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Caries dental: ?influyen la genetica y la epigenetica en su etiologia? Revision de la literatura.

Dental Caries: Do Genetics and/or Epigenetics Influence its Etiology? Literature Review

INTRODUCCION

Desde hace mas de treinta anos, en la literatura se han reportado varios estudios en los cuales la contribucion de la genetica a la etiologia de la caries se ha apreciado principalmente en gemelos monocigotos y dicigotos (1-10). Los estudios realizados en estos han demostrado ser una de las medidas mas directas para analizar y comparar la influencia no solo genetica, sino tambien medioambiental (11). Durante los ultimos anos, se han identificado varios factores de riesgo; pero estas variables, por si solas, no explican totalmente la etiologia de esta enfermedad (12). Recientes estudios han mostrado que dentro de los factores de riesgo que predisponen a sufrir de caries se encuentran la variacion en la calidad del esmalte dental (porosidad y mineralizacion). Estos defectos, como la hipoplasia y la amelogenesis imperfecta, se desarrollan durante la etapa embrionaria, especialmente en bebes prematuros con bajo peso al nacer (13). Particularmente, la amelogenesis imperfecta es un trastorno genetico caracterizado por una deficiencia en la cantidad y calidad del esmalte y se origina por alteraciones en los genes que codifican para las proteinas del esmalte como la amelogenina, la ameloblastina, la enamelina, la enamelisina, la calicreinay la tuftelina (13,14). El hecho de que individuos presenten estas alteraciones en la estructura del esmalte permite la retencion de placa, la colonizacion bacteriana y, por ende, el riesgo a sufrir caries (15-17).

Otro de los factores de riesgo importantes para sufrir la caries sigue siendo la prolongada exposicion del diente a los acidos segregados por las bacterias como el Streptococcus mutans, en el cual se han detectado diferentes variantes geneticas, que producen la descalcificacion del diente. Asi, la contribucion en la incidencia y en la gravedad de la caries dental se ve reflejada en los factores geneticos, que le brindan al huesped susceptibilidad individual o resistencia a la caries dental. Esto no implica que la caries no pueda evitarse si se tiene esta predisposicion, ya que es un trastorno complejo en el que adicionaimente factores medioambientales, como la higiene oral, la exposicion al fluor, el estatus socioeconomico, el sexo, la raza y la edad, estan implicados (18,19).

Un factor coadyuvante que reporta la literatura y que esta involucrado de manera importante es la respuesta inmune del huesped a la caries, donde el complejo genetico, conocido como el antigeno leucocitario humano (HLA) o complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) (20) desempena un importante papel en la interaccion con los peptidos antigenicos. De acuerdo con esta interaccion, se produce la cantidad y la especificidad de los anticuerpos necesaria para lograr una respuesta protectora contra los microrganismos causantes de la caries.

Por ultimo, factores como la variacion en el metabolismo del azucar y la disminucion en la produccion de la saliva han demostrado influir en la etiologia de la caries. Frente al primer factor, existen autores quienes senalan que la dieta y la frecuencia con que un individuo consume carbohidratos influyen directamente en la formacion de las caries dentales. Especialmente lo que mas genera riesgo es la sensibilidad y la preferencia al sabor dulce, lo cual, segun varios estudios, parece estar influenciado por la genetica del huesped (21). Con respecto al segundo factor, se ha demostrado que la saliva es la primera linea de defensa contra la caries (22), por varias razones: la primera, porque es el mecanismo de limpieza de los dientes; la segunda, porque actua como amortiguador, diluyendo los acidos que producen las bacterias por fermentacion de los carbohidratos, y la tercera, porque sus componentes previenen la adhesion al diente (23), es decir, el flujo de saliva es un importante factor de proteccion contra la caries y, por esta razon, en los pacientes que sufren de xerostomia presente, entre otros en el sindrome de Sjogren, el incremento de la caries tiene gran impacto (24).

Teniendo en cuenta todo lo anterior, el proposito de este articulo es analizar la relacion que podria existir entre la etiologia de la caries dental y la genetica, y como desde la epigenetica tambien podrian interpretarse algunas de sus causas.

GENETICA Y CARIES

Varias evidencias en modelo animal senalan que elementos del genoma del huesped son importantes factores de riesgo en la etiologia de la caries dental (25). Entre estos, particularmente, la preferencia y la necesidad del huesped por ingerir sacarosa de forma permanente en su dieta (26-28), que permite la produccion de acidos por parte de los microrganismos como el S. mutans y causa la desmineralizacion de la estructura dental (29).

