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Caracteristicas cognitivas y oculares en enfermedad de Alzheimer.

Cognitive and ocular characteristics in Alzheimer's disease

Introduccion

La enfermedad de Alzheimer AD (siglas en ingles) es un complejo proceso neurodegenerativo con multiples etiologias, se caracteriza por una acumulacion progresiva de peptidos [beta]-amiloide (A[beta]), perdida neuronal y deficiencias cognitivas (1). Esta enfermedad afecta aproximadamente al 10% de los individuos de 65 anos o mas, afectando la calidad de vida en los adultos mayores y su prevalencia aumenta con el tiempo; clinicamente se caracteriza por una afectacion cognitiva y social, y patologicamente se conoce por una acumulacion de placas neuronales [beta]-amiloides (NP) y compromete los ovillos neurofibrilares (NTF) en el cerebro. (1-3) La deposicion de la placa A[beta] se asocia con una disfuncion de la red sinaptica transversal, una atrofia cerebral progresiva y un deterioro cognitivo longitudinal. (4)

La patologia de AD incluye depositos cerebrales de agregados anormales en forma de placas seniles (SP), anormalmente fosforilados en forma de enredos neurofibrilares (NFT), que se observan en estados avanzados de la enfermedad (5). Estudios recientes de Calebresi y colaboradores, 2015 han evidenciado la presencia de marcadores neurodegenerativos tempranos a nivel cerebral y retinal, cambios en la vasculatura y presencia de fibras peptidicas en las capas retinales con una reduccion de agudeza visual, sensibilidad al contraste, percepcion de color, percepcion de movimiento construccion espacial y memoria visual (4,6,7).

Como se menciono anteriormente la AD es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta la memoria y todas las funciones cognitivas, estos se dividen generalmente en memoria, lengua, atencion y funcionamiento visoespacial, que a su vez presentan sintomas visuales que son prominentes debido a que la patologia se localiza en la region parieto-occipital, donde se refiere como la variante visual de la enfermedad de Alzheimer (4,7). Es importante destacar que la progresion neuropatologica ocurre tanto en el ojo como en el cerebro, y se han observado multiples cambios visuales; mostrando una prevalencia en el mundo en un 5%, con una edad de inicio tardio o precoz, y se presenta con una muy baja frecuencia por causa genetica por alteracion en el gen de la PPA, PS1 O PS2. La mayoria de casos estan influenciados por una genetica compleja con multiples factores de susceptibilidad en interaccion con factores medioambientales, pero en aproximadamente un 10% de los pacientes se manifiesta en forma familiar (8).

Caracteristicas geneticas

La AD se relaciona frecuentemente con susceptibilidad genetica que proporciona informacion probabilistica sobre el riesgo de padecer la enfermedad (9); las pruebas geneticas han identificado tres loci geneticos: proteina precursora amiloide (APP), presenilina-1 (PSEN1) y presenilina-2 (PSEN2) como genes de susceptibilidad para la AD temprana y SORL1 y APOE para la AD de inicio tardio; aunque estos genes son utiles para predecir el riesgo de desarrollar la enfermedad, su falta de especificidad, sensibilidad diagnostica y la influencia de factores ambientales externos los hacen inadecuados como biomarcadores (4).

La progresion de perdida neuronal y la posterior atrofia cerebral progresiva, se asocian con menores concentraciones de oxiesteroles aumentando la concentracion de 24S-Hidroxicolesterol, que es un producto del metabolismo del colesterol cerebral, el cual representa un marcador sustituto de atrofia cerebral en esta enfermedad neurodegenerative (10). Este hallazgo se encuentra en aproximadamente 50% de los pacientes con AD, causando interrupcion de la circulacion y generando como consecuencia atrofia cerebral (11).

Ademas, como caracteristica principal en la AD se destaca la acumulacion de placas neuronales [beta]-amiloides; este es un producto fisiologico del metabolismo celular que se genera a traves de sucesivas etapas de ruptura de la proteina precursora amiloide (APP) por [beta]- y [gamma]-secretasa. Es probable que el evento de inicio en la patogenesis en la AD sea el desequilibrio entre la produccion y el aclaramiento de A[beta] (12). De esta manera las cantidades excesivas de A[beta] solubles e hidrofobos se unen directamente a diferentes componentes de membranas plasmaticas neuronales y no neuronales dentro del SNC, desencadenando multiples mediadores moleculares que afectan diversas vias intracelulares que comprometen en ultima instancia la disfuncion sinaptica y la degeneracion neuronal (12-15).

De forma similar al cerebro, las inclusiones de la proteina Tau y el deposito de A[beta] se han descrito en la retina de pacientes con AD y en modelos animales de la enfermedad. Los ratones transgenicos portadores de la mutacion tau P301S humana contienen agregados de tau en la retina, y presentan deficits funcionales de las celulas ganglionares de la retina, mayor susceptibilidad al dano excitotoxico y alteracion de la senalizacion del factor neurotrofico. La disfuncion Tau ha sido bien descrita en la AD por algunos autores. En la actualidad, se sabe poco sobre la secuencia temprana de eventos que conducen a la patologia tau en la AD, destacando la necesidad de dilucidar la interaccion de los cambios moleculares y celulares durante las etapas pre-sintomaticas de la enfermedad (16).

