD3 (esencial en la especificacion de celulas ectodermicas como CCN), Pax3 (media la comunicacion entre el ectodermo tubo neural y el mesodermo de los somitas), rhoB (se une al complejo caderina-catenina separando las uniones celula-celula ademas de promover la locomocion celular tras la polimerizacion de actina y la union de los microfilamentos a la membrana celular), Cad6 (regula la perdida de caderina N en la superficie de las celulas), Msx1, Msx2, y Wnt 1 (BMP/Wnt inducen cambios en el complejo formado por caderina-catenina-membrana basal--y los filamentos de actina--citoesqueleto--a traves de rhoB). (38,46,47)

Otro aspecto importante de resaltar es que durante la fase pre-migratoria las CCN presentan una marcada actividad mitotica, por tanto, la delaminacion y posterior migracion la hacen en la fase S del ciclo celular, ya que en esta fase se genera la posibilidad que la celula pueda moverse y por ende migrar. El proceso de transicion de la fase G1 a S tambien es regulada por BMP. (38)

Induccion:

Durante la neurulacion, el ectodermo embrionario se subdivide en el neuroectodermo y en el ectodermo epidermico. En el limite entre ambos, en el borde de la placa neural, se diferencian las crestas neuralesa partir de la expresion temprana de marcadores especificos que incluyen diferentes factores de la transcripcion (Snaill, Snail2, AP2, Foxd3, PAX3, Sox9 y Zic5 entre otros). Estudios en modelos animales (anfibios-Xenopus--, peces--zebrafish--, pollos y ratones) sugieren que BMP, Wnt/FGF y Snail/Slug median las interacciones entre el ectodermo neural y el ectodermo epidermico que dan origen a la cresta neural. (22,38)

De esta forma y una vez conformada estructuralmente, la cresta neural se puede regionalizar en tres dominios a partir de senales inductoras provenientes de la placa neural y del ectodermo superficial (Wnt, Bmp4 y Bmp7): 1. Las CCN craneales o cefalicas asociadas a los romobomeros 1 y 2 que migran en sentido dorso-lateral para producir el mesenquimacraneofacial del primer arco faringeo que se diferencia en cartilago, hueso, neuronas craneales, celulas gliales, melanocitos y tejidos conectivos de origen mesenquimatico de la cara (en esta region las celulas invaden los arcos y las bolsas faringeas para dar origen a las celulas del timo, los odontoblastos, los huesos martillo y yunque del oido medio, los huesos de la cara y la mandibula), asociadas al romobomero 4 que migran al segundo arco faringeo y dan origen al hueso hioides y el hueso estribo del oido medio, y asociadas al romobomero 6 y 7 que migran hacia el tercer arco faringeo; 2. Las CCN del tronco asociadas a los somitas 6 en adelanteque migran en tres rutas, en sentido ventrolateral para formar los cartilagos de la columna vertebral, los ganglios raquideos dorsales y la medula suprarrenal, en sentido ventral para formar los gangliossimpaticos, las celulas cromafines de la medula suprarrenal y los grupos de neuronas que rodean a la aorta, y en sentido dorsolateral para diferenciarse en los melanocitos que invaden la epidermis y los foliculos pilosos; y 3. Las CCN vagales y sacrasasociadas al romboencefalo posterior que forman los ganglios parasimpaticos entericos del intestino; y las CCN cardiacas, las cuales se diferencian en melanocitos, neuronas, cartilago, tejido conectivo del tercero, cuarto y sexto arcos faringeos y el tabique tronco-conal del troncoarterioso. (1)

Migracion:

