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Celulas NK: generalidades y papel durante la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

RESUMEN

Las celulas NK exhiben actividad espontanea contra celulas tumorales o celulas infectadas, particularmente por virus. Ellas se caracterizan por la expresion de las moleculas CD16 y CD56, y se subdividen en dos poblaciones, [CD16.sup.Low]/[CD56.sup.Hi] y [CD16.sup.Hi]/[CD56.sup.Low], que difieren en las citoquinas que producen y en la capacidad citotoxica. La activacion de las celulas NK esta regulada por la expresion de receptores inhibidores y activadores que interactuan con diferentes ligandos de las celulas blanco. La actividad efectora de estas celulas incluye la lisis de las celulas blanco por diferentes mecanismos y la produccion de citoquinas; las celulas NK participan por medio de estos factores solubles en diversos procesos fisiologicos, como la hematopoyesis y la regulacion de otras celulas del sistema inmune. Durante la infeccion por el VIH-1, las celulas NK ayudan al control de la replicacion viral tanto por mecanismos citotoxicos como por la produccion de citoquinas, particularmente [beta]-quimoquinas. Sin embargo, el VIH1 ha desarrollado mecanismos para evadir la respuesta antiviral mediada por las celulas NK. Adicionalmente, esta infeccion induce anormalidades cuantitativas y funcionales en estas celulas que pueden presentarse muy temprano en la evolucion de la enfermedad y que hacen parte de la inmunosupresion severa caracteristica del SIDA.

PALABRAS CLAVE

CELULAS NK RECEPTORES KIR RECEPTORES NCR VIH-1

SUMMARY

NK CELLS: CHAR CHARACTERISTICS ACTERISTICS AND ROLE DURING THE INFECTION B BY Y TYPE-1 HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS (HIV HIV-1)

NK cells exhibit spontaneous activity against tumor and infected cells, particularly with virus. They are characterized by the expression of the CD16 and CD56 molecules. Two NK cell subpopulations have been described: CD16Low/CD56Hi and CD16Hi/ CD56Low that differ in the cytokines produced and their cytotoxic ability. NK cell activation is regulated by the expression of inhibition and activation receptors, which interact with different ligands on the target cells. The effector activity of these cells includes lysis of target cells by different mechanisms and the production of cytokines; through these soluble factors NK cells participate in diverse physiological processes such as hematopoyesis and regulation of different immune cells. During HIV-1 infection, NK cells participate in the control of viral replication by both, cytotoxic mechanisms and production of cytokines, particularly--chemokines. However, the HIV-1 has developed mechanisms to evade the antiviral response exerted by NK cells. In addition, HIV-1 infection induces quantitative and functional abnormalities in NK cells that could be developed very early during the evolution of this viral infection contributing to the severe immunosuppression characteristic of AIDS.

KEY WORDS

HIV-1 KIR RECEPTORS NCR RECEPTORS NK CELLS

INTRODUCCION

Las celulas asesinas naturales, tambien conocidas como celulas NK (del ingles Natural Killer), son una sub-poblacion de linfocitos no T (CD3 negativos) y no B (CD19 negativos) caracterizada por su tamano grande y los numerosos granulos citoplasmaticos. Las celulas NK constituyen entre un 5 y 14% de los mononucleares de sangre periferica, y fenotipicamente han sido caracterizadas por la expresion en su membrana las moleculas CD16 y CD56. (1) Funcionalmente estas celulas se caracterizan porque pueden destruir celulas tumorales en forma espontanea, es decir, sin haber sido sensibilizadas previamente; ademas, constituyen una de las primeras lineas de defensa contra los microorganismos patogenos invasores, principalmente los virus. (2-4)

Las celulas NK producen citoquinas como IFN-[gamma], TNF-[alfa], IL-1[beta], IL-4, IL-13, GM-CSF, TGF-[beta]1, RANTES (CCL5), MIP-1[alfa] (CCL3) y MIP-1[beta] (CCL4). (5) Estos factores solubles juegan un papel importante en la regulacion de la hematopoyesis, la supresion no citolitica de la replicacion viral y la regulacion de las respuestas inmunes innata y adaptativa. (2,6-8)

La activacion de las celulas NK esta regulada por la expresion de receptores inhibidores y activadores en su membrana citoplasmatica. Los receptores inhibidores (iNKR, del ingles Inhibitory Natural Killer Cell Receptors) son especificos para las moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH-I). Los receptores activadores proporcionan la senal de "encendido" que induce la activacion de las celulas NK durante su interaccion con la celula blanco. Adicionalmente, estas celulas expresan otras moleculas que funcionan como correceptores y que regulan la actividad citolitica y la produccion de citoquinas, como las moleculas NKR-P1A (CD161), CD96 y 2B4 (CD244). (9-11)

Varios modelos clinicos de infeccion viral resaltan la importancia de las celulas NK en la salud humana. En particular se ha establecido que las celulas NK presentan mecanismos efectores que pueden ayudar a controlar la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), (3,12) sin embargo, en los individuos infectados por el VIH1 se han observado alteraciones cuantitativas y funcionales en las celulas NK, (7) las cuales hacen parte del complejo proceso inmunopatogenico caracteristicamente generado por el VIH-1. En esta revision se describen los aspectos generales mas importantes relacionados con la ontogenia y funcion de las celulas NK, y el papel que juegan estas celulas durante la infeccion por el VIH-1.

