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Cancer de mama y ovario hereditario: consejo genetico, seguimiento y reduccion del riesgo.

INTRODUCCION

El cancer de mama es el tumor mas frecuente en mujeres occidentales, estimandose que en paises de la Union Europea la probabilidad de desarrollar esta enfermedad antes de los 75 anos es del 8%. En Espana se calcula que se diagnostican anualmente 16.000 casos de cancer de mama, lo que supone el 25% del total de los tumores diagnosticados en mujeres (1).Aunque no se conoce exactamente cual es la etiologia de esta enfermedad, numerosos factores de riesgo han sido identificados. Ademas de la edad, la existencia de antecedentes familiares es el factor de riesgo mas importante. El riesgo relativo (RR) de padecer cancer de mama en mujeres con madre, una hermana, o ambos familiares de primer grado afectos, oscila entre el 2.0, 2.3 o 3.6 respectivamente, siendo este riesgo todavia mayor en mujeres con menos de 40 anos y/o con multiples familiares diagnosticados especialmente a edades jovenes (2). La existencia de dos o mas casos de cancer de mama es suficiente para hablar de cancer "familiar". Estas agregaciones pueden ser consecuencia de una predisposicion genetica comun entre los individuos afectos, pero tambien pueden ser debido a exposiciones ambientales o factores de riesgo socioculturales compartidos, o simplemente ocurrir al azar. Solo un subgrupo de casos de cancer de mama, alrededor del 5-10% del total, es claramente de origen hereditario y atribuible a la transmision de un alelo de predisposicion al cancer de alta penetrancia (3). Sin embargo, cabe senalar que la mayoria de los casos son esporadicos y aparecen en mujeres sin historia familiar.

DIAGNOSTICO DEL CANCER DE MAMA HEREDITARIO (CMH)

El CMH se reconoce mediante el examen de la historia familiar graficamente representada en un pedigri detallado. No existe una definicion de esta entidad que haya sido aceptada de forma generalizada, aunque grupos como el National Comprehensive Cancer Network (4), Health Maintenance Organizations (5), UK Cancer Family Study Group (6), o la Seccion de Cancer Hereditario de la SEOM (7) entre otros, han publicado diferentes criterios diagnosticos. En general se considera que estamos ante un caso de CMH cuando la enfermedad afecta a multiples generaciones siguiendo un modelo de herencia autosomica dominante. Tanto hombres como mujeres pueden transmitir la predisposicion, y cada uno de los descendientes de un individuo portador tiene un 50% de probabilidades de haber heredado el alelo de susceptibilidad al cancer. Sin embargo, no todos los individuos que heredan la predisposicion a padecer CMH necesariamente manifestaran la enfermedad, debido a que la penetrancia y expresividad genetica de esta es muy variable. En general, el CMH se presenta en mujeres jovenes, pudiendo ademas ser bilateral y estar asociado a otros tumores, especialmente cancer de ovario.

Hasta el momento han sido identificados varios genes asociados al CMH. En 1990 se localizo en el cromosoma 17 BRCA1, el primer gen conocido de susceptibilidad a esta enfermedad (8) Posteriormente, en 1994 fue identificado en el cromosoma 13 un segundo gen, BRCA. (9). La proporcion de casos de CMH debidos a mutaciones en BRCA1o BRCA2 no esta completamente definida, en parte por las diferencias en los criterios de seleccion de los diferentes estudios, y en parte tambien porque la sensibilidad de los metodos de deteccion de mutaciones es todavia incompleta. Incluso en familias muy seleccionadas con al menos 4 casos de cancer de mama diagnosticados antes de los 60 anos, como las estudiadas por el Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC), solo se identifican mutaciones en BRCA1o BRCA2en aproximadamente el 60% del total, por lo que se cree que existen otros genes todavia no conocidos responsables de un porcentaje no desdenable de casos de CMH.

Se debe senalar sin embargo, que hasta el 95% de las familias en las que se diagnostican no solo multiples casos de cancer de mama sino tambien cancer de ovario y/o cancer de mama en varones, se puede detectar asociacion con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 (10). Otros genes como TP5 (11), PTEN (12), STK11/LKB (13) o CHE (14) tambien pueden estar implicados en la etiologia del CMH pero con una frecuencia inferior al 1% del total de los casos. Asi pues, el sindrome de cancer de mama y ovario hereditario (CMOH) causado por mutaciones en BRCA1o BRCA2es la forma predominante de CMH.