Las CCNinician su migracion una vez interactuen con senales entre las crestas neurales (Msxl, Pax1), el mesodermo adyacente (Fgf8) y el ectodermo epidermico (Wnt, Bmp4 y Bmp7). Nichols describio que para poder iniciar con la migracion, las celulas basales de la cresta neural se expanden y sus organelas se polarizan hacia la region basal del ectodermo epidermico, pierden los contactos celula-celula, se separan de la membrana basal y finalmente adoptan un patron morfologico de celula mesenquimatosa, de tal forma que la transicionepiteliomesenquima de las CCN induce la perdida de uniones celula-celula tras la perdida en las moleculas de adhesion como N-CAM, caderina E y caderina N). Una vez delaminadas las celulas basales, las celulas apicales conforman una membrana basal nueva sobre el tubo neural. (48) De esta forma, las celulas desprendidas de la membrana basal establecen tres rutas migratorias: una ventral (celulas que rodean la notocorda y el tubo neural), una lateral (celulas por debajo del ectodermo) y una dorsal (celulas que constituyen las dos terceras partes caudales de cada somita). De acuerdo al desarrollo embrionario, en anfibios y aves, la migracion ocurre cuando las crestas neurales se han cerrado completamente para formar el tubo neural y expresan Snaill y Snail2, mientras que en los seres humanos, las celulas migran mas temprano cuando el tubo neural aun no se ha cerrado. (49)

Por tanto, para que ocurra la migracion, las CCN deben desprenderse del neuroectodermo, degradar matriz extracelular, reorganizar el citoesqueleto para favorecer la locomocion y establecer una ruta de migracion hasta su sitio especifico final, procesos celulares regulados inicialmente por TGF-[beta] y luego de manera tardia por Eph-B2, un grupo de factores de crecimiento y sus respectivos receptores que "marcan" la ruta migratoria para que las celulas modifiquen la matriz extracelular tras la secrecion de activadores de plasminogeno y metaloproteinasasque favorecen la locomocion, ademas de promover la presencia de integrinas (impide desorientacion de la ruta migratoria y en consecuencia apoptosis), fibronectina, trombospondina, laminina, tenascina, colageno tipo IV y acido hialuronico.2122 La migracion de las celulas cesa cuando localmente, en el mesenquima, la matriz extracelular se remodela produciendo abundante condroitin sulfato y disminuyendo la cantidad de colageno, lo que dificulta el paso fisico de las celulas. (49)

De interes en esta revision, las CCN craneales o cefalicas se desplazan en sentido ventral hasta los rombomeros 6 a traves de tres rutas migratorias: 1. Las celulas de los rombomeros 1 y 2 migran hacia el primer arco faringeo (arco mandibular) y forman la mandibula, los huesos martillo y yunque y los huesos de la cara a traves del proceso frontonasal; 2. Las celulas de los rombomeros 4 migran hacia el segundo arco faringeo (arco hioideo) y forman el cartilago hioideo y el hueso estribo; 3. Las celulas de los rombomeros 6 migran hacia los terceros y cuartos arcos faringeos para formar el timo, la paratiroides y la tiroides. (22)

Diferenciacion:

Uno de los aspectos mas relevantes de las CCN es la capacidad que tienen para diferenciarse en diferentes tipos de celulas, es decir su pluripotencialidad. Aunque los mecanismos que regulan esta diferenciacion no son del todo comprendidos, se ha podido encontrar una correspondencia entre la posicion de las celulas a lo largo del eje longitudinal del tubo neural y las poblaciones de celulas diferenciadas; por ejemplo, las celulas de la region cefalica se van a diferenciar en los huesos y cartilagos de la cara. (22) Segun Shimeld y Holland, (10) la evolucion de las crestas neurales fue algo gradual e implico dos oleadas sucesivas de poblaciones celulares, una primera pluripotencial de celulas mesenquimales que migran ventralmente y que van a formar cartilago, huesos y tejido conectivo del estroma de la tiroides y el timo; y otras que migran dorsalmente y que se diferencian en celulas gliales que posteriormente inervan las placodas neurogenicas. Ambas poblaciones de celulas y su potencial diferenciador, sus derivados, sus patrones de desarrollo y su susceptibilidad de ser influenciadas por ciertas estructuras regionales, delimitan el desarrollo del esquema corporal de los vertebrados.