GENERALIDADES

Origen y morfologia de las celulas NK

Las celulas NK maduras se producen en la medula osea a partir de un progenitor linfoide comun derivado previamente de la celula madre hematopoyetica pluripotencial. En la ontogenia de las celulas NK se reconocen varios pasos: del progenitor linfoide se diferencia inicialmente un progenitor bipotencial T/NK, que luego se convierte en un progenitor NK, el cual finalmente madura para dar origen a las celulas NK. (5) Morfologicamente las celulas NK son los linfocitos mas grandes (diametro de 10 a 15 [micron]m) y contienen numerosos granulos citoplasmaticos, razon por la cual tambien se denominan linfocitos grandes granulares. Esos granulos, igual que los de los linfocitos T citotoxicos, contienen perforina, granzimas, proteoglucanos (condroitin sulfato-A) y citoquinas como el factor de necrosis tumoral [beta](TNF-[beta]). (13) La mayoria de las celulas NK se encuentra en los organos linfoides, especialmente en el bazo; no obstante, tambien se observa una importante cantidad en el higado, en la decidua en las mujeres embarazadas y en sangre periferica. (14)

Fenotipo enotipo y marcadores de superficie

Las celulas NK se han identificado fenotipicamente por la expresion en su superficie de la moleculas CD16 (el receptor de baja afinidad para la fraccion Fc de la inmunoglobulina G, o Fc[gamma]-RIIIA) y CD56 (de la familia de moleculas de adhesion de las celulas nerviosas, NCAM). Ademas, otras moleculas de superficie presentes en las celulas NK son las proteinas de adhesion celular CD2 y LFA-1. (13,15)

Con base en la expresion de los marcadores de superficie CD16 y CD56 se han descrito dos subpoblaciones de celulas NK (Tabla No. 1), que difieren en las citoquinas y quimioquinas que producen y en su actividad citotoxica. (16) La primera subpoblacion corresponde a las celulas [CD16.sup.Low] / [CD56.sup.Hi], que constituye un 10% de las celulas NK de sangre periferica y la mayoria de las que se encuentran en los organos linfoides; esta subpoblacion produce grandes cantidades de quimoquinas y citoquinas como el IFN-[gamma], expresa el receptor de alta afinidad para la IL-12, no expresan perforina y su actividad citolitica y antitumoral es reducida. La segunda subpoblacion corresponde a las celulas NK [CD16.sup.Hi]/ [CD56.sup.Low], que representa el 90% de las celulas NK de sangre periferica, que se caracterizan por producir poco IFN-[gamma]; estas celulas NK expresan perforina, son principalmente citotoxicas y participan activamente en el proceso de citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC, del ingles Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity). (8,17)

MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO

Para la activacion funcional de las celulas NK, ellas inicialmente interactuan con las celulas blanco (tumorales o infectadas) por medio de los receptores inhibidores y/o activadores (Figura No. 1), y de las moleculas de adhesion. (18) La interaccion fisica entre las dos celulas se establece en una zona particular de la membrana celular, formando lo que se denomina como "sinapsis inmunologica". Cuando en esta interaccion predominan las senales derivadas de los receptores inhibidores, se resuelve la sinapsis inmunologica y la celula blanco no es destruida. Si por el contrario, prevalecen las senales activadoras, se inicia el proceso de activacion de la celula NK que lleva finalmente a la destruccion de la celula blanco. (19)

Receptores inhibidores de las celulas NK (iNKR)

Estos receptores se clasifican en dos grupos: el primer grupo de iNKR incluye los receptores inhibidores de la superfamilia de las inmunoglobulinas (KIR, del ingles Killer Inhibitory Receptors) y la familia de receptores con transcriptos tipo inmunoglobulina (ILT, del ingles Immunoglobulin-Like Transcripts), los cuales reconocen moleculas clasicas del CMH-I. El segundo grupo de iNKR incluye el receptor CD94/ NKG2A (una lectina tipo C), que reconoce moleculas no clasicas del CMH-I. (20, 21)

RECEPTORES KIR E ILT: los receptores KIR son codificados por una familia de genes ubicados en el cromosoma 19, y son glicoproteinas integrales de membrana que se expresan como monomeros. Se conocen dos isoformas de receptores KIR, inhibidores y activadores, segun la longitud de los residuos citoplasmaticos: los KIR inhibidores tienen una cadena intracelular larga (L, del ingles Long) que contiene dominios mediadores de senales inhibidoras tipo ITIM; los KIR activadores tienen una cadena citoplasmatica corta (S, del ingles Short) que no transmite senales directamente, sin embargo, esta cadena se asocia con proteinas adaptadoras que tienen dominios generadores de senales activadoras tipo ITAM. (9, 22) Ademas, con base en el numero de dominios extracelulares tipo inmunoglobulina, los KIR reciben un numero que complementa su clasificacion. En consecuencia, se conocen varios grupos de KIR: KIR2DL, KIR2DS, KIR3DL y KIR3DS.