A la fecha, se han reportado algunas descripciones del modelo genetico que podria estar involucrado en la etiologia de la caries. Algunos autores hablan del efecto de un gen mayor, causante de la caries, es decir, varios genes pueden dar susceptibilidad al huesped para que este desarrolle la caries (figura 1) y estos, al mismo tiempo, pueden estar influenciados por un solo gen mayor, lo cual da lugar a un efecto pleiotropico. Ellos sugieren que los parametros generados en este modelo pueden usarse como una potente herramienta para realizar modelos de analisis de ligamiento (18). Con base en estos datos, veremos como la genetica aporta un componente muy importante a la etiologia de la caries.

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Genes que codifican para proteinas del esmalte

A traves de varios estudios, se ha demostrado como la alteracion de los tejidos duros del diente, como la dentina y el esmalte, sirven como nichos adecuados para el desarrollo de las bacterias causantes de la caries dental. Asi es como los defectos del esmalte cumplen un papel importante en la arquitectura del diente, para que la biopelicula permanezca adherida a este, proporcionando todas las condiciones necesarias a los microrganismos para la produccion de sus desechos bacterianos. Se han detectado asi tres niveles de susceptibilidad a sufrir caries en los individuos; estos incluyen: bajo, medio y alto, que parecen estar relacionados con la composicion estructural del esmalte, la diferencia en su dureza, la orientacion en los cristales de hidroxiapatita, su porosidad y fases cristalinas (30-32).

Los defectos en los genes que codifican para las proteinas involucradas en la formacion del esmalte como la amelogenina (AMELX), enamelina (ENAM), tuftelina (TUFT1), enamelisina (MMP-20), ameloblastina (AMBN) y calicreina (KLK-4) causan amelogenesis imperfecta (Al). La Al consiste en trastornos hereditarios clinica y geneticamente heterogeneos, localizados o generalizados. Su prevalencia tambien varia segun las diferentes poblaciones de 1 en 700 alen 4000 afectados (33,34). Su clasificacion se ha dado, de acuerdo con su fenotipo, en Al hipoplasica, Al hipocalcificada, Al hipomadurativa y Al hipomadurativa con taurodontismo, y segun su modo de herencia, en autosomica dominante, autosomica recesiva y ligada a X (35). Los fenotipos de la Al se presentan de acuerdo con la alteracion en cada estadio de la formacion del esmalte.

Estudios muestran que el gen de la tuftelina (TUFT1) parece tener algunos genotipos que interactuan con altas concentraciones de S. mutans en ninos con caries temprana y esta variacion, junto con algunos genotipos de la ameloblastina (AMBN), fue asociada con una alta incidencia de caries en ninos turcos (36). Shimizu y colaboradores (37) investigaron en 1831 individuos de poblacion turca, argentina y brasilera marcadores geneticos (SNP) previamente estudiados. Estos marcadores se analizaron en genes involucrados en la formacion del esmalte (AMELX, ENAM.AMBN, TUFT1 y TUIP11) y las frecuencias alelicas y fenotipicas se compararon entre grupos, de modo que el resultado mas relevante se encontro en un marcador para AMELX. Con respecto a la asociacion con la microdureza del esmalte, ellos encontraron resultados significativos para los genes TUFT1 y TUIP11.

Por otra parte, la variacion genetica en el gen de la amelogenina (AMELX) mostro estar asociada con una alta experiencia en caries, pero en adultos. Esto puede deberse, a que la amelogenina controla la formacion jerarquica de los cristales y es crucial para promover la mineralizacion (36,38-40). Ademas, recientes estudios del gen que codifica para la metaloproteinasa 20 (MMP-20) han mostrado que este desempena un papel muy importante en el desarrollo inicial del esmalte y, por lo tanto, puede llegar a estar involucrado tambien en el desarrollo de la caries. En un estudio en pacientes de Rio de Janeiro (Brasil), en poblacion caucasica y descendientes de africanos con edades de cinco a catorce anos, se encontro que la variante (rs1784418) en el gen MMP-20 parece afectar el proceso de transcripcion de esta proteina, lo cual causa que su produccion se de en bajas cantidades. Asi, entonces, la formacion de los prismas del esmaite se hace desorganizadamente e incrementa la susceptibilidad del paciente a sufrir caries. Elios tambien reportan que en este estudio se encontro una alta frecuencia del alelo Ten elgen MMP-20 en los descendientes de africanos, los cuales presentaron menos incidencia de caries. Esto los llevo a sugerir, que es posible que este alelo cumpla una funcion protectora en algunas poblaciones y evite la progresion de la caries; a su vez, especulan que algunos genotipos de MMP-20 pueden estar involucrados con la susceptibilidad a la caries, dependiendo de los antecedentes etnicos y los habitos de la dieta (41).