Siguiendo con el desarrollo embrionario, a la cuarta semana de vida intrauterina, el tubo neural se divide en tres partes, en la parte anterior se forma el prosencefalo, en el medio el mesencefalo y la parte posterior el romboencefalo (segmentado en siete u ocho pares de rombomeros). El romboencefalo, desde punto de vista evolutivo, ha surgido como el segmento mas posterior del tubo neural desde los primeros gnatostomados y es regulado por la expresion de factores de transcripcion Hox, Kreisler, Krox20, senales moleculares Eph y Ephrins, receptores de membrana RAR y RXR, y enzimas envueltas en la biosintesis de acido retinoico. De igual forma, factores clave como BMP, Fgf, Wnt y Shh, influyen en el romboencefalo durante el plegamiento dorso-ventral del embrion. (25,50)

Cuando se cierra el tubo neural, las celulas del ectodermo que recubren del mesencefalo hasta los rombomeros 7 y 8 continuan con su crecimiento y proliferacion, se diferencian en un mesenquima derivado del ectodermo o ectomesenquima y organizan las crestas neurales (regulados por los genes AP2). (28) A la quinta semana de vida intrauterina, de lugares especificos migran celulas hacia los lados del embrion y ocupan sitios especificos en las paredes faringeas por debajo de la epidermis mediante el control posicionai de genes mensajeros conocidos de acuerdo al modelo clasico del desarrollo craneo-facial como Hox. Estos mensajeros solo son expresados por las vesiculas oticas y los rombomeros 3 y 5, de tal forma que se constituyen en los reguladores de las celulas neurales. (17,26,29,31,51)

Luego de la migracion y de ubicarse en el que sera el arco branquial mandibular, el ectomesenquima induce la diferenciacion de las CCN trigeminales mediante el factor de crecimiento Fgf (factor de crecimiento de fibroblastos) en tres subpoblaciones, de las cuales las celulas pre-mandibulares y las celulas mandibulares cumplen un papel fundamental en el desarrollo de las mandibulas. Las pre-mandibulares se diferenciaran en las celulas pre-opticas y las celulas post-opticas, en donde las preopticas se distribuiran en la region perinasal y contribuiran con la formacion de los procesos nasales laterales y mediales, y las post-opticas desarrollaran el cartilago trabecular del neuro-craneo que contribuira igualmente con la formacion de los procesos nasales. Las celulas mandibulares formaran el arco branquial mandibular que ulteriormente derivara los procesos maxilares y mandibulares. Las celulas hioideas formaran el arco branquial hioideo y otros derivados de la faringe, y las celulas circumfaringeas formaran el tercero y cuarto arcos branquiales y sus derivados. (35)

Estudios actuales sugieren que ademas de los genes Hox, genes Wnt, Fgf y Tgf-fi pertenecientes a la superfamilia Shh--secretados por el mesodermo--regulan la migracion de la CCN durante diferentes estadios del desarrollo de los arcos branquiales. (45,52-54)

Al igual que la familia de factores de transcripcion Dlx, los cuales han permitido el desarrollo de las crestas neurales, las placodas y los arcos branquiales durante el desarrollo ontogenico y evolutivo de los vertebrados.51 La expresion de este grupo de genes cumple un rol fundamental en el establecimiento de la identidad de los diferentes arcos branquiales y la identidad de los procesos maxilar y mandibular, derivados del primer arco branquial. (56) De igual manera estos genes han sido implicados en el desarrollo de los dientes. (55)

De esta forma CCN trigeminales de la cresta neural del mesencefalo caudal y de los tres primeros rombomeros constituiran el arco branquial mandibular, las CCN de la parte posterior del rombomero dos, el rombomero cuatro y la parte anterior del rombomero cinco constituiran el arco branquial hioideo, y los demas arcos (III y IV) seran constituidos por las CCN de los rombomeros cinco, seis y siete. (57-60)