Cuando los KIR inhibidores KIR2DL y KIR3DL son activados, los dominios ITIM (inmunoreceptores con motivos inhibitorios de tirosina) reclutan y activan las fosfatasas de tirosina citoplasmaticas SHP-1 y SHP-2, que defosforilan e inactivan moleculas de senalizacion de las vias de activacion de las celulas NK, fenomeno que conduce a la inhibicion de la actividad citotoxica. (19)

Los genes que codifican los receptores tipo ILT se encuentran localizados en el cromosoma 19, cerca a los genes para los receptores KIR. (23) Estos receptores se expresan en una variedad de celulas de linaje mieloide y linfoide incluyendo monocitos, macrofagos, celulas dendriticas, linfocitos B, linfocitos T y celulas NK. (24) De esta familia de receptores, en las celulas NK se encuentran expresados ILT2 e ILT5, que presentan dominios inhibidores tipo ITIM en su porcion intracitoplasmatica. Los ILT poseen cuatro dominios extracelulares tipo inmunoglobulina, y sus dominios intracelulares se encuentran asociados a las fosfatasas inhibidoras SHP-1. (25)

Se ha demostrado que algunos de estos receptores inhibidores son especificos para ciertas moleculas del CMH-I, asi: KIR2DL1 reconoce las moleculas HLA-Cw 2, 5 y 6; KIR2DL2 reconoce HLA-Cw 1, 3, 7 y 8; KIR2DL4 reconoce HLA-G; ILT2 reconoce HLA-G y el ILT 4 reconoce HLA-F. (25)

[FIGURA 1 OMITIR]

RECEPTORES DE LA FAMILIA NKG2/CD94: estas moleculas son glicoproteinas de membrana de la familia de las lectinas tipo C; en la membrana celular forman un heterodimero conformado por las proteinas NKG2 y CD94. Tanto NKG2 como CD94 son proteinas codificadas por genes localizados en el cromosoma 12, en una region denominada "genes del complejo NK". Las proteinas NKG2 son codificadas por cinco genes distintos: A/B, C, D/F, E y H, (20,26,27) pero solo existe un gen para CD94. Mientras que las proteinas NKG2 tienen dominios intracelulares involucrados en la senalizacion, CD94 carece de residuos citoplasmaticos, lo que hace que no pueda transmitir senales; se considera que la funcion de CD94 es actuar como una chaperona que facilita el transporte de NKG2 hasta la membrana celular. (28)

De los receptores NKG2/CD94 se conocen isoformas inhibidoras y activadoras. (28) Las isoformas inhibidoras NKG2A/CD94 y NKG2B/CD94, al igual que los KIR, contienen residuos citoplasmaticos largos con dos dominios ITIM responsables de inhibir las senales que conducen a la actividad citotoxica de las celulas NK. Estos receptores inhibidores son especificos para la molecula HLAE, proteina no clasica del CMH-I. (19,28)

Receptores activadores de las celulas NK

Los receptores activadores de las celulas NK tambien se pueden clasificar en dos grupos: los que reconocen moleculas del CMH-I y los que reconocen otros tipos de moleculas. (26)

RECEPTORES ECEPTORES ACTIV ACTIVADORES ADORES QUE RECONOCEN MOLECULAS DEL CMH-I: estos receptores se dividen en dos subgrupos. En el primero se encuentran los ya mencionados receptores KIR2DS y KIR3DS, que poseen una region intracitoplasmatica corta (S); en su region transmembrana presentan residuos de arginina o lisina que les permiten asociarse con proteinas adaptadoras ricas en dominios ITAM, tales como DAP10 y DAP12. Estos ITAM reclutan y activan las cinasas de tirosina Zap70 y SKY, encargadas de continuar con las senales activadoras que hacen que las celulas NK eliminen las celulas blanco y secreten citoquinas inmunomoduladoras. (22) El receptor KIR2DS reconoce moleculas del HLA-C, mientras que los ligandos para KIR3DS no han sido identificados. (9,15,25,26)