De acuerdo con lo anterior, para el diagnostico actual de AD con propositos de investigacion se requiere evidencia de 1) deposito de amiloide, bajas concentraciones de [beta]-amiloide en liquido cefalo raquideo (LCR), o deposito de [beta]-amiloide en tomografia por emision de positrones (TEP) 2) neuro-degeneracion por autopsia, altas concentraciones de Tau fosforilado (taup) en LCR, y patron de atrofia tipo EA en las imagenes estructurales. Sin embargo, en la practica clinica habitual los bio-marcadores amiloide y tau no son requeridos para el diagnostico (17).

Caracteristicas epidemiologicas

En Colombia, se tiene la mas alta prevalencia de AD del mundo, en Yarumal, municipio de Antioquia, donde se han detectado casos por desordenes de genetica familiar. Aun existiendo en Colombia la politica nacional de envejecimiento y vejez que plantea el diseno, difusion y aplicacion de metodologias de planificacion y gestion publica que promuevan una efectiva realizacion de los derechos a las personas mayores como sujetos de especial proteccion (18), es limitado el estudio para diagnostico de los desordenes cognitivos--comportamentales que causan perdida en la calidad de vida del paciente con AD (19).

Para los casos de Alzheimer a nivel nacional se estima que la cifra de demencia en adultos mayores en Colombia es de 1.8 y 3.4% entre 65 y 75 anos respectivamente, se calcula que el tiempo de sobrevida de un paciente con enfermedad de Alzheimer es entre 5 y 10 anos en promedio, el cual varia de acuerdo a la edad de aparicion (20). En Colombia segun el "Estudio Nacional de Salud Mental Colombia 2003" se estimo que el Alzheimer se incluye dentro de las enfermedades neuropsiquiatricas que generan discapacidad, con mayor incidencia en Bogota y Medellin (21). En Colombia, al igual que en otros paises latinoamericanos como Ecuador, Cuba, Peru, Uruguay, Venezuela, Argentina y Mexico, se ha presentado un crecimiento importante de estas enfermedades en los ultimos 20 anos que impactan un deterioro cognitivo y calidad de vida de la poblacion (22).

Segun datos de la Organizacion panamericana de salud del ano 2012, el incremento de la poblacion adulta mayor en America latina y el Caribe es inminente y se estimo en el ano 2010, alrededor de 35.6 millones de personas en todo el mundo con demencia, cifra que se duplicara cada 20 anos, es decir, cerca de 65.7 millones para el 2030 (23). De esta manera, a medida que envejece la poblacion aumentan las enfermedades cronicas no transmisibles y neurodegenerativas (20) (3). En los Estados Unidos se estima que afecta a mas de 5 millones de personas, con un aumento esperado a 13 millones para el ano 2050. La presentacion clinica es la perdida progresiva de memoria y la funcion cognitiva, que en ultima instancia conduce a una perdida de independencia y causa un gran costo personal en el paciente y la familia. Los costos de cuidado de pacientes con enfermedad de Alzheimer en 2010 se estimaron en mas de $ 172 mil millones en EEUU, un costo anual que se predice para aumentar a un billon de dolares en 2050 a menos que se desarrollen tratamientos modificadores de la enfermedad (24).

A nivel mundial, existen cerca de 46 millones de personas que viven con demencia, principalmente demencia senil que es muy dificil diferenciarla de AD (4). Las alteraciones cognitivas y alienacion social en este tipo de enfermedades, ademas de los danos funcionales como el visual, la convierten en una enfermedad de interes en salud publica, en la cual la intervencion en el diagnostico oportuno y el conocimiento de las caracteristicas de la enfermedad, pueden contribuir en el adecuado direccionamiento en las entidades de salud como en el mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes. Los estudios epidemiologicos han demostrado que la actividad fisica tiene un efecto beneficioso sobre la salud del cerebro, a traves de la activacion de mecanismos que incrementan la plasticidad cerebral, normalizan la vascularizacion cerebral, estimulan la neurogenesis, reducen los niveles de inflamacion o incluso logran reducir la placa amiloide (25).

Deterioros cognitivos

Los desordenes cognitivos, comportamentales y perdida en la calidad de vida del paciente con enfermedad de Alzheimer se producen por las alteraciones neurodegenerativas causadas la acumulacion de peptidos [beta]-amiloide. La agrupacion de placas extracelulares de amiloide se producen por la insolubilidad de mas de 42 aminoacidos que se agrupan formando estas placas. El proceso patologico al interior de las neuronas, continua con incremento de la proteina Tau, encargada de estabilizar los neurotubulos, la cual es fosforilada de un modo excesivo, con lo que se altera la integridad de los neurotubulos neuronales y se producen unos agregados intraneuronales denominados ovillos neurofibrilares (1). Los desordenes cognitivos y la demencia en esta enfermedad, se relacionan con cambios microvasculares en el tejido cerebral, principalmente en la materia blanca, que produce disfuncion neurologica (26,27). Es por este motivo que los pacientes con AD, son mas propensos a presentar cambios estructurales en la microvasculatura retinal, que reflejan cambios similares dentro de la microcirculacion cerebral (26).