Las CCN migran desde el tubo neural para contribuir con el desarrollo de estructuras propias de los cordados vertebrados como el mesenquima de los arcos branquiales y sus derivados (mandibulas), ganglios espinales y nervios craneales, celulas de Schwann, partes de las meninges (piamadre y aracnoides), celulas cromafines de la medula adrenal, celulas pigmentarias del cuerpo (melanocitos--excepto los de la retina y sistema nervioso--), varios tipos de celulas productoras de hormonas, odontoblastos (que posteriormente secretaran la dentina y el esmalte), buena parte del hueso, cartilago y tejidos conectivos de las estructuras craneofaciales, dermatocraneo, capsulas sensoriales, dermis facial, arma dura cefalica y derivados, y celulas de las almohadillas conotroncales cardiacas. (1,15)

Sin embargo, tal como lo manifiesta Duque, (14) se debe tener en cuenta que el desarrollo de una estructura no depende unicamente de la informacion que llevan consigo las CCN durante su migracion. El ectodermo, el endodermo, el mesodermo, la notocorda y sus derivados, aportan informacion importante cuya interaccion y sus relaciones moleculares dadas por los segmentos faringeos o braquiomeros (union de las celulas neurales post-migratorias y el mesodermo cefalico) permiten el correcto desarrollo de una estructura en particular.

Modelo de desarrollo craneo-facial

En los vertebrados la mayoria de componentes de la cabeza (neurocraneo y viscerocraneo) son derivados de la cresta neural, incluyendo tejidos mesenquimales como el tejido conectivo, el tejido muscular y el tejido oseo, diferenciados a partir de celulas del ectodermo, por lo que en conjunto estos tejidos derivados son denominados durante el desarrollo embrionario como ectomesenquima. (22)

El desarrollo morfo-funcional craneo-facial de los vertebrados se caracteriza por el acontecimiento de procesos organizados de manera jerarquica dentro de los cuales la comunicacion intercelular, las relaciones topograficas entre los tejidos conectivos, las CCN y la mediacion de factores epigeneticos especificos cumplen un papel fundamental en cada etapa embrionaria.

Es por ello que los estudios de embriologia comparada y los cambios que suceden en el desarrollo embrionario--de la mano con los estudios de biologiamolecular--han permitido identificar que genes participan en la expresion y regulacion de dichos cambios. De esta forma, los estudios comparativos se constituyen en el punto de partida para guiar la filogenia de los vertebrados con base al desarrollo y evolucion de los tejidos mineralizados (cartilago, tejido oseo y dientes). (35)

El concepto clasico de la diversidad y especializacion regional del desarrollo craneo-facial de los vertebrados implica los derivados de las CCN tras su interaccion regional con el tejido mesenquimatoso. Estudios moleculares en embriones de ratones, aves y peces le han conferido soporte a la teoria de mayor aceptacion en la actualidad, reconocida como "flexibilidad de las CCN y la regulacion independiente de los genes", la cual pretende constituirse en el modelo cientifico que describa el desarrollo craneo-facial en el cual las CCN responden y se adaptan al ambiente en el cual emigran, de tal forma que "modelan" su identidad para configurar en el mesodermo craneal un tejido o una estructura especifica. No obstante, el destino de las celulas una vez migran desde la cresta neural puede enconfiarse pre-programado geneticamente. (17)

El desarrollo de la cabeza y la cara implicanuna serie de modificaciones sucedaneas en las diferentes especies de vertebrados durante la evolucion, no solo desde el punto de vista morfologico, sino tambien en la expresion de los genes que regulan principalmente la diferenciacion, especificidad, migracion e interaccion con los tejidos mesenquimales de las CCN. Un grupo de esos genes conforma la familia Hox, la cual dirige la conformacion histologica del tubo neural, de la cresta neural y de las placodas en los vertebrados. De hecho, estudios llevados a cabo en agnatos demostraron que estructuras homologas se formaron en los cefalocordados y en los urocordados antes que las CCN contaran con su capacidad migratoria. (32,61)