CONSEJO GENETICO Y ESTUDIO DE BRCA1 Y BRCA2

Si tenemos en cuenta que solo 1 de cada 400 individuos (0,24%) es portador de una mutacion en BRCA1 en la poblacion general (14),y que incluso en mujeres jovenes con cancer de mama diagnosticado antes de los 45 anos solo se encuentran mutaciones en BRCA1 o BRCA2 en un 5-7% del total de los casos en ausencia de antecedentes familiares (15), es facil entender que no se recomiende la realizacion de estudios geneticos de forma rutinaria. La magnitud de las consecuencias adversas tanto medicas como psicologicas, eticas, legales y sociales derivadas de la realizacion del analisis genetico de BRCA1y BRCA2 en ausencia de un perfil personal o familiar caracteristico, son mayores que los potenciales beneficios (16).

Varios modelos empiricos, incluido uno para poblacion espanola (17), han sido desarrollados para intentar predecir la probabilidad de detectar mutaciones en BRCA1 o BRCA2en un individuo concreto teniendo en cuenta su historia familiar. La utilidad de estos modelos en la practica clinica diaria es limitada porque no existe consenso sobre el umbral de probabilidad a partir del cual se deben ofrecer estos testsgeneticos. Ademas, se debe tener en cuenta que ciertos grupos poblacionales presentan mutaciones fundadoras (las cuales ocurren predominantemente en poblaciones historicamente aisladas, a partir de un unico ancestro comun), lo cual incrementa la probabilidad de detectar alteraciones geneticas especificas. Por ejemplo, 1 de cada 40 individuos de descendencia judia Ashkenazi es portador de alguna de las 3 mutaciones fundadoras descritas en BRCA1 (185delAG o 5382insC) y BRCA2 (6174delT) en este grupo etnico (18). En Espana el primer estudio que indico la presencia de mutaciones fundadoras fue el de Vega et al (19) en el que se describio una mutacion en BRCA1 (330A/G) que afecta al 50% de las mujeres portadoras de origen gallego (20). Un estudio posterior realizado gracias a un gran esfuerzo colaborativo entre varios centros espanoles, permitio conocer el espectro mutacional de BRCA1y BRCA2en nuestro pais, describiendo 5 mutaciones recurrentes en el primero (187_188delAG, 330A/G, 5236G>A, 5242C>A y 589_590del) que representan el 46,6% del total de mutaciones detectado en BRCA1, y 4 mutaciones recurrentes en BRCA2 (3036_3039del, 6857_6858del, 9254_9258del, y 9538_9539del) que suma el 56,6% de las detectadas en este gen en poblacion espanola. Ademas de la mutacion fundadora gallega 330A/G, se cree que 6857_6858del y 9254_9258del son mutaciones originadas en Cataluna (21).

A los individuos cuya historia personal y familiar es sugestiva del sindrome de predisposicion al cancer de mama y ovario hereditario, se les debe ofrecer realizar el estudio genetico de BRCA1 y BRCA2 en linea germinal pero siempre en el contexto de un asesoramiento o consejo genetico adecuado que debe ser facilitado por personal con experiencia en esta disciplina (16, 22).

Aunque detallar las tecnicas de consejo y estudio genetico excede el objetivo de esta revision y son tratadas en otros articulos del presente numero monografico, es importante recordar que los tests geneticos tienen una sensibilidad incompleta. Las recomendaciones para el seguimiento y prevencion del cancer en los individuos en riesgo de la familia pueden no modificarse con un resultado del testnegativo a menos que se haya identificado una mutacion deleterea en algun otro familiar. Por tanto, con un resultado "negativo no informativo" se deben realizar recomendaciones clinicas que tengan en cuenta los antecedentes familiares y personales, pero no el resultado del test.El estudio genetico tambien puede revelar cambios en la estructura del ADN de los que no se conoce si son patogenicos o simples variantes de la normalidad. Estos resultados "de significado incierto" generan confusion y dificultan la realizacion de recomendaciones clinicas adecuadas(23). Ademas, la realizacion de tests geneticos puede tener un profundo impacto emocional provocando sintomas ansiosos y/o depresivos en relacion con el temor a padecer cancer, y/o sentimientos de culpabilidad por la posibilidad de transmitir la mutacion a la descendencia o por no a ver heredado la predisposicion presente en la familia, lo que se conoce como "culpa del superviviente" (24). Sin embargo, un reciente metanalisis de ensayos controlados, ha demostrado la eficacia del consejo genetico a la hora de disminuir la ansiedad y mejorar la percepcion del riesgo en mujeres con historia de CMOH (25). Fuera de ensayo, en la clinica habitual tampoco parece existir una morbilidad psicologica significativa atribuible a la realizacion de estudios geneticos, pero se carece de informacion a largo plazo (26, 27). A pesar de estas limitaciones, la realizacion de tests geneticos con un asesoramiento apropiado de los individuos seleccionados es necesario para poder precisar el riesgo de padecer CMOH no solo personal, sino tambien el de otros familiares y consecuentemente establecer medidas de seguimiento y/o reductoras de riesgo adecuadas.