Recientes estudios del ano 2017 de Croteau y colaboradores, justifican el deterioro cognitivo en la AD con alteraciones en el metabolismo de la glucosa cerebral impidiendo el metabolismo de la cetona encefalica y causando atrofia cerebral (27). Por otro lado, Epperly y otros investigadores, en el ano 2015 asocian el deterioro cognitivo con incrementos en la colinesterasa y la memantina, la cual es susceptible de modificar a traves de medicamentos que reducen la colinesterasa, aumentando asi acetilcolina y mejorando el deterioro cognitivo y funcional en pacientes con enfermedad de Alzheimer (28); Estudios tambien relacionan la demencia con enfermedades cerebrales como la disfuncion capilar debido a la disponibilidad de oxigeno que aborda gradualmente las necesidades metabolicas del cerebro causando deterioro neurologico (29).

Se cree que la perdida normal de la memoria relacionada con la edad comienza en la circunvolucion dentada del hipocampo. Esta observacion esta respaldada por exploraciones cerebrales con resonancia magnetica funcional (fMRI) de alta resolucion y estudios cognitivos. En la AD, la perdida neuronal en la corteza entorrinal (que detalla la codificacion cerebral de la memoria a largo plazo) preexiste por un largo periodo de deficits en la conectividad de la formacion del hipocampo, donde hay una disminucion dependiente de la edad en el numero de nuevas neuronas y del mismo modo, hay una disminucion de la neurogenesis. Los procesos anteriores se incrementan con la edad, por cambios en la estructura sinaptica, con reduccion de la densidad de los contactos sinapticos formados en las celulas granulares lo que produce deficit en la neurogenesis que contribuye a las deficiencias cognitivas (30).

Clasificacion Alzheimer

Al ser una enfermedad heterogenea la AD tiene multiples subtipos cognitivos ya que en estos pacientes se ha reducido la funcion colinergica(28). Es importante tener en cuenta que el deterioro cognitivo leve en ocasiones es una condicion previa a la demencia, es decir que el porcentaje de deterioro cognitivo leve a desarrollar Alzheimer es de 12% (22). En la tabla 1 se muestran las diferentes clasificaciones para la AD, siendo la mas utilizada la clasificacion propuesta por Mormino E., Papp K. en el ano 2016.

El diagnostico de la AD en su fase pre-demencia es de vital importancia, no solo para la provision de mejor cuidado clinico, sino tambien a la luz de la llegada anticipada de tratamientos modificadores de la enfermedad para la AD, dado que este tipo de tratamientos es probable que sean mas eficaces si se aplican en etapas anteriores de la enfermedad (31).

Hallazgos retinales

Varios estudios han demostrado que la AD presenta cambios estructurales en la retina al reducir el espesor de las celulas ganglionares, de las capas de fibras nerviosas y al contener cuerpos de inclusion con proteina beta amiloide A[beta] (37) y demuestran ademas que el diagnostico de alteraciones funcionales por la acumulacion de A[beta] es un marcador precoz de la AD (33).

En la AD se encuentran hallazgos retinales de depositos de amiloide-[beta] en drusas oculares y placas seniles, frecuentemente encontrados tambien en degeneracion macular relacionada con la edad (DMAE) (38). sin embargo en esta ultima enfermedad no se encuentran asociaciones en cerebro, mientras que en AD existen cambios analogos cerebrales y retinales (4). La vasculatura cerebral y retiniana comparten origenes embriologicos similares, caracteristicas anatomicas, propiedades fisiologicas y mecanismos de regulacion, es por esto que los cambios de la retina tambien se han observado en la AD, donde la [beta]-amiloide ha sido identificada en la microvasculatura de la retina y la coroides a partir de modelos animales con experimentos preclinicos (39). La tortuosidad es una caracteristica comun en arterias y venas frecuentemente asociadas con enfermedad vascular y envejecimiento, pero los mecanismos subyacentes para su iniciacion y desarrollo aun no estan claros. Se encuentran implicados multiples factores en el proceso de tortuosidad vascular, incluidos los factores geneticos, la enfermedad vascular degenerativa y la alteracion en el flujo sanguineo y presion, alterando el endotelio vascular, causando microhemorragias y alteraciones la distribucion sanguinea a traves de la red retiniana (39).