Genes de vias de senalizacion

Otros genes reiacionados con caries dental se han reportado, como en el estudio realizado por Wang y colaboradores (42), mediante el Genome Wide Association Study, con el cual observaron que los genes asociados a la caries variaban entre denticion primaria y denticion permanente. Encontraron principalmente genes involucrados en la via de senalizacion de MAPK como RPS6KA2 y PTK2B; genes que participan en la via de senalizacion WNT, RHOU y FZD1; ademas, genes involucrados en respuesta inmune como TLR2, y, finalmente, genes involucrados en desarrollo dental, como ADMTS3 e ISL1. Mas recientemente, en el 2013, este mismo grupo realizo un estudio en familias de Filipinas en busca de genes asociados a susceptibilidad de caries en la region 5q12.1-5ql3.3 y encontro que la expresion del gen BTF3 en la saliva se encuentra asociado a individuos con experiencia de caries. Este gen posiblemente se utilizara y corroborara en poblacion de Rio de Janeiro como candidato de susceptibilidad a caries. Este gen codifica para el factor de transcripcion basico 3, necesario para la transcripcion el cual forma un complejo con la RNA polimerasa IIB y posiblemente pueda unwires al factor nuclear kB1 involucrado principalmente con procesos celulares como ciclo celular, apoptosis y regulacion transcripcional de genes asociados a tumores (43).

Genes del gusto

Estudios recientes sustentan la hipotesis de que genes asociados al gusto estan reiacionados con la caries dental, mas en la denticion decidua que en la denticion permanente. Es el caso del gen TAS2R38, que codifica para una proteina de sensacion del gusto y parece tener influencia en procesos biologicos en ninos, y que cambia con la adquisicion de nuevos habitos en la edad adulta. Adicionaimente a la influencia de este receptor de TAS, sobre is preferencias en el gusto y los habitos en la dieta, se ha identificado un heterodimero de este (TAS1R2-TAS1R3), que actua como un receptor especifico para el dulce. Esto fue comprobado en ratones a los cuales les fueron noqueados dichos genes y desaparecio su respuesta a los sabores dulces (44).

Los resultados fueron encontrados en una poblacion de ninos de tres a cuatro anos de edad y ha permitido aproximaciones en el estudio de las diferencias geneticas en el proceso de la caries. Todavia se desconoce como actua, pero esta informacion permite dar luces a por que algunos individuos tienen preferencia por el dulce y varias veces al dia esta presente en su dieta. Esto ha contribution al aumento de la caries pero, asi mismo, esta informacion tambien ha permitido desarrollar estrategias de intervention en la dieta de los ninos, con el fin de preveniria (45).

Otros estudios describen que existen personas que no tienen papuas gustativas o tienen muy pocas, debido a trastornos geneticos que reducen la capacidad de percibir sabores. Experimentos realizados modificando la secuencia de ADN en los genes TASR2 y R3, muestran que generan pequenos cambios en la secuencia de los aminoacidos y crean diferencias en la senallizacion intracelular en respuesta a los edulcorantes (46-48).

Estudios recientes han mostrado que tambien se puede variar las secuencias de ADN de los receptores de estos genes, haciendolos mas compatibies con aumentos dulces. Un ejemplo de esto es un ensayo que se realizo en celulas de ratones, en las que se aiteraron las secuencias de ADN y se genero un cambio del aminoacido isoleucina por el aminoacido treonina en la posicion 60 de la proteina TAS1R3. Este cambio origino la baja preferencia de los ratones a la sacarina (49-51).

Genes del antigeno leucocitario humano

El HLA es un conjunto de genes ubicados en el cromosoma 6, cuyo fin principal es el de codificar glicoproteinas presentes en las membranas de celulas nucieadas. Es la region genomica mas vital con respecto a enfermedades infecciosas (52). Especificamente, los audios de la molecula HLA clase II han sido asociados a la lucha contra las amenazas bacterianas, por su capacidad de presentar antigenos la mayoria de veces eficientemente. Asi mismo, se ha asociado con alteraciones en el desarrollo del esmalte y con el aumento del riesgo y predisposicion a las infecciones cariogenicas donde, por supuesto, el factor preponderante y que dispara esta respuesta es el S. mutans. Asi, en los ultimos anos se ha prestado gran atencion a la relacion que tiene el HLA con la proliferacion de microrganismos en la cavidad oral.

