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Caracteristicas clinicas e histopatologicas del sindrome nefrotico primario.

RESUMEN

Introduccion: La presentacion del sindrome nefrotico con proteinuria masiva, hipoalbuminemia, presencia de anasarca y el manejo con altas dosis de esteroides obliga al clinico a reconocerlo oportunamente, manejarlo interdisciplinariamente y tener la habilidad para predecir el curso y pronostico de la enfermedad despues del manejo inicial.

Objetivos: Conocer el comportamiento del sindrome nefrotico primario en ninos de Cali y area de influencia, sus caracteristicas demograficas, la presentacion clinica, respuesta a tratamiento y clasificacion histopatologica y recomendaciones sobre indicacion de biopsia renal.

Material y metodos: Se revisaron las historias clinicas de 264 ninos con sindrome nefrotico entre enero 1986 y julio 2002 con edades entre 1 y 15 anos.

Resultados: El promedio de edad al diagnostico fue 4 anos y 60% de los pacientes eran del sexo masculino. Todos presentaron edema y proteinuria, 97% hipoalbuminemia, 94% hipercolesterolemia y 54% oliguria; 89% fueron corticosensibles y solo 11% corticorresistentes. En 65 pacientes con recaidas frecuentes que recibieron citotoxicos se logro remision de la enfermedad en 40%. Se realizo biopsia renal en 73 (28%); en 29% la indicacion fue por resistencia a esteroides y en 71% por recaidas frecuentes o corticodependencia. Los hallazgos histopatologicos mostraron cambios glomerulares minimos en 36%, proliferacion mesangial en 46%, esclerosis focal y segmentaria en 11% y otras enfermedades 7%.

Conclusiones: El porcentaje de casos resistentes a esteroides y la presencia de esclerosis segmentaria y focal son mas bajos que los descritos en otras series. En ninos con racaidas frecuentes o corticodependientes se recomienda intentar un ciclo con citotoxicos antes de programar biopsia renal, esta se debe reservar para los casos corticorresistentes. Solo 40% del total son controlados en forma regular por el Servicio de Nefropediatria siendo necesario mejorar el sistema de seguimiento para evaluacion de la funcion renal a largo plazo.

Palabras clave: Sindrome nefrotico primario; Respuesta a esteroides; Citotoxicos; Biopsia renal.

SUMMARY

Introduction: The presentation of nephrotic syndrome with severe proteinuria, hypoalbuminemia, generalized edema and his treatment with high-dose of steroides, force the clinicial to recognize and treat opportunely. Also must have the ability to predict the outcome and prognosis of the disease after initial treatment.

Objectives: To review the behavior of primary nephrotic syndrome in children in Cali and peripheral areas, the demographic profiles, the clinical presentation, the response to treatment the histopathology classification and recommendation for renal biopsy.

Design and methods: From January 1986 to July 2002, 264 medical records of children with primary nephrotic syndrome between 1 to 15 years old were reviewed.

Results: The mean age for the diagnosis was 4 years, 60% of the patients were males and 40% females. All the patients had edema and massive proteinuria, 97% hypoalbuminemia, 94% hypercholesterolemia and 54% oliguria. The response to therapy with corticosteroids was 89% and 11% were corticoresistent: this percentage is lower than other series which report up to 30% corticosteroid resistence. In 65 patients with frequent relapsing we observed good response to cyclophosfamide in 40%. Renal biopsy was performed in 73 patients; the indication for the biopsy was no response to steroid therapy in 29%, frequent relapses and steroid dependence in 71%. The diagnosis in these 73 biopsies was minimal changes 36%, mesangial proliferation 46%, focal segmental glomeruloesclerosis 11%, and other pathologies 7%.

Conclusions: We observed low frequency of corticosteroid resistence patients and focal segmental glomeruloesclerosis than other series. We recommend the use of cyclophosfamide in frequent relapsing patients before doing a renal biopsy. Renal biopsy is recommended in corticoid resistent patients. Only 40% of the patients had complete follow up in nephrology outpatient clinic. It is important to improve follow up of nephrotic patients.

Key words: Idiopathic nephrotic syndrome; Response to steroid therarp; Citotoxic; Renal biopsy.