Es importante destacar que la retina esta organizada en capas de neuronas especializadas interconectadas por sinapsis; las principales celulas involucradas en el procesamiento de la retina son los fotorreceptores (conos y bastones), y las celulas bipolares y ganglionares (4). La retina tambien comprende las celulas de la interneurona (celulas amacrinas y celulas horizontales) y las celulas Muller gliales que mantienen las propiedades homeostaticas y metabolicas (4,40). Las celulas ganglionares, son las encargadas de expulsar los axones que forman el nervio optico, luego transfieren la senal a la corteza visual mediante la emision de potenciales de accion (4), entre todas las estructuras de la retina, estas celulas ofrecen una etapa particularmente interesante para estudiar el funcionamiento cerebral indirectamente, debido a sus propiedades anatomicas y funcionales, asi como las caracteristicas de sus mediciones electrofisiologicas. Ademas, las celulas ganglionares de la retina constituyen la ultima y mas integrada capa retiniana y, en las vias visuales, ofrecen un acceso indirecto y facilmente medible de la funcion cerebral entre el procesamiento visual de fototransduccion en fotorreceptores y el procesamiento visual talamico y cortical (40) (4). Estas celulas se pueden visualizar a traves de tecnologia de imagenes de alta resolucion como la tomografia de coherencia optica (OCT), este examen evidencia indirectamente la perdida de celulas ganglionares y el espesor de las capas de la retina esto se relaciona con la disfuncion visual en los pacientes con AD; La evidencia actual tambien sugiere que el grosor de la capa de celulas nerviosas de la retina disminuye a medida que la enfermedad progresa y que existe una correlacion significativa entre el volumen total de la macula y el nivel de deterioro cognitivo medido por el estado mini mental (MMSE) (4,41). Los estudios histopatologicos han sugerido la posible perdida del grosor de la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR) en la AD por el agotamiento de las celulas ganglionares de la retina y los axones del nervio optico (42). En las investigaciones que utilizaron el OCT, una mayor proporcion de pacientes con AD que los sujetos sanos de la misma edad mostraron signos de neuropatia optica y esto se manifesto como atrofia del disco optico, ahuecamiento del disco optico patologico y adelgazamiento del borde neurorretiniano y de la CFNR; Los estudios de datos indican una disminucion significativa en la CFNR peripapilar y cambios en el grosor y el volumen macular que es progresivo desde el deterioro cognitivo leve (DCL) en los ojos con AD(6). Parisi y sus colegas usaron por primera vez el OCT para estudiar un grupo de pacientes con AD y los compararon con un grupo de controles de la misma edad. En pacientes con AD, los resultados del OCT mostraron un grosor reducido de la retina en general y en cada cuadrante. El grosor medio de la CFNR se confirmo que se redujo en pacientes con AD por varios grupos independientes. La mayoria de los estudios observaron una reduccion significativa del grosor de la CFNR en todos los cuadrantes, pero predominantemente en los cuadrantes superior e inferior (43), Haan J., Verbraak F., Visser P, Bouwman F., encuentran que el grosor de la capa de celulas ganglionares es menor en estos cuadrantes cuadrantes superior e inferior en particular ya que contienen mas neuronas y por lo tanto la neurodegeneracion es mas marcada. De manera similar se espera un cambio prominente de las celulas ganglionares mas grueso en el anillo interno de la macula, en contraste de esto, el grosor de la macula muestra una disminucion en el anillo externo, que puede reflejar la perdida de celulas de la retina en la periferia (41).

Ong YT y colaboradores en el ano 2015, descubrieron que las disminuciones de grosor de las capas de la retina se correlacionaban con la disminucion del tamano de las regiones occipital y temporal del cerebro basados en OCT y Resonancia magnetica (RM) en una poblacion mayor de 60 anos, donde estas correlaciones demuestran que la degeneracion de la retina es paralela en regiones especificas del cerebro implicadas en la AD (44). Entre los cambios retinianos estan los vasculares los cuales identificados en asociacion con AD pueden ofrecer valor tanto para comprender la etiologia de la enfermedad como para ayudar al diagnostico temprano y no invasivo de esta enfermedad, esto teniendo en cuenta que los cambios en el flujo sanguineo pueden llegar a la muerte celular de la retina. Por otro lado con la ayuda de la oximetria retiniana la cual se usa para detectar cambios en el metabolismo del ojo, se han observado anomalias de la AD, donde la saturacion del oxigeno retiniano en arteriolas y venulas es elevada (4); Otro cambio es el que se presenta en el nervio optico, que a diferencia de otros nervios craneales, esta rodeado de mielina producida por oligodendrocitos (en lugar de celulas de Schwann que se encuentran en los nervios perifericos), esta recubierto por las meninges y tiene los mismos origenes embrionarios que el sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, el nervio optico se considera parte del SNC, y como tal, es la unica parte directamente visible de el; en esta estructura se encontro disminucion de los axones, afectando preferentemente a los axones de gran diametro. Las mediciones precisas de la cabeza del nervio optico y la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR) son ahora posibles con los dispositivos modernos como OCT por las ventajas antes mencionadas (45). La medicion del grosor de la retina mediante OCT ha generado gran interes, y muchos estudios han informado una disminucion significativa del grosor en estos pacientes y parece tener una utilidad potencial en el diagnostico (42). Sabiendo aun que el grosor de CFNR disminuyen con la edad; incluso se ha descrito la hipotesis de que la AD y el glaucoma se asocian, ya que comparten la misma fisiopatologia como: neuroinflamacion, A[beta] y muerte de las celulas ganglionares de la retina, ademas de esto la prevalencia de glaucoma aumenta en pacientes con AD, con un porcentaje de 25.9% comparado 1%-5.2% en la poblacion normal. La correlacion inversa no es tan clara, ya que algunos estudios de pacientes con glaucoma muestran un mayor riesgo con AD, mientras que otros estudios informan que no hubo asociacion, probablemente citan que AD es un factor de riesgo para glaucoma o quizas solo comparten el mismo proceso fisiopatologico con neurodegeneracion retiniana, pero, se destaca la necesidad de tener en cuenta el glaucoma como factor contribuyente al grosor de la retina (4,41). Siendo una hipotesis la correlacion de estas mediciones con la estructura y funcion del SNC, las imagenes oculares pueden proporcionar buena informacion para el diagnostico de la enfermedad (45). Algunos estudios han notado anormalidades en la electrofisiologia de la capa de la retina, adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR) y la cabeza del nervio optico (42).