Un estudio realizado en Japon (53) demostro que determinados alelos del HLA de clase II estan involucrados en el crecimiento de la poblacion de microrganismos como el S. mutans y lactobacilos. Esta teoria se encuentra respaldada por otro estudio realizado en mujeres afrodescendientes estadounidenses, en 1999 (54), en el cual se demostro que tanto el HLA como los alelos de clase II modulan el nivel de microrganismos cariogenicos como S. mutans, Lactobacillus casei y Lactobacillus acidophilus, los cuales estan asociados ampliamente con la etiologia de la caries dental. Segun Casanova y Abel (55), donde no existan las bacterias, la caries no se desarrolla.

Otros autores han sugerido una significativa e importante asociacion entre los genes HLA-II, proteinas HLA-II y los antigenos I/II, que son inmunodominantes, es decir, generan una alta respuesta de anticuerpos y, ademas, se encuentran en la superficie de la mayoria de las cepas de S. mutans y de otras bacterias potencialmente cariogenicas (56,57). Se ha encontrado que los pacientes que expresaron los genes HLA-DR4 tienden a ser susceptibles a la caries, por que fallan en montar una reaccion inmune si no se presentan altas concentraciones de los antigenos I/II; mientras que los individuos que expresaron los genes HLA DR1, DR2, DR3 y DRw6 mostraron una alta reaccion inmune con bajas concentraciones de estos antigenos (58). Asi mismo, se ha visto que las concentraciones de S. mutans son bastante altas en pacientes que presentan HLA-DR4 (59). ?Como los alelos HLA II hacen resistentes o susceptibles a los individuos a las infecciones por caries? Todavia no es bien entendido. Sin embargo, es importante identificar aquellos alelos que son protectores (60) y emplear un modelo multidimensional que se aproxime, por ejemplo, al microbioma oral (61,62). Otra forma seria analizar los polimorfismos que se encuentran asociados a la caries o realizar estudios de variantes alelicas entre poblaciones (60). En conclusion, la respuesta de este complejo genetico frente a microrganismos cariogenicos permite en un futuro estudiar cuales variantes alelicas de estos genes podrian actuar como posibles marcadores de riesgo para sufrir caries.

EPICENETICA Y CARIES

Como se dijo, los genes involucrados en la formacion del esmalte, como los genes del gusto y los genes de la saliva, se encuentran directa o indirectamente asociados a riesgo o proteccion contra la caries. Alteraciones de la secuencia del ADN de estos genes han sido ampliamente estudiadas, como se ha reportado, y constituye un gran aporte desde la genetica clasica. La epigenetica, por su parte, no se relaciona con alteraciones en la secuencia del ADN, sino con la adicion de grupos metilo o acetilo al ADN o a las histonas (cromatina), lo que causa que los genes se inactiven o se apaguen, no se transcriban y, por ende, no se puedan expresar. No se descarta que estos factores epigeneticos puedan estar de algun modo influenciando o contribuyendo a la etiologia de la caries (figura 2).

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La epigenetica en la caries crea un infinito numero de posibilidades de como algunos cambios heredables se expresan (63) cuando el medioambiente interactua con los genes del huesped y producen determinado fenotipo celular (64). Esto indica que los genes y el medio ambiente estan unidos uno al otro estrechamente y que los cambios epigeneticos en la cromatina durante el desarrollo y en respuesta de los factores del medio ambiente contribuyen a la variabilidad fenotipica en el adulto y, a su vez, a la susceptibilidad a algunas enfermedades. Dentro de estas enfermedades se resalta el cancer, enfermedades metabolicas y enfermedades autoinmunes, principalmente.

Recientes hallazgos muestran que los cambios epigeneticos pueden contribuir a enfermedades infecciosas de tipo bacteriano (65). La caries, por ejemplo, se asocia fuertemente a la adhesion de bacterias al esmalte dental, y esta colonizacion bacteriana induce cambios transcripcionales en genes asociados con inmunidad y ciclo celular (66). En la enfermedad periodontal, en la que se involucran celulas epiteliales gingivales infectadas con Fusobacterium nucleatum y Porphyromona gingivalis, se inducen cambios epigeneticos, como la metilacion, que afecta la expresion genica de proteinas antimicrobianas (67). Esto sugiere que las celulas epiteliales gingivales responden de diferente manera de acuerdo con la bacteria presente y que esta respuesta puede regularse mediante cambios epigeneticos de diferentes genes (68).