**********

El sindrome nefrotico primario (SNP) es una entidad clinica caracterizada por aumento en la permeabilidad glomerular, proteinuria masiva (>40 mg/[m.sup.2]/ hora), hipoalbuminemia (<2.5 g/dl), hipercolesterolemia (>300 mg/dl) y edema (1,2). Es una enfermedad relativamente comun en pediatria y su incidencia es alrededor de 2-4 por 100,000 en menores de 18 anos. La edad de presentacion mas frecuente esta entre 1 y 4 anos. Si el sindrome nefrotico ocurre en ninos entre las edades de 1 a 9 anos, sin antecedentes de enfermedad renal en la familia, sin presencia de sintomas sistemicos ni factores nefriticos asociados se considera un sindrome nefrotico de tipo primario o idiopatico (1-3). La presencia de sintomas sistemicos como dolores articulares, perdida de peso, fiebres de larga evolucion sin etiologia definida, presencia de factores nefriticos como hematuria macroscopica o microscopica mayor de ++, aumento de la creatinina o presencia de hipertension arterial necesita mas evaluacion y valoracion por nefrologia pediatrica, antes del inicio de esteroides para descartar sindrome nefrotico secundario y definir el tipo de lesion por medio de biopsia renal. La aparicion del sindrome nefrotico en ninos menores de un ano es rara, por lo general se asocia con lesiones histologicas severas y progresion hacia la falla renal terminal (1).

Una vez hecho el diagnostico clinico y descartado cualquier proceso infeccioso, se recomienda un curso de esteroides. La respuesta al tratamiento inicial es el mejor indicador del pronostico de la funcion renal a largo plazo (4,5). El esquema tradicional de manejo con esteroides es el recomendado por el Estudio Internacional de Enfermedades Renales en Ninos: cuatro semanas a 60 mg/[m.sup.2]/dia (repartidos en tres dosis) seguido por otras cuatro semanas a 40 mg/ [m.sup.2]/dia, en dias alternos (1 dosis al dia) (5). De acuerdo con la respuesta a los corticoides y la reaparicion de la proteinuria se aplica la siguiente clasificacion clinica (1-3):

* Corticosensible: Desaparicion de los sintomas y negativizacion de la proteinuria despues de 8 semanas de tratamiento.

* Corticorresistente: Persistencia de proteinuria despues de 8 semanas de tratamiento.

* Recaidas frecuentes: Aparicion clinica de sintomas y proteinuria en mas de dos ocasiones en seis meses o cuatro en un ano. Las recaidas seran espaciadas si la frecuencia es menor que la descrita anteriormente.

* Corticodependiente: Aparicion de dos recaidas durante el tratamiento esteroideo o recaida antes de 14 dias de su suspension.

* Resistente tardio: Es la persistencia de la proteinuria durante las recaidas a pesar del manejo con esteroides en un paciente que inicialmente fue corticosensible.

Son cinco las lesiones histologicas vistas en el SNP: lesiones glomerulares minimos (LGM), proliferacion mesangial difusa (PMD), glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GESF), glomerulonefritis mesangiocapilar o membrana proliferativa (GNMP) y nefropatia membranosa (NM) (8).

La LGM se ha considerado la lesion histologica mas frecuente en ninos con SNP (5,6) concepto que ha ido cambiando a traves del tiempo como lo demuestran algunas revisiones reciente tanto nacionales como internacionales donde se informa mayor frecuencia de GESF (9,10).

En Cali y su area de influencia falta informacion acerca de las caracteristicas histologicas de la enfermedad; existe el analisis de la histopatologia renal en 85 pacientes pediatricos con SNP en el Hospital Universitario del Valle (11), encontrandose LGM en 40%, PMD 35%, GNMP 6%, GESF 7%, otras lesiones 12% refiriendose baja frecuencia de GESF.

Con la presente revision ademas de analizar las caracteristicas clinicas de la enfermedad, se determinara si persiste la alta frecuencia de LGM y baja de GESF en ninos con SNP en quienes se practico biopsia renal y si se justifica seguir llevando a cabo el procedimiento no solo en pacientes corticorresistentes sino tambien en sensibles a esteroides pero con recaidas frecuentes o dependientes de esteroides antes de administrar inmunosupresores como lo recomiendan algunas revisiones (3,12,13) y lo controvierten otras (14).