Es importante abrir la puerta a la deteccion de este tipo de demencia mediante el uso de imagenes oculares no invasivas puesto que se informo en algunos estudios que la acumulacion de la proteina beta-amiloide (A[beta]) es un sello distintivo en la retina de pacientes con Alzheimer. El estudio original de Koronyo-Hamaoui y colaboradores, identificaron la patologia del A[beta] en las retinas de pacientes con AD definitiva y en estadio temprano; demostrando varios tipos de depositos, incluyendo placas difusas, inmaduras, maduras y las asociadas con depositos de lipidos (46). Por otro lado, las celulas ganglionares y las interneuronas potencialmente retinianas (celulas horizontales, bipolares y amacrinas) se ven afectadas por las placas de A[beta]; sin embargo, todas las celulas retinianas pueden verse comprometidas en etapas posteriores del trastorno. El amiloide P ha sido identificado en drusas retinianas, un ejemplo de esto distintivo es la degeneracion macular relacionada con la edad (DMRE), una de las principales causas de ceguera en todo el mundo, donde uno de los principales signos son las drusas. Las drusas son depositos extracelulares anormales a lo largo de la superficie basal del epitelio pigmentado de la retina (EPR), las drusas que contienen A[beta] se asocian con la atrofia del EPR y la muerte de los fotorreceptores y curiosamente se ha encontrado que las drusas perifericas estan significativamente asociadas con AD (4).

De acuerdo con la relacion de las estructuras de la retina, las celulas ganglionares permiten estudiar el funcionamiento cerebral indirectamente, es por ello que los hallazgos patologicos mas importantes se encuentran en esta region, pero tambien se han identificado otras alteraciones en estructuras oculares; en la tabla No 2 se observan estos cambios patologicos.

Alteracion en la funcion visual

La Agudeza Visual y la Sensibilidad al contraste consisten en la habilidad de reconocer objetos, con una diferencia de que la sensibilidad al contraste maneja rango de frecuencias espaciales y generalmente se prueba usando graficos. En los pacientes con AD la Agudeza visual y sensibilidad al contraste son bajas ya que en una mayor prevalencia presentan catarata, por consiguiente, los niveles de luminancia afectan y no reconocen las imagenes, presentan un mayor riesgo de caidas y fracturas. Tambien se ha observado una reduccion en la velocidad de lectura, particularmente a menores sensibilidades de contraste y es mas evidente con palabras irregulares en el texto. En algunos estudios no se concreta ciertamente el estado de la vision de color en estos pacientes, pero Zara Javaid F., Brenton J., Guo L., Cordeiro M., 2016 describen la afectacion depende del ojo afectado, correlacionandolo con cambios visuales de los colores azul-amarillo (retina) y rojo- verde (nervio optico), tambien menciona que en estudios anteriores se ha indicado deficiencias sobre el eje Tritan (deficiencia color azul) que se asocia al realizar el examen de estado mini mental (MMSE) (4).

Javaid y colaboradores en el ano 2016, encontraron alteraciones en agudeza visual, sensibilidad al contraste, vision cromatica, campo visual, percepcion de movimiento y estereopsis. Tambien se han descrito deficits relacionados con las vias de procesamiento ventral y dorsal que producen deficiencias en el reconocimiento facial y de objetos, asi como en el procesamiento del color y de patrones de formas (47,48).

Kirby E. y colaboradores en el ano 2010, en su articulo "Visual impairment in Alzheimer's disease: a critical review.2010", los resultados de su estudio donde arroja que las disfunciones visuales comunes fueron visuoconstructivas (87.3%), visuoperceptuales (63.6%), agnosia de objetos (47.3%), prosopagnosia (45.5%), alucinacion visual (27.3%) y simultanagnosia (12.7%). Los sintomas de la disfuncion ventral de la via visual fueron mas frecuentes que los de la via dorsal (48,49).