El segundo grupo incluye los receptores NKG2C y NKG2E que pertenecen a la familia NKG2/CD94; en humanos estos receptores reconocen la molecula HLA-E. (26,29) El dominio extracelular de NKG2C y NKG2E posee un alto grado de homologia con la secuencia de aminoacidos de los receptores inhibidores de esta misma familia (NKG2A y NKG2B), lo que indica que ambos tipos de receptores pueden reconocer un mismo tipo de molecula, el HLA-E. (10)

RECEPTORES QUE RECONOCEN OTROS TIPOS DE MOLECULAS: existen dos tipos de receptores activadores que reconocen moleculas diferentes a las del CMH-I: el receptor NKG2D y los receptores naturales de citotoxicidad (NCR, del ingles Natural Cytotoxicity Receptors). La molecula NKG2D pertenece a la familia de los receptores NKG2/CD94, (15) pero su secuencia de aminoacidos difiere dramaticamente con respecto a la de los otros miembros de esa familia (solo un 25% de homologia); ademas, no se asocia a CD94 y se expresa como un homodimero en la membrana de las celulas NK. (10,25,26) Los ligandos para NKG2D pertenecen a un grupo de moleculas inducidas por estres celular, como MIC-A y MIC-B, que son expresadas en celulas tumorales, y la ULPB o proteina de union UL16, que se expresa en diferentes celulas. La funcion de NKG2D depende de su asociacion con la subunidad de senalizacion DAP10/KAP10, que contiene dominios ITAM que reclutan la molecula Cinasa 3 de Fosfatidil Inositol (PIK3) para transmitir las senales que llevan a la activacion de las celulas NK. (4,25,26)

El grupo de los receptores NCR incluye las moleculas NKp46, NKp30, NKp44 y NKp80, pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas. (15) NKp46 y NKp30 se expresan constitutivamente en las celulas NK, y aparentemente son exclusivas de estas celulas. NKp44 no se expresa en celulas NK inactivas, pero se regula positivamente por la activacion con IL-2 y/o IL-12; este receptor tambien ha sido detectado en los linfocitos Tgd. (15, 30) NKp80 fue recientemente identificado en la superficie de las celulas NK y en una minoria de los linfocitos T [CD3.sup.+] [CD56.sup.+].

El gen que codifica para NKp46 se encuentra en el cromosoma 19, en una region que contiene genes para varios tipos de receptores de los leucocitos. (31,32) Esta molecula presenta dos dominios extracelulares de Ig tipo C2; la region transmembrana contiene un residuo de arginina involucrado en la interaccion con las moleculas FceRgI y CD3z, proteinas adaptadoras que contienen dominios ITAM encargados de la transmision de las senales activadoras. (10,15) Se demostro que NKp46 reconoce directamente proteinas virales como la hemaglutinina del virus de influenza y la hemaglutinina y neuraminidasa de los virus Sendai y parainfluenza. (26,29)

NKp30 es una glicoproteina caracterizada por un dominio extracelular tipo region variable de las inmunoglobulinas, y una region transmembrana que contiene un residuo de arginina. (33) El gen que codifica para NKp30 se encuentra en el cromosoma 6, en la region del MHC-II entre los genes para LTB y AIF1. (10,15,25,34) La porcion citoplasmatica de este receptor carece de dominios ITAM, por lo cual para la transmision de las senales activadoras NKp30 se asociacion con la cadena CD3z. Aunque todavia no se conocen sus ligandos, se sabe que NKp30 es el receptor que induce mas eficientemente la muerte de celulas tumorales. NKp44, al igual que NKp30, es una glicoproteina con un unico dominio extracelular tipo region variable de las inmunoglobulinas; el gen que codifica para NKp44 se encuentra en el cromosoma 6. (35) Este receptor tampoco contiene ITAMs, pero su porcion transmembrana contiene un residuo de lisina que se asocia con el complejo KARAP/DAP12 que presentan un solo ITAM; KARAP/DAP12 es necesario para la expresion en la superficie de NKp44 y para la transmision de las senales activadoras. (10, 15) Debido a que la expresion de NKp44 esta restringida a las celulas NK luego de la activacion con IL-12, actualmente se considera que este receptor es el primer marcador especifico de la activacion de las celulas NK. (36) Ademas de la activacion por citoquinas, se considera que la expresion de NKp44 puede ser inducida por el estres celular presente en las celulas tumorales y en las celulas infectadas por virus. (10) Los ligandos especificos para NKp44 no han sido caracterizados.