MATERIALES Y METODOS

Estudio descriptivo de revision de historias clinicas del Hospital Infantil Club Noel, Clinica Materno Infantil los Farallones y Hospital Universitario del Valle de Cali, ingresados en el periodo enero de 1986 a julio de 2002, con el diagnostico de SNP. Inicialmente se revisaron los datos de 286 historias clinicas, entre ellas habia 22 casos de sindrome nefrotico asociado con sindrome nefritico los cuales se descartaron, quedando 264 casos de sindrome nefrotico puro el objetivo de esta revision. Los criterios de inclusion fueron: ninos con edades entre 1 y 15 anos con diagnostico de sindrome nefrotico idiopatico; se excluyeron los pacientes con diagnostico de sindrome nefrotico secundario, historias clinicas incompletas y ninos con menos de 2 meses de observacion por nefrologia pediatrica. Se analizaron los datos desde el punto de vista sociodemograficos (edad, procedencia, sexo y tipo de seguridad social), hallazgos paraclinicos (edema, proteinuria, oliguria, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia, hematuria, hipertension arterial), respuesta a medicamentos (esteroides e inmunosupresores), histologia renal y seguimiento. Se dan recomendaciones sobre la justificacion o no de biopsia renal a los pacientes pediatricos con sindrome nefrotico corticosensibles antes del uso de un medicamento de segunda linea como los inmunosupresores. Se utilizaron las definiciones internacionales para el diagnostico, respuesta a esteroides, recaidas y clasificacion histopatologica renal. Para su analisis la informacion se ingreso al paquete estadistico Epi Info 6.04b, de enero de 2001.

RESULTADOS

Se revisaron 264 historias clinicas de pacientes con el diagnostico de SNP entre 1 y 15 anos de edad, seguidos clinicamente durante un promedio de 46.7 meses, con un tiempo minimo de dos y maximo de 156 meses. Del total de ninos, 140 (53%) no estaban protegidos por algun sistema de salud, 113 (43%) tenian seguridad social y en 4% no se encontraron datos sobre el cubrimiento en salud; 143 (54%) procedian de Cali, 81 (31%) de otros municipios del departamento del Valle y 40 (15%) de otros departamentos de Colombia; 159 (60%) eran de sexo masculino y 105 (40%) femenino. El promedio de edad al diagnostico fue 4 anos; 178 (68%) presento la enfermedad entre 1 y 4 anos, 69 (26%) entre 5 y 10 anos y solo 17 (6%) la presentaron entre los 10 y 14 anos de edad.

La presentacion clinica y de laboratorio al inicio de la enfermedad se caracterizo por edema y proteinuria en todos de los casos, hipoalbuminemia 97%, hipercolesterolemia 94%, oliguria en 54%. La hematuria microscopica se presento en 38% de los pacientes, hipertension arterial inicial 23%. Se encontro creatinina elevada en 13 (5%) pacientes quienes se catalogaron despues como corticorresistentes.

El manejo inicial se hizo con prednisona oral en 97% de los pacientes. No hay datos en las historias clinicas de 14 ninos sobre la respuesta inicial al tratamiento con esteroides. Si se toma el grupo de 250 ninos con datos completos, 222 (89%) fueron corticosensibles mejorando clinicamente y remitiendo la proteinuria, mientras que 28 (11%) persistieron con proteinuria, considerandose corticorresistentes. De los 222 ninos corticosensibles solo 27 (12%) no tuvieron recaidas posteriormente, 189 (85%) tuvieron recaidas y en 6 (3%) no se obtuvo informacion. La evolucion clinica despues de la recaida inicial fue de 117 (62%) pacientes de recaidas esporadicas, 38 (20%) recaidas frecuentes, 18 (10%) dependientes de esteroides, y 16 (8%) resistentes tardios. Ademas de los esteroides se administraron medicamentos citotoxicos a 65 ninos con cuadro clinico de recaidas frecuentes en 38 (59%), corticodependientes 12 (18%) y corticorresistentes tardios 15 (23%), siendo la ciclofosfamida el medicamento mas utilizado en 54 pacientes (82%) y la ciclosporina en 11 (17%). El tiempo promedio de tratamiento con ciclofosfamida fue 12 semanas y con ciclosporina 12 meses. Despues del tratamiento con citotoxicos hubo remision permanente en 26 (40%) de los pacientes y recaidas espaciadas en 15 (23%) (total respuesta favorable en 63%, si se suman estos 2 grupos). Persisten con recaidas frecuentes solo 3 (5%) y no respondieron 10 (15%) de los casos.

En el seguimiento hay 13 ninos con cifras altas de presion arterial y 6 con disminucion leve a moderada de la funcion renal, todos dentro del grupo de pacientes corticorresistentes.