Los cambios neurodegenerativos y la disfuncion sinaptica, particularmente debido a la acumulacion de A[beta] ha provocado la perdida de campo visual en estos pacientes; Humphrey se ha utilizado en pruebas de campo visual entre pacientes con AD y controles de la misma edad donde se ha demostrado las perdidas de sensibilidad en pacientes con AD (4). Por otro lado, Pavisic, et al., 2017 mencionan la atrofia cortical posterior siendo un sindrome neurodegenerativo progresivo causado principalmente por patologia AD y caracterizado por una disfuncion visuoespacial y visuoperceptual progresiva con memoria, percepcion y juicio relativamente conservados. Las personas con atrofia cortical posterior a menudo manifiestan algunas o todas las caracteristicas del sindrome de Balint, como la simultanagnosia, la apraxia oculomotora, la ataxia optica y la agnosia ambiental (47). Durante las ultimas decadas, algunos autores se dieron cuenta de que las disfunciones corticales por si solas no pueden explicar por completo el patron de defectos observados. Especificamente, multiples formas de evidencia apuntan hacia la participacion de las celulas ganglionares de la retina y sus axones en el nervio optico como base de la disfuncion visual en la AD. De hecho, las lesiones histopatologicas asociadas con la perdida neuronal AD, las placas beta amiloideas, los ovillos neurofibrilares y la degeneracion granulovacuolar se han visto no solo en las estructuras cerebrales que historicamente se pensaba que estaban involucradas en la AD, sino tambien dentro de la neuroretina (43).

El ERG es un potencial en masa (mERG), resultante de la suma de la actividad electrica de todas las celulas de la retina, el cual constituye una tecnica clinica bien establecida para evaluar la funcion retiniana global (50-55). La mayoria de estos estudios han encontrado que las respuestas anomarles de mfERG central y periferica disminuyen con aumento de la edad, pero la disminucion es mas prominente en la retina central y hallazgos como disminucion de la variacion naso-temporal (29,50)

En la tabla No. 3 se observan los cambios en funcion visual en los pacientes con AD, que se presentan en diferentes etapas de la enfermedad. Los hallazgos se presentan segun la clasificacion de Mormino (34).

Conclusiones

* La AD genera alteraciones cognitivas como perdida de la memoria, reduccion del lenguaje, agnosia (dificultad para reconocer y asociar), apraxia (dificultad de ejecutar actos motores y voluntarios), ademas de alteraciones en las funciones visoespaciales.

* Las manifestaciones oculares inician con cambios estructurales en la retina al reducir el espesor de las celulas ganglionares de las capas de fibras nerviosas, en la microvasculatura retinal, la tortuosidad en arterias y venas frecuentemente asociadas con enfermedad vascular y envejecimiento, y al contener cuerpos de inclusion con proteina beta amiloide A[beta], donde se observan dursas y acumulos de placas seniles.

* Los principales hallazgos en nervio optico muestran neuropatia y esto se manifiesta como atrofia del disco optico, aumento de la excavacion patologica, adelgazamiento del borde neurorretiniano y de la capa de fibras nerviosas.

* La agudeza visual y la sensibilidad al contraste se ven afectadas en estos pacientes, ya que los niveles de percepcion de luminancia se reducen.

* Estos cambios visuales afectan la calidad de vida del paciente con AD pues presentan mayor riesgo de caidas y fracturas.

* Un estudio ocular profundo en AD es importante ya que la retina es la prolongacion del cerebro, y a traves de esta se observan cambios asociados con la fisiopatologia de la enfermedad sin intervenciones cerebrales invasivas.

Recibido: 22/02/2017

Aceptado: 22/03/2017

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Garzon P. Sandra Johanna [1]; Camacho M. Marcela [2]; Tapiero L. Jessica Andrea [3]; Reina Karen Daniela [3]

[1.] PhD (c) Universidad de Valencia, Espana. MSc. Pharm. Universidad Nacional de Colombia. Optometra, Universidad de la Salle, Colombia. Profesora e investigadora, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de la Salle.

[2.] Ms, Universidad de la Salle, Optometra Universidad de la Salle. Profesora e investigadora, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de la Salle.

[3.] Optometra, Universidad de la Salle. Jovenes investigadoras asociadas al proyecto de investigacion Efectos del entrenamiento visual en la funcion visual en pacientes con enfermedad de Alzheimer
Tabla 1. Clasificacion de AD.