RIESGO DE PADECER CANCER ASOCIADO A MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2

El riego de padecer cancer asociado a la presencia de mutaciones deletereas en BRCA1y BRCA2ha sido evaluado en diferentes trabajos con resultados dispares. Un analisis combinado de 22 estudios realizados en individuos portadores de mutaciones en estos genes y seleccionados independientemente de la historia familiar, ha revelado que el riesgo acumulado de padecer cancer de mama a los 70 anos es del 65% para portadoras de mutacion en BRCA1 y del 45% para BRCA2 (28). En los estudios del Breast Cancer Linkage Consortium (10, 29) realizados con familias seleccionadas con multiples casos de individuos afectos, el riesgo acumulado calculado es superior, alrededor del 87% y 84% respectivamente, con un riesgo medio anual de presentar cancer de mama contralateral del 2,6% para BRCA1y 1,6% para BRCA2. Los riesgos acumulados estimados en portadores de mutaciones fundadoras son inferiores pero tambien substanciales oscilando, en funcion de los estudios, entre el 69-46% para BRCA1y 74-26% para BRCA2 (29-31).

Estas variaciones pueden ser debidas a diferencias en los criterios de seleccion, metodos de calculo del riesgo y posiblemente tambien a la existencia de riesgos especificos asociados a cada mutacion concreta. Ademas, estas estimaciones pueden estar moduladas por factores de riesgo independientes, tales como los reproductivos.

Aunque no esta claro si los factores reproductivos tienen el mismo impacto en el riesgo de padecer cancer de mama en portadoras de mutacion que en la poblacion general, existen varios trabajos al respecto dados a conocer recientemente. Cullinane et al (32) han publicado un estudio caso-control en el que se demuestra un modesto incremento del riesgo de padecer cancer en portadoras de mutacion en BRCA2multiparas frente a mujeres BRCA2 positivas nuliparas (OR = 1.53; 95% CI = 1.01-2.32; p = 0.05). Existen tambien diferencias con respecto al efecto de la lactancia materna prolongada, demostrandose un efecto protector en portadoras de mutacion en BRCA1 pero no en las mujeres BRCA2positivas (33). Asi mismo, un estudio ha evidenciado que la menarquia tardia solo disminuye el riesgo de padecer cancer de mama en mujeres con mutaciones deletereas en BRCA1 (34). En conjunto y aun desconociendo la causa de estas observaciones, estos estudios sugieren que los factores reproductivos tienen efectos en portadoras de mutacion en BRCA1similares a los observados en la poblacion general pero no en aquellas con cambios deletereos en BRCA2.

Ademas del cancer de mama, el tumor que causa mayor preocupacion en portadoras de mutaciones en BRCA1o BRCA2es el cancer de ovario. El riesgo de padecer este tumor tambien varia en funcion de la fuente consultada. Para Antoniou et al el riesgo acumulado a los 70 anos es del 39% para BRCA1 y del 11% para BRCA2 (10,28,35).

Los varones que heredan mutaciones en estos genes tambien pueden padecer cancer de prostata y de mama. Concretamente se ha calculado un riesgo acumulado de padecer estos tumores antes de los 80 anos del 20% y 6% respectivamente en portadores de mutacion en BRCA2, siendo este riesgo sensiblemente inferior en los BRCA1 positivos (36). Segun se ha recogido en un estudio multicentrico las mutaciones en BRCA2estan asociadas a un mayor espectro de tumores malignos que BRCA1 tanto en mujeres como en hombres, incluyendo no solamente los ya citados sino tambien el cancer de pancreas, via biliar, gastrico y melanoma (37).

CONSIDERACIONES EN EL MANEJO DE INDIVIDUOS EN RIESGO DE PADECER CANCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO

Tal y como se ha explicado, un numero muy importante de mujeres portadoras de mutacion en BRCA1 o BRCA2 desarrollaran cancer de mama y/u ovario a lo largo de su vida, por lo que es imprescindible un manejo clinico meticuloso para prevenir la aparicion de estas enfermedades, o al menos diagnosticarlas en estadios precoces y potencialmente curables. En el momento actual disponemos de dos estrategias para conseguir esto objetivos: el seguimiento intensivo y las medidas reductoras de riesgo.