Se practico biopsia renal a 73 (28%) pacientes y las indicaciones fueron: resistencia a esteroides 21 (29%) y en 52 (71%) pacientes corticosensibles (recaidas frecuentes o corticodependientes). Los principales diagnosticos histologicos en los 52 pacientes corticosensibles fueron: LGM 21 (40%), PMD 24 (46%), seguidos por esclerosis segmentaria y focal 4 (8%), otras enfermedades 3 (6%). En los 21 pacientes corticorresistente las lesiones fueron: LGM 5 (24%), PMD 10 (48%), GESF 4 (19%), otras lesiones 2 (9%).

Al final de la recoleccion de datos, siguen activos en control por nefrologia pediatrica 107 (40.5%) pacientes, hubo 4 (1.5%) muertes 2 por infecciones, uno por leucemia y otro por causa no definida; se consideran perdidos (no consultan en mas de un ano o del tiempo estipulado por el servicio) 115 (57%).

DISCUSION

En las instituciones donde se llevo a cabo el estudio son servicios de nefrologia pediatrica de referencia y aunque la mayoria de los ninos procedian de Cali, hubo una cantidad importante de otras ciudades del Valle del Cauca e incluso de otros departamentos (Cauca, Narino y Risaralda). La tercera parte de la poblacion referida no tenia ningun sistema de seguridad social ni medios economicos que les facilitara una buena nutricion, la compra de medicamentos, examenes de laboratorio y cumplimiento de citas.

El cuadro clinico descrito en la mayoria de pacientes (proteinuria, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia y edema), mayor frequencia en el sexo masculino y el promedio de edad de presentacion de 4 anos, es similar a los datos descritos en la literatura (1-3,6). La frecuencia encontrada de corticorresistencia de 11% es mas baja que la descrita por otras revisiones nacionales de 20% (9).

Aunque se encuentra un alto porcentaje de pacientes que responden inicialmente a los esteroides, es alta la frecuencia de recaidas implicando mayor morbilidad por el uso repetido de ciclos de esteroides, sugiriendose el manejo inicial con un ciclo largo de 12 semanas de tratamiento (6 semanas diarias mas 6 semanas interdiarias) el cual disminuye ostensiblemente el numero de recaidas (7).

Hasta hace 3 o 4 anos se tenia como conducta practicar biopsia renal no solo al paciente resistente a los esteroides sino tambien al dependiente del medicamento y al paciente con recaidas frecuentes, antes de iniciarles medicamentos citotoxicos como la ciclofosfamida. Algunos autores aun siguen recomendando la practica del procedimiento previo al inicio de citotoxicos (3,12,13). Las lesiones histologicas en 52 ninos con dependencia de esteroides o recaidas frecuentes fueron de buen pronostico como cambios minimos o proliferacion mesangial, mientras que en los 21 pacientes resistentes a esteroides se encontraron con mayor frecuencia lesiones complejas como la GESF.

En vista de estos hallazgos y la buena respuesta a la ciclofosfamida, se recomienda el uso de este medicamento sin biopsia renal previa en ninos sensibles a esteroides pero con recaidas frecuentes o corticodependientes como lo estan proponiendo algunos autores en revisiones recientes (14,15).

El hallazgo de creatinina inicial elevada y la falta de respuesta inicial a los esteroides son factores importantes para predecir los futuros pacientes corticorresistentes y la presencia de lesiones histologicas complejas como la GESF. A pesar de que la frecuencia de GESF ha pasado de 7% a 11% en Cali, sigue siendo un hallazgo poco frecuente a diferencia de otros estudios donde se informa su presencia hasta de 39% (10,14). Posiblemente un factor genetico, etnico, ambiental o nutricional juegue un papel importante que explique la variacion de la presentacion de la enfermedad en diferentes partes del mundo (Cuadro 1).

La mejor respuesta a quienes se administro ciclofosfamida se advirtio en los pacientes sensibles a los esteroides con recaidas frecuentes o dependiente de esteroides con lesiones glomerulares minimas.