El gen que codifica para receptor NKp80 se encuentra ubicado en el cromosoma 12, en la region denominada como "genes del complejo NK". (37) NKp80 se expresa como un dimero y no se encuentra asociado a proteinas con dominios ITAM; su region transmembrana contiene un dominio de lectina tipo C y un aminoacido no polar, mientras que la region citoplasmatica contiene dos motivos basados en tirosinas. Se ha postulado que NKp80 funciona mas como un correceptor que como un receptor clasico, y que al parecer tiene una accion sinergica con otros NCR. (38)

FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CELULAS NK

Los mecanismos efectores de las celulas NK pueden ser de dos tipos, liticos y no liticos. Los mecanismos liticos incluyen tanto la destruccion directa de las celulas blanco como el fenomeno de ADCC. La citotoxidad directa puede ser mediada por perforinas y granzimas, o por una apoptosis independiente de estas dos proteinas. (39,40) La funcion efectora no litica corresponde a la produccion de diferentes quimoquinas y citoquinas inmunomoduladoras, por medio de las cuales estas celulas regulan la hematopoyesis y diferentes celulas y eventos de la respuesta inmune. (41, 42)

Citotoxicidad mediada por perforinas y granzimas

Las celulas NK destruyen las celulas blanco por un mecanismo similar al utilizado por los linfocitos T [CD8.sup.+], el cual involucra la liberacion del contenido de los granulos ricos en perforinas y granzimas. Las perforinas son moleculas que se integran a la membrana celular y forman poros que pueden conducir a una lisis osmotica. (43) Las granzimas son proteinas que entran a la celula blanco y activan el programa de apoptosis por varias vias. (44) La incorporacion de las granzimas dentro de la celula blanco no requiere necesariamente de la accion previa de las perforinas, y puede ser mediada eficiente y rapidamente por endocitosis. Adicionalmente, la granzima B se puede unir al receptor de manosa 6-fosfato formando un complejo que la internaliza. (45) Estudios recientes sugieren que tanto las perforinas como las granzimas tambien pueden formar parte de un complejo macromolecular asociado al proteoglicano serglicina, el cual media la entrada de estas proteinas a la celula blanco. (46)

Se han descrito 11 tipos de granzimas, de las cuales 5 se han encontrado en los humanos (los tipos A, B, H, K y M). (39) La granzima A induce la muerte celular por una via independiente de las caspasas, pues genera cortes en el DNA de cadena sencilla, causando fragmentacion oligonucleosomal del DNA. (40,47) La granzima B juega un papel critico en la activacion de la apoptosis por medio de diferentes mecanismos, tales como: a) induciendo la liberacion de la deoxirribonucleasa activada por caspasas (CAD), enzima que directamente ocasiona fragmentacion del DNA; b) ocasionando la ruptura enzimatica de la procaspasa, paso necesario para activar la caspasa 3 e iniciar la apoptosis por esta via; y c) activando la proteina proapoptotica BID, para que se transloque a la mitocondria y libere el citocromo C, molecula que tambien activa la via de las caspasas. (48,49) Grandes niveles de granzima M son expresados en las celulas NK; esta es una proteasa que, en presencia de perforinas, tiene la capacidad de mediar la muerte celular en una forma independiente de caspasas que no incluye fragmentacion del DNA ni alteraciones en la mitocondria. (50) La granzima M produce cortes despues de residuos alifaticos tales como metionina, norleucina y leucina. La granzima H es una proteasa que hace cortes despues de residuos aromaticos y causa una muerte celular caracterizada por la rapida externalizacion de fosfatidilserina, condensacion nuclear y colapso celular.

Induccion de apoptosis por receptores de muerte celular

La apoptosis por los receptores de muerte celular involucra la activacion de enzimas que digieren el DNA. Esta forma de apoptosis se inicia cuando una celula blanco expresa un receptor de muerte celular como Fas, mientras que la celula efectora (celula NK en este caso) expresa el ligando denominado FasL; la interaccion de estas moleculas hace que la porcion intracelular de Fas se una a un factor adaptador intermediario denominado FADD (del ingles Fas-Associated Death Domain), interaccion molecular que lleva a la activacion de la via de las caspasas. (48,49) Inicialmente, este proceso activa las caspasas 8 y 10, las que a su vez activan directamente otras caspasas efectoras como la caspasa 3; esta ultima proteina actua sobre una amplia variedad de sustratos, incluyendo proteinas de la envoltura nuclear y nucleasas, para iniciar la fragmentacion del DNA y el dano nuclear caracteristicos de la apoptosis. (48) Por otro lado, la caspasa 8 activa al factor propapoptotico BID, el cual interactua con la proteina BAX que se encuentra insertada en la membrana mitocondrial, para permitir la liberacion del citocromo C; este citocromo activa la caspasa 9, que tambien recluta las caspasas efectoras 3 y 6. (49) La muerte celular se produce como consecuencia de las alteraciones en el nucleo, en la membrana plasmatica y en las mitocondrias. En el nucleo se degrada el DNA, y se condensa la cromatina para formar aglomerados que se desplazan hacia la membrana nuclear. (15)