Se ha demostrado que la saliva es uno de los agentes que contribuye a la proteccion contra la caries y presenta factores de defensa, con el fin de evitar invasion y crecimiento bacteriano (69,70). Componentes de esta, como las proteinas salivares con efecto antibacteriano--por ejemplo, la lisozima, la lactoperoxidasa, las inmunoglobulinas, las aglutininas, las mucinas y la lactotransferrina--, contribuyen de forma importante a esta funcion (71,72). En un estudio realizado por Brancher y colaboradores (73) se analizo la region promotora del gen de lactotransferrina, la proteina codificada por este gen, que pertenece a la familia de las transferrinas, con un peso molecular de 80 kDa y unos 670 a 690 aminoacidos. Esta proteina cumple una de las funciones mas importantes en la proteccion contra muchas infecciones y se ha observado que modula la agregacion y adhesion de S. mutans (74). Ellos observaron que este gen puede presentar metilacion en la region promotora y resultar en la alteracion local de la estructura de la cromatina, lo cual hace a las secuencias promotoras no reconocibles por el sistema transcripcional celular (75). Hasta la fecha, los procesos de metilacion no se han asociado al desarrollo de la caries directamente, aunque existen innumerables posibilidades de que puedan estar involucrados (76) (figura 3).

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Recientemente, dentro del campo de la epigenetica se han descrito moleculas de ARN no codificantes y proteinas que se unen al ARN, los cuales afectan la estructura de la cromatina y se asocian de igual manera que la metilacion al silenciamiento genico; sin embargo, en bacterias un gran numero permanece no caracterizado (77). Estos micro-ARN han sido descritos en muchas bacterias, como en S. mutans, los cuales pueden utilizarse como marcadores para patologias como el cancer oral (78). La identificacion de estos ARN es un punto de partida para muchos estudios en el futuro, que sirvan como nuevas estrategias en el tratamiento de la caries dental.

PERSPECTIVAS

La caries dental se presenta como una de las enfermedades mas comunes que afecta la humanidad, especialmente en unas poblaciones mas que en otras. Es importante conocer que caracteristicas pueden determinar el riesgo a sufrir o no esta enfermedad, a fin de definir terapias preventivas que contribuyan a la solucion de este problema. En las ultimas decadas, la tecnologia del ADN recombinante ha permitido el diseno de nuevas vacunas, utilizando proteinas recombinantes y peptidos. Las vacunas especificas para tratar la caries dental incluyen las vacunas a base de ADN, llamadas vacunas acidonucleicas, las cuales son esencialmente plasmidos de expresion eucariotica. Estas tienen ventajas con respecto a las tradicionales, en que su expresion de antigenos es muy estable y que su conformacion es muy similar a las proteinas naturales. Igualmente, permiten la posibilidad de crear vacunas contra varias clases de patogenos al mismo tiempo. Las formulas basadas en el chitosan (polisacarido que se encuentra en el caparazon de las langostas y demas crustaceos) pueden ser absorbidas por via nasal y potencializar la respuesta inmune Th2 en ratones, produciendo un efecto protector contra la caries. El chitosan es bien tolerado por los humanos y se convierte en un candidato prometedor para una vacuna de liberacion en mucosa, ya que induce una respuesta notable de inmunoglobulina.

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CORRESPONDENCIA

Sandra Gutierrez Prieto

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Dabeiba Adriana Garcia

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Odontologa, magistra en Ciencias Biologicas, doctora en Ciencias Biologicas, docente e investigadora del Centro de Investigaciones Odontologicas, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Dabeiba Adriana Garcia

Bacteriologa, magistra en Ciencias Biologicas, doctora en Ciencias Biologicas, docente e investigadora del Centro de Investigaciones Odontologicas, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Stephanie Santacoloma

Estudiante de pregrado en Odontologia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Juan Pablo Mejia

Estudiante de pregrado en Odontologia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Recibido para publicacion: 25/01/2013

Aceptado para publicacion: 13/03/2013
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Author:Gutierrez Prieto, Sandra Janeth; Garcia, Dabeiba Adriana; Santacoloma, Stephanie; Mejia, Juan Pablo
Publication:Universitas Odontologica
Date:Jul 1, 2013
Words:6045
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