En conclusion la presentacion clinica, edad y genero es similar a la descrita en la literatura mundial; hay diferencias en la menor frecuencia de lesiones histologicas complejas como la esclerosis segmentaria y focal, hallazgo que favorece el pronostico renal a largo plazo. La biopsia renal se sigue recomendando rutinariamente en corticorresistentes. En el grupo de pacientes corticosensibles (con recaidas frecuentes o dependientes de esteroides) se recomienda el uso de citotoxicos, tipo ciclofosfamida, antes de practicar la biopsia renal. Cada dia aparecen nuevos informes sobre el uso de nuevos inmunosupresores como la ciclosporina, micofenolato y mizoribine. Aunque se informa buena respuesta con estos medicamentos, son de alto costo y algunos son nefrotoxicos como la ciclosporina. Por la buena respuesta a la ciclofosfamida observada en el presente grupo de pacientes, su bajo costo y los pocos efectos secundarios a las dosis y tiempos recomendados, se sugiere su uso en el paciente con recaidas frecuentes o dependiente de esteroides. Es importante mejorar el cubrimiento de la seguridad social y la educacion a la familia sobre la enfermedad, para lograr un mejor seguimiento y control en pacientes con riesgo de progresion de la enfermedad renal como es el paciente corticorresistente.

REFERENCIAS

(1.) Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003; 23: 629-639.

(2.) Hogg RJ, Portman RJ, Milliner D, Lemley KV, Eddy A, Ingelfinger J. Evaluation and management of proteinuria and nephrotic syndrome in children: recommendations from a pediatric nephrology panel established at the National Kidney Foundation conference on proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, and elimination (PARADE). Pediatrics 2000; 105: 1242-1249.

(3.) Roth KS, Ameker BH, Chan JC. Nephrotic syndrome: Pathogenesis and management. Pediatr Rev 2002; 23: 237-248.

(4.) Tarshish P, Tobin JN, Bernstein J, Edelmann CMJr. Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome: report of the International Study of Kidney Disease in Children. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 769-776.

(5.) ISKDC. The primary nephrotic syndrome in children: identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. J Pediatr 1981; 98: 561-564.

(6.) Gordillo PG, Garcia AL, Mota HF. Sindrome nefrotico idiopatico. Rev Mex Pediatr 1970; 39: 121-126.

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(8.) Churg J, Habib R, White RH . Pathology of the nephrotic syndrome in children A Report for the International Study of Kidney Disease in Children. Lancet 1970; 295: 1299-1302.

(9.) Gastelbondo R, Benavides J, Botero D. Sindrome nefrotico: experiencia en el servicio de nefrologia pediatrica de la Fundacion Cardioinfantil y Clinica Infantil Colsubsidio, Bogota 2000-2002. Actualizaciones Pediatricas 2003; 13: 263.

(10.) Bonilla FM, Parra C, Dajani T, et al. Changing patterns in the histopathology of idiopathic nephrotic syndrome in children. Kidney Int 1999; 55: 1885-1890.

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(12.) Mejia N. Sindrome nefrotico primario. En: Ucros S, Caicedo A, Llano G (eds.). Departamento de Pediatria Fundacion Santafe de Bogota. Guias de pediatria practica basadas en la evidencia. Bogota: Editorial Panamericana; 2003. p. 218-229.

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(14.) Gulati S, Sharma AP, Sharma RK, Gupta A, Gupta RK. Do current recommendations for kidney biopsy in nephrotic syndrome need modifications? Pediatr Nephrol 2002; 17: 404-408.

(15.) Stadermann MB, Lilien MR, van de Kar NC, Monnens LA, Schroder CH. Is biopsy required prior to cyclophosphamide in steroid-sensitive nephrotic syndrome? Clin Nephrol 2003; 60: 315-317.

Laercio Bolanos, M.D. (1), Iris de Castano, M.D. (2)

(1.) Medico Pediatra, Universidad del Valle, Cali.

(2.) Profesora Asociada, Departamento Pediatria, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali, Colombia.

Recibido para publicacion noviembre 23, 2004

Aprobado para publicacion enero 28, 2005
Cuadro 1

Porcentaje de hallazgos histologicos comparativos en SNP

                    Mexico (213 biopsias)      India (222 biopsias)
                           1970 (a)                  2002 (b)

LGM                           67                        34
PMD                            6                         8
GESF                          13                        39
Otras lesiones                14                        19

                        Cali, Colombia
                        (73 biopsias)
                           2005 (c)

LGM                           36
PMD                           46
GESF                          11
Otras lesiones                 7

(a.) Gordillo et al. (6)

(b.) Gulati et al. (14)

(c.) Presente estudio
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Article Details
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Author:Bolanos, Laercio; de Castano, Iris
Publication:Colombia Medica
Date:Jan 1, 2005
Words:3588
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