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

La molecula CD16 o FcR[gamma]III es expresada densamente en la mayoria de las celulas NK, y se une con baja afinidad a la fraccion Fc de la inmunoglobulina (Ig)G que se encuentre unida a epitopes localizados en la superficie de una celula, pero no a las moleculas de IgG libre. La interaccion CD16/IgG unida a las celulas genera en las celulas NK las senales intracelulares de activacion dependientes de las proteinas cinasas de tirosina ZAP-70, y de SYK; estas cinasas fosforilan tirosinas de la fosfolipasa C gama (PLC-[gamma]), enzima que una vez se activa corta fosfoinositoles localizados en la cara interna de la membrana celular. De esta reaccion se generan el diacylglicerol (DAG) y el inositol trifosfato (IP3). El IP3 interactua con sus receptores que se encuentran en la membrana del reticulo endoplasmico para activar la liberacion de calcio al citoplasma, incrementando el calcio intracelular hasta los niveles requeridos para inducir la secrecion hacia la celula blanco de los granulos ricos en moleculas mediadoras de citotoxicidad. (51)

Produccion de citoquinas

Las celulas NK representan una fuente importante de citoquinas que participan en la regulacion de la hematopoyesis y de la respuesta inmune; los factores solubles mas importantes que son secretados por las celulas NK son: IFN-[gamma], TNF-[alfa], G-CSF, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, quimoquinas como MIP-1[alfa], MIP-1[beta], RANTES, MDC y linfotactina, y las a defensinas. Algunos de estos factores son necesarios en la respuesta inicial de control de los microorganismos patogenos, asi como para la promocion de la respuesta inmune adaptativa especifica y de larga vida contra ellos. (42,52)

LAS CELULAS NK EN LA INFECCION POR EL VIH-1

Papel de las celulas NK en el control de la infeccion por el VIH-1

Diferentes estudios han aportado evidencias sobre el potencial que tienen las celulas NK para ayudar a controlar la infeccion por el VIH-1, tanto por mecanismos citoliticos como no liticos. (8,53) Entre estos ultimos se destaca la capacidad de las b-quimoquinas MIP-1[alfa], MIP-1[beta] y RANTES, secretadas por las celulas NK activadas, para bloquear la infeccion por los virus que utilizan como correceptor la molecula CCR5, denominados cepas R5 tropicas; en este bloqueo las [beta]-quimoquinas mencionadas inhiben competitivamente la union de la glicoproteina de envoltura gp120 del VIH-1 al correceptor CCR5 (receptor natural para esas [beta]-quimoquinas). (2,54-56)

La respuesta citotoxica mediada por los linfocitos T CD8+ y las celulas NK es, aparentemente, muy fuerte durante las primeras etapas de la infeccion por el VIH-1. Las proteinas Nef, Tat y Vpu del VIH1 tienen la capacidad de regular negativamente la expresion de moleculas del CMH-I, en particular del HLA-A y HLA-B; esta regulacion se puede presentar por: a) internalizacion de estas moleculas; b) inhibicion de la transcripcion de los genes del CMH-I; y c) retencion de las cadenas nacientes en el reticulo endoplasmico. Esta regulacion negativa disminuye la capacidad que tienen los linfocitos T citotoxicos CD8+ para reconocer y destruir las celulas infectadas por el VIH1. (57,58) Sin embargo, la baja expresion de estas moleculas deberia hacer que las celulas infectadas fueran susceptibles a la destruccion mediada por las celulas NK, pues se pierden los ligandos para muchos de los iNKR. No obstante, la susceptibilidad de las celulas infectadas por el VIH-1 a la lisis dependiente de las celulas NK parece no ser muy notable, pues se ha demostrado que proteinas del VIH-1 inducen un aumento en la expresion de las moleculas HLA-C y HLA-E, las que pueden ser reconocidas por los iNKR y disminuyen la capacidad de las celulas NK para producir una respuesta citotoxica efectiva. (59,60)

Las celulas NK, en conjunto con los anticuerpos tipo IgG especificos contra proteinas del VIH-1, pueden destruir celulas infectadas por este virus por medio de la ADCC. Estos anticuerpos reconocen proteinas virales expresadas en la superficie de las celulas infectadas, y luego se unen por la fraccion FC a la molecula CD16 expresada en la celula NK; esta interaccion genera las senales de activacion requeridas para que las celulas NK secreten el contenido de sus granulos y destruyan la celula blanco. (61) Las proteinas virales de envoltura (gp120 y gp41), expresadas en las celulas infectadas con replicacion activa, son los principales antigenos reconocidos por los anticuerpos IgG para desencadenar la ADCC. (62,63) La ADCC es clinicamente importante durante la infeccion por el VIH-1, pues se ha observado que una fuerte actividad de ADCC se asocia con una mayor duracion del estado clinico asintomatico y una mejor evolucion clinica. (64)