Autores                  Ano    Clasificacion

Sid E., Stephen C.      2008    * Deterioro leve
Munro Cullum, Staging
Dementia Using                  * Deterioro moderado
Clinical Dementia
Rating Scale Sum of             * Deterioro severo
Boxes Scores A Texas
Alzheimer's Research
Consortium Study
(32):

Lopera Restrepo F. La   2012    * AD Temprana
enfermedad de
Alzheimer Familiar              * AD Tardia
(8)

Soto et al. Mar J,      2015    * AD preclinica
Soto-Gordoa M,
Arrospide A, Moreno-            * AD moderada
Izco F, Martinez-
Lage P. "Fitting the            * AD con demencia
epidemiology and                (tardio)
neuropathology of the
early stages of
Alzheimer's disease
to prevent
dementia"(33)

Chan et al.,            2016    * Predemencia (etapa
Gallaher, L. M.,                clinicamente
Moodley, K., Minati,            silenciosa
L., Burgess, N.,                presintomatico).
Hartley, T. The 4
Mountains Test: A               * Etapa sintomatica /
Short Test of Spatial           "prodromica", se
Memory with High                manifiesta como
Sensitivity for the             deterioro cognitivo
Diagnosis of Pre-               leve (MCI).
dementia Alzheimer's
Disease. (31)

Mormino E., Papp K.     2016    * Etapa 1
Cognitive Decline in
Preclinical Stage 2             * Etapa 2
Alzheimer Disease and
Implications for                * Etapa 3
Prevention Trials
(34)

Alvarez J.              2016    * Tipo familiar: que
Biomarcadores en la             se transmite de forma
enfermedad de                   dominante, Autosomal/
Alzheimer.                      onset Alzheimer's
                                Diisease (ADAD/
                                EOAD).

                                * Forma tardia de la
                                patologia, Late-
                                onset Alzheimer's
                                Diasease (LOAD).

Alonso M., Sosa A.,     2016    * Curso atipico.
Trujillo Z. Vision
actual de las                   * Presentacion
demencias                       etiologicamente
                                mixta.

Autores                 Descripcion

Sid E., Stephen C.      Se evalua en 6
Munro Cullum, Staging   dominios de
Dementia Using          funcionamiento:
Clinical Dementia       memoria, orientacion,
Rating Scale Sum of     juicio y solucion de
Boxes Scores A Texas    problemas, asuntos
Alzheimer's Research    comunitarios, hogar y
Consortium Study        pasatiempos, y
(32):                   cuidado personal.
                        Cada dominio se
                        califica en una
                        escala de
                        funcionamiento de 5
                        puntos

                        0-Sin degradacion

                        0.5-Deterioro
                        cuestionable

                        1-Deterioro leve:
                        Memoria

                        2-Deterioro moderado:
                        Orientacion, juicio y
                        solucion de problemas

                        3-Deterioro severo:
                        Asuntos comunitarios,
                        hogar y pasatiempos,
                        y cuidado personal.

Lopera Restrepo F. La   --AD Temprana:
enfermedad de           Perdida progresiva de
Alzheimer Familiar      la memoria es el
(8)                     primer hallazgo y el
                        mas frecuente,
                        tambien se presentan
                        trastornos del
                        lenguaje, lentitud en
                        el procesamiento
                        cognitivo, problemas
                        de atencion, temblor,
                        parkinsonismo,
                        caracteristicas
                        extrapiramidales,
                        mioclonias y
                        convulsiones.

                        --AD tardia: Presenta
                        gen de la proteina
                        precursora de
                        amiloide (PPA), el
                        gen de la presenilina
                        1 y el gen de la
                        presenilina 2. se
                        presentan trastornos
                        del lenguaje,
                        lentitud en el
                        procesamiento
                        cognitivo, problemas
                        de atencion, temblor,
                        parkinsonismo,
                        caracteristicas
                        extrapiramidales,
                        mioclonias y
                        convulsiones (8).

Soto et al. Mar J,      --AD Preclinica:
Soto-Gordoa M,          Sintomas clinicos
Arrospide A, Moreno-
Izco F, Martinez-       --AD moderada:
Lage P. "Fitting the    Cambios patologicos
epidemiology and        previos, en relacion
neuropathology of the   con nuestro uso de la
early stages of         deposicion de
Alzheimer's disease     A[beta]. En su caso
to prevent              la etapa moderada
dementia"(33)           muestra los mismos
                        sintomas cognitivos y
                        psicologicos severos
                        al igual

                        --AD Demencia: Signos
                        cognitivos y
                        psicologicos severos.

Chan et al.,            --En la etapa de
Gallaher, L. M.,        predemencia: Los
Moodley, K., Minati,    sintomas son poco
L., Burgess, N.,        notorios.
Hartley, T. The 4
Mountains Test: A       -En la etapa
Short Test of Spatial   sintomatica: los
Memory with High        individuos presentan
Sensitivity for the     deterioro cognitivo
Diagnosis of Pre-       (tipicamente
dementia Alzheimer's    deterioro de la
Disease. (31)           memoria) pero
                        retienen la
                        independencia
                        funcional y las
                        actividades de la
                        vida diaria
                        conservados.