Una de las estructuras craneo-faciales caracteristica de los vertebrados y que se desarrollo partir de la habilidad migratoria de las CCN fue la mandibula, acontecimiento fundamental en la evolucion que condujo a la transicion de un tipo de alimentacion filtradora sesil a una depredadora activa. (15,17) La mandibula evoluciona a partir del primer arco branquial de los vertebrados primitivos, para lo cual se requirio de la participacion de genes como Msx, Fgf y Bmp (62) y de la supresion de los genes Hox y Dlx (61) cuya expresion ocurre en los agnatos (Figura 5). De esta forma la diferenciacion de cada uno de los elementos que conforman la cabeza y la cara de los vertebrados dependen de la expresion y supresion (sus senales moleculares) de diferentes familias de genesy de la interaccion de las CCN con el tejido conectivo. No obstante, dado el avance tecnico y metodologico de la morfologia comparada a traves del desarrollo de la embriologia comparada, es plausible pensar que las secuencias evolutivas pueden ser deducidas por el analisis de las secuencias del desarrollo embrionario, por lo que resulta fundamental destacar lo manifestado por Duque (14), ya que en la actualidad la investigacion esta dirigida a demostrar que no solo las CCN juegan un papel preponderante en el desarrollo craneo-facial de los vertebrados, sino tambien en el de las placodas y del ectodermo adyacente al tubo neural en su extremo mas cefalico. (63)

[FIGURA 5 OMITIR]

Arcos branquiales:

Finalmente, para comprender el desarrollo evolutivo de la cabeza y de la cara de los vertebrados, es necesario conocer la composicion y formacion del sistema de arcos faringeos o branquiales. Desde el punto de vista embrionario, el estomodeo o boca primitiva se encuentra delimitada en la parte superior por la placa neural, en la parte inferior por la placa cardiaca en desarrollo y lateralmente por el primer par de arcos branquiales. Ademas, se encuentra separado del intestino primitivo por la membrana bucofaringea. Asi, los arcos branquiales se constituyen en la pared faringea--alrededor del intestino primitivo--a expensas de un engrasamiento del mesodermo de la placa lateral y de las CCN. Consisten basicamente en seis engrasamientos cilindricos (en los seres humanos el quinto es transitorio y el cuarto y el sexto de fusionan) los cuales se extienden desde la pared lateral de la faringe hacia la linea media proximo a su par contra-lateral. Los arcos se encuentran separados entre si, externamente por las hendiduras branquiales del ectodermo e internamente por las bolsas faringeas del endodermo. En los vertebrados, cada arco branquial tiene una estructura similar. (15,18,64)

Kardong describio como los antecesores de los vertebrados (proto-cordados) contaban con un sistema alimentario filtrador que consistia en una cesta braquial de tejido conectivo fibroso derivada del mesodermo y que se constituyo en el antecesor filogenetico del sistema braquial de los vertebrados. (8) Ya en los cordados gnatostomados, se desarrollo un sistema alimentario articulado mucho mas complejo originado a partir de la presencia y desarrollo de las CCN, las cuales migran desde el tubo neural hasta las paredes faringeas respectivas para contribuir con el desarrollo de los arcos branquiales. Es importante resaltar que entre el ectodermo y el endodermo branquial existe tejido mesodermico mesenquimal que resulta invadido por CCN y que a su vez se constituye en el mayor componente del mesodermo de los arcos. (14)