Otro mecanismo por el cual las celulas NK pueden destruir celulas infectadas por el VIH-1 es la induccion de ligandos para los NCR mediada por proteinas del virus. Vieillar et al demostraron que la proteina de envoltura gp41 y su precursor gp160 tienen la capacidad de inducir la expresion de un ligando para NKp44 en los linfocitos T CD4+ infectados, aumentando la susceptibilidad de esas celulas a la lisis mediada por celulas NK activadas. (12)

Recientemente se demostro una actividad significativamente aumentada de las celulas NK en individuos expuestos al VIH-1 que no se infectaron (expuestos seronegativos, ESN); en particular, las celulas NK de estos individuos presentaban un aumento en la secrecion de IFN-, y de otras citoquinas como TNF-[alfa] y [beta]-quimioquinas. (53,65) El IFN-[gamma], tiene actividad anti-VIH-1 directa, mediada principalmente por un antagonismo de la transactivacion viral inducida por la proteina viral Tat. (66) Ademas, el IFN-[gamma] es importante para la activacion de la respuesta inmune adaptativa y se ha propuesto como uno de los mecanismos responsables de la resistencia natural a la infeccion por el VIH-1. (67)

Efecto de la infeccion por el VIH-1 sobre el fenotipo y funcion de las celulas NK

La infeccion por el VIH-1 y las proteinas de este virus inducen diversas anormalidades cuantitativas, fenotipicas y funcionales en las celulas NK, (3,8,68,69) entre las cuales se encuentran la modulacion de la expresion de moleculas superficie, la produccion de citoquinas y quimoquinas, y la actividad citolitica, alteraciones que en conjunto llevan a un funcionamiento deficiente de las celulas NK. (8)

En los individuos infectados con el VIH-1 no se ha logrado observar consistentemente una deficiencia cuantitativa de las celulas NK. (8,69) En nuestra evaluacion periodica de las celulas de la inmunidad innata en individuos cronicamente infectados por el VIH-1, hemos logrado definir que en ellos existe una deficiencia en el porcentaje y numero absoluto de las celulas NK de sangre periferica, alteracion que es significativa en los pacientes que no reciben terapia antirretroviral, o en los que tienen este tratamiento pero no controlan la replicacion del VIH-1 (Figura No 2; Montoya et al, resultados preliminares aun no publicados). Esto sugiere que una replicacion viral activa puede conducir a una disminucion en la frecuencia de las celulas NK de sangre periferica, por mecanismos aun no establecidos pero que pueden involucrar: a) la migracion de las celulas NK a los organos linfoides, sitios de mayor replicacion viral; b) induccion de apoptosis por proteinas del virus o por hiperactivacion inmunologica; c) infeccion y lisis directa de las celulas NK. Nuestros estudios tambien han permitido definir que las celulas NK de sangre periferica de los individuos infectados con el VIH-1 tienen una mayor expresion del marcador de activacion CD69, cuando se compara con las celulas NK de sujetos sanos no infectados; este hallazgo soporta la hiperactivacion inmunologica como un posible mecanismo de alteracion cuantitativa y funcional de las celulas NK en esta infeccion. Ademas, la infeccion por el VIH-1 de un subgrupo de celulas NK que expresan CD4 y CCR5 fue reportada recientemente. (7)

[FIGURA 2 OMITIR]

Una anormalidad en la frecuencia de las subpoblaciones de celulas NK en sangre periferica se ha demostrado en los infectados por el VIH-1 que tienen cargas virales elevadas. (17) Caracteristicamente, ellos presentan una disminucion significativa en la frecuencia de las celulas NK [CD16.sup.low]/[CD56.sup.Hi] (subpoblacion inmunorreguladora) y una expansion de la subpoblacion de celulas [CD16.sup.Hi]/[CD56.sup.Low] (subpoblacion citotoxica); sin embargo, estas celulas NK anormalmente expandidas exhiben deficiente actividad citotoxica, baja produccion de citoquinas, aumento en la expresion de receptores inhibidores (KIR2DL2 e ILT2) y baja expresion de los NCR activadores (NKp30, NKp44 y NKp46). (3) La disminucion en la expresion de los NCR se ha asociado con un aumento en la produccion de TGF-[beta], citoquina que regula negativamente la expresion de estos receptores. (70) Esta alteracion fenotipica y funcional se ha asociado con la mayor frecuencia de infecciones oportunistas y cancer en estos individuos. No obstante, aunque no se ha establecido claramente como se modula la expresion de estos receptores durante la evolucion de la infeccion por el VIH-1, se ha observado que los pacientes VIH-1+ que reciben terapia antirretroviral por mas de dos anos restablecen la frecuencia normal de las dos subpoblaciones de celulas NK, aunque la recuperacion funcional de ellas no es completa. (8)

En los infectados por el VIH-1 se ha demostrado que las celulas NK secretan menor cantidad de las [beta]-quimoquinas que son ligandos naturales del correceptor CCR5, fenomeno que impide el bloqueo a la entrada del virus que normalmente pueden ejercer estas citoquinas. (3) Esta anormalidad en la produccion de quimioquinas y citoquinas como el IFN-[gamma] se correlaciona con la carga viral plasmatica. (68)