Mormino E., Papp K.     Todas las etapas
Cognitive Decline in    comienzan con una
Preclinical Stage 2     aberrante acumulacion
Alzheimer Disease and   de A[beta], seguida
Implications for        por una
Prevention Trials       neurodegeneracion
(34)                    (ND) y un posterior
                        deterioro cognitivo.

                        --La etapa 1 con
                        acumulacion de
                        A[beta] + y ND-,

                        --La etapa 2 con
                        acumulacion de
                        A[beta] + y ND+,

                        --Etapa 3 son
                        similarmente A[beta]
                        + /ND + pero tambien
                        muestran un deterioro
                        cognitivo sutil.

Alvarez J.              EOAD: Mutaciones en
Biomarcadores en la     los genes APP, PSEN1
enfermedad de           y PSEN2.
Alzheimer.
                        LOAD: Altos niveles
                        de A[beta]42
                        relacionados con
                        marcadores
                        sinapticos,
                        deterioros cognitivos
                        (35).

Alonso M., Sosa A.,     --Curso atipico:
Trujillo Z. Vision      criterios clinicos
actual de las           basicos en cuanto a
demencias               la naturaleza de los
                        deficits cognitivos
                        para demencia de
                        Alzheimer, pero
                        presenta un inicio
                        repentino del
                        deterioro cognitivo o
                        existen insuficientes
                        detalles en la
                        historia clinica o
                        documentacion
                        cognitiva objetiva de
                        deterioro progresivo.

                        --Presentacion
                        etiologicamente
                        mixta: Cumple con
                        todos los criterios
                        para demencia de
                        Alzheimer pero existe
                        evidencia de:

                        a. Enfermedad
                        cerebrovascular
                        concomitante,
                        definida por una
                        historia de accidente
                        cerebrovascular
                        relacionado
                        temporalmente a la
                        aparicion o
                        empeoramiento del
                        deterioro cognitivo,
                        presencia de
                        multiples o extensos
                        infartos o severas
                        hiperintensidades en
                        la materia blanca.

                        b. Caracteristicas de
                        la demencia por
                        cuerpos de Lewy u
                        otras de la demencia.

                        c. Evidencia de otra
                        enfermedad
                        neurologica o
                        comorbilidad medica
                        no neurologica; uso
                        de medicamentos que
                        pudieran tener un
                        efecto sustancial
                        sobre la cognicion
                        (36).

Fuente. Elaboracion propia.

Tabla 2. Cambios patologicos ocualres de AD.

Estructura ocular                Cambios patologicos en AD

Cristalino           Depositos de [beta]-amiloide forman opacidades

Retina               Reduccion de las celulas ganglionares de la
                     retina, adelgazamiento de la capa de celulas
                     nerviosas, principalmente celulas ganglionares
                     (4,40)

Disco Optico         Palidez de disco, atrofia optica, ventosas
                     (muesca del disco optico); adelgazamiento del
                     borde neurorretiniano y de la CFNR (42); En
                     algunos pacientes se han identificado glaucoma de
                     angulo abierto sin previos antecedentes (57)

Nervio Optico        Disminucion de los axones de las celulas
                     ganglionares (42) atrofia del disco opti

Cuerpo geniculado    Acumulacion de lipofuscina asociada a estress
lateral              oxidativo y disfuncion mitocondrial (58)

Fuente. Elaboracion autores, basado en Armstrong (57).

Tabla 3. Cambios visuales de la AD.

    Hallazgos                     Etapa de la enfermedad
     Visuales

Agudeza Visual       Etapa 1: Normal en muchos pacientes Etapa 2 y 3:
                     Alterada

Vision del color     Etapa 1, 2 y 3: 50% de los pacientes afectados en
                     algunos estudios

Campos Visuales      Etapa 3: Pocos estudios. Campo visual inferior
                     afectado

Estereopsis          Etapa 3: Reducido en pacientes visualmente
                     sintomaticos

Fijacion             Etapa 1, 2 y 3: Afectado en algunos pacientes

Movimientos          Etapa 2 y 3: Velocidad retrasada. 50% de los
oculomotores         pacientes muestran anomalias en la iniciacion
                     sacadica

Sensibilidad al      Etapa 3: Puede ser un defecto que afecta a todas
contraste            las frecuencias

Percepcion           Etapa 2 y 3: 40-50% de los pacientes muestran
Visoespacial         deficits

Lectura              Etapa 1, 2 y 3: Problemas para entender las
                     palabras escritas

Reconocimiento de    Etapa 2 y 3: 50% de los pacientes revelan
objetos              problemas con el reconocimiento de objetos

Coordinacion         Alterada
ojo-cabeza

Alucinaciones        Etapa 2 y 3: 20% de los pacientes experimentan
Visuales             alucinaciones visuales

Fuente. Elaboracion autores, basado en Armstrong (57).
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Author:Sandra Johanna, Garzon P.; Marcela, Camacho M.; Jessica Andrea, Tapiero L.; Karen Daniela, Reina
Publication:NOVA
Date:Jan 1, 2018
Words:8447
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