Cada arco branquial se encuentra separado del subsiguiente en el exterior por las hendiduras branquiales (invaginaciones del ectodermo) y en su interior por las bolsas faringeas (evaginaciones del endodermo intestino primitivo) que se confrontan entre si para conformar las membranas branquiales. Todas estas estructuras--arcos, bolsas, hendiduras y membranas--conforman el aparato branquial.En los peces los arcos branquiales sostienen a las agallas o branquias (de alli su nombre filogenetico) respiratorias las cuales consisten enunas ranuras producto de la comunicacion de las hendiduras y las bolsas. En los amniotos, las bolsas faringeas nunca se comunican con las hendiduras branquiales, a excepcion de la primera que constituye el conducto auditivo externo. (14)

De igual forma, cada arco branquial se encuentra constituido por un arco aortico, un componente muscular, un nervio y un baston cartilaginoso, los cuales reciben contribuciones endodermicas, mesodermicas, ectodermicas y de las crestas neurales rara contribuir con la histogenia de huesos, cartilagos y tejido conectivo. (31,51,65-67) Cada baston de cartilago se encuentra constituido por cinco elementos articulados, los cuales fueron descritos por Kardong8 en orden dorso-ventral: faringo-branquial, epi-branquial, cerato-branquial, hipobranquial y basi-branquial. Para el caso de los arcos branquiales, estos se numeran en sentido cefalo-caudal. El primer arco, en los gnatostomados, se denomina mandibular, el segundo arco hiomandibular y los subsiguientes de forma numerica. Cabe recordar que estos tres grupos de arcos se encuentran en relacion directa con las tres sub-poblaciones de CCN; de esta forma, las CCN trigeminales (zona pre-otica) se relacionan con el arco mandibular y forman la parte caudal del mescencefalo y la parte cefalica del romoboencefalo, las CCN hioideas (zona del rombomero 3) colonizan el arco hiomandibular, y la tercera sub-poblacion de las CCN (zonas de los rombomeros 6 y 7) migran hacia los arcos branquiales mas caudales. (13,35) Moore y Persaud describen un arco branquial (en el caso de los seres humanos arco faringeo) como un nucleo de mesenquima proveniente de las CCN cubierto por ectodermo (superficial), rodeado por endodermo (interno) y constituido por un arco aortico, un cilindro cartilaginoso, un componente muscular y un nervio (Figura 6). (3)

CONCLUSION

Tal como se ha descrito, la cresta neural se ha considerado como el cuarto tejido embrionario, que derivado del ectodermo, se constituye en un exito de la adaptacion evolutiva de los vertebrados, lo que ha permitido el desarrollo--a partir de la CCN--de una serie de estructuras craneo-faciales que les permitieron pasar de un estilo de vida suspensivora-filtradora a una predadora activa mucho mas eficiente.

[FIGURA 6 OMITIR]

Recibido para publicacion: Septiembre 24 de 2015

Aceptado para publicacion: Noviembre 20 de 2015

Correspondencia:

F, Moreno, Pontificia Universidad Javeriana Cali

jmorenog@javerianacali.edu.co

AGRADECIMIENTOS

Esta revision sistematica de la literatura fue desarrollada en el marco del proyecto de investigacion "Atlas histologico del desarrollo embrionario--estadios de Witschi-de la rata albina Wistar (Rattus norvegieus)", el cual fue financiado a traves de la Convocatoria Interna de Investigaciones Capital Semilla 2014-2015 de la Pontificia Universidad Javeriana (Cali, Colombia).

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Harry PACHAJOA [1], Freddy MORENO [2],

[1.] Medico, Doctorado en Ciencias Biomedicas, Profesor Departamento de Ciencias Basicas Medicas de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad ICES! (Cali, Colombia). [2.] Odontologo, Maestria en Ciencias Biomedicas, Profesor Escuela de Odontologia de la Universidad del Valle (Cali, Colombia), Profesor Facultad de Ciencias de la Salud de la Pontificia Universidad Javeriana (Cali, Colombia).
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Author:Pachajoa, Harry; Moreno, Freddy
Publication:Estomatologia
Date:Dec 1, 2015
Words:9161
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