Se han descubierto otros mecanismos mas complejos de alteracion de la funcion de las celulas NK, los que son mediados por las proteinas del VIH1. Como ejemplo, la proteina viral Tat inhibe el flujo de calcio intracelular, y de esta forma impide la lisis de las celulas infectadas mediada por las celulas NK; un incremento en el calcio intracelular es necesario para la desencadenar la degranulacion y secrecion de las enzimas liticas por las celulas NK. (71)

CONCLUSION

Las celulas NK hacen parte importante de los mecanismos efectores de la inmunidad innata, contribuyendo activamente al control de las celulas tumorales y de las infectadas con microorganismos intracelulares. Numerosos estudios indican que la actividad citolitica de las celulas NK se asocia con el control de la viremia en pacientes infectados con el VIH-1. Adicionalmente, mecanismos efectores de estas celulas, como la produccion de IFN-[gamma], se han postulado entre los factores que previenen el establecimiento de la infeccion en individuos expuestos seronegativos. De hecho, el papel crucial que pueden jugar estas celulas en el control de la infeccion por el VIH-1, en conjunto con otras celulas de la inmunidad innata, se destaca si se tiene en cuenta que la respuesta inmune especifica esta significativamente suprimida en los pacientes infectados por la eliminacion masiva de linfocitos T CD4+. Sin embargo, varios estudios demostraron alteraciones cuantitativas y funcionales en las celulas NK en individuos infectados con el VIH-1; desafortunadamente los mecanismos responsables de estas alteraciones no estan claramente establecidos, y deben ser objeto de estudios futuros que permitan establecer estrategias terapeuticas que potencien la respuesta inmune, incluyendo la actividad de las celulas NK. Considerando la importancia que tienen estas celulas durante la fase temprana de la respuesta anti-VIH-1, no es sorprendente que los virus hayan desarrollado mecanismos de evasion de la respuesta antiviral de las celulas NK, los cuales tambien deben ser claramente definidos para poder modularlos.

Recibido: agosto 03 de 2006.

Aceptado: septiembre 25 de 2006.

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MARIA EUGENIA MORENO FERNANDEZ (1), CARLOS JULIO MONTOYA GUARIN (3), MARIA TERESA RUGELES LOPEZ LOPEZ (2)

(1) Bacteriologa (2) MD, MSc, DSc (3) Bact, MSc, DSc

Grupo de Inmunovirologia-Biogenesis, Universidad de Antioquia Correspondencia: Maria T Teresa eresa R Rugeles ugeles Lopez, Bact, MSc, DSci. Calle 62 # 52-59, T Torre orre 2, Lab. 532 Sede de Investigacion Universitaria--Universidad de Antioquia Medellin, Colombia Telefono: elefono: 210 65 51 F Fax: ax: 210 64 81 Direccion electronica: mtrugel@catios.udea.edu.co
Tabla No. 1
EXPRESION DIFERENCIAL DE MOLECULAS POR LOS SUBGRUPOS DE CELULAS NK

Subgrupo
de celulas NK               [CD16.sup.High]/[CD56.sup.low]

Marcadores
fenotipicos

CD16                                        +++

CD56                                      - / +

Receptores
inhibidores

KIR                                         +++

NKG2A                                     - / +

CD94                                      - / +

ILT-2                                         +

Moleculas
de adhesion

CD2                                           +

CD62L                                     - / +

CD44                                          +

LFA-1                                        ++

Receptores de citoquinas
y quimioquinas

Alta afinidad IL-2                            -

Baja afinidad IL-2                           ++

IL-1                                      - / +

CCR7                                          -

CXCR1                                       +++

CXCR3                                     - / +

CX3CR1                                      +++

Subgrupo
de celulas NK                [CD16.sup.High]/[CD56.sup.low]

Marcadores
fenotipicos

CD16                                      - / +

CD56                                        +++

Receptores
inhibidores

KIR                                       - / +

NKG2A                                        ++

CD94                                        +++

ILT-2                                         -

Moleculas
de adhesion

CD2                                         +++

CD62L                                       +++

CD44                                        +++

LFA-1                                         +

Receptores de citoquinas
y quimioquinas

Alta afinidad IL-2                           ++

Baja afinidad IL-2                           ++

IL-1                                         ++

CCR7                                        +++

CXCR1                                         -

CXCR3                                        ++

CX3CR1                                        -

(-): completamente ausente; (- / +): ausente o muy baja; (+):
baja; (++): moderada; (+++): alta.
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Author:Moreno Fernandez, Maria Eugenia; Montoya Guarin, Carlos Julio; Rugeles Lopez, Maria Teresa
Publication:Iatreia
Date:Mar 1, 2007
Words:8441
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