1. Medidas de seguimiento intensivo para el cancer de mama

Actualmente no existen ensayos clinicos que hayan demostrado la eficacia de las medidas de seguimiento intensivo a la hora de reducir la mortalidad en estas mujeres. Sin embargo, programas de cribado especializado han sido desarrollados por consenso tanto en Estados Unidos (4) como en Europa (7, 38). En general, se recomienda la autoexploracion mensual mamaria desde los 18 anos y exploracion clinica semestral por un facultativo especialista desde los 25 anos de edad. Las pruebas de imagen deberian iniciarse tambien a partir de los 25 anos siendo la mamografia anual la prueba estandar actualmente recomendada.

Desafortunadamente, la mamografia es poco sensible en estas mujeres y una proporcion significativa de casos son diagnosticados como canceres de intervalo es decir, en el periodo de tiempo entre una prueba de imagen y la siguiente prueba planificada, resultando por tanto ineficaces. Diversos estudios publicados han sugerido que los canceres de intervalo presentan caracteristicas de los tumores asociados a BRCA1: se diagnostican con mas frecuencia en mujeres jovenes, son de alto grado, no expresan receptores hormonales y pueden presentar un fenotipo epitelial basal (39). Dadas las limitaciones de la mamografia se han investigado la utilidad de otras pruebas de imagen en mujeres de alto riesgo. La ecografia, aunque es de uso extendido, parece menos eficaz que otras modalidades como la resonancia magnetica nuclear (RMN). En el momento actual ya se dispone del resultado de estudios multicentricos de cribado del cancer de mama en mujeres de alto riesgo que incluyen la realizacion de RMN mamaria. La sensibilidad de la RMN en estos estudios oscila entre el 71-100% frente al 23-40% de la mamografia. En conjunto, alrededor del 80% de los canceres son detectados mediante RMN y solo un 40% mediante mamografia. Ademas, solo una minoria son diagnosticados como canceres de intervalo, al contrario de lo que ocurre cuando se utiliza la mamografia como unica prueba de imagen (39, 40-43).

Aunque la RMN es mas sensible que la mamografia como prueba de cribado, un examen mas detallado de estos resultados revela interesantes peculiaridades. En primer lugar la mamografia puede diagnosticar tumores no identificados por la RMN, especialmente aquellos con microcalcificaciones, por lo que la RMN se debe considerar una prueba complementaria pero no excluyente de la mamografia. El estudio de Warner et al (40) demuestra que con el "cuadruple screening" (RMN, mamografia, ecografia y exploracion clinica) se consigue una sensibilidad global del 95%. Por otra parte, los beneficios de la RMN parece que no se distribuyen de forma uniforme entre todas la mujeres dado que el estudio britanico MARIBS demuestra una mayor sensibilidad en mujeres portadoras de mutacion en BRCA1que en las BRCA2positivas (92% vs. 58%). Ademas, se debe tener en cuenta que aunque la RMN es mas sensible, formalmente no se ha demostrado una mejoria en la supervivencia de las mujeres seguidas con esta tecnica radiografica, identificandose canceres de mama con invasion axilar (aproximadamente entre el 9-21% del total de casos diagnosticados) (40,41) por lo que las mujeres que realicen RMN deben estar informadas de que aun con la mejor tecnica radiografica disponible actualmente, pueden diagnosticarse tumores de mal pronostico que requieren tratamiento sistemico adyuvante. Es importante senalar que aunque la RMN tiene inicialmente una especificidad inferior (mayor frecuencia de falsos positivos) a la de la mamografia, esta se incrementa con la realizacion de RMN sucesivas, disminuyendo el porcentaje de sujetos que son llamados a realizar estudios complementarios y/o exploraciones con mayor frecuencia de la inicialmente programada. Estudios preliminares realizados en los individuos sometidos a estas modalidades de seguimiento radiologico intensivo no han demostrado un impacto psicologico negativo (44).

2. Medidas de seguimiento intensivo para el cancer de ovario

En portadoras de mutacion en BRCA1o BRCA2, se recomienda la realizacion de ecografia transvaginal y determinacion del CA125 serico con periodicidad semestral a partir de los 30-35 anos. El riesgo de padecer la enfermedad aumenta drasticamente a partir de esta edad especialmente en relacion con BRCA1, siendo mas tardio el incremento del riesgo en mujeres BRCA2 positivas. Desgraciadamente la eficacia de esta estrategia de cribado, aun siendo la unica disponible en este momento, es de dudosa utilidad (45,46). En un estudio holandes reciente, 138 mujeres portadoras de mutacion seguidas durante una media de 3 anos se sometieron a un programa de screening siendo diagnosticados 6 canceres de ovario, todos ellos en un estadio avanzado (46). Ademas de la aparente falta de eficacia, el screening presenta con frecuencia falsos positivos que pueden obligar a realizar cirugias innecesarias con un impacto en la calidad de vida negativo (47). Por todo ello el analisis riesgo-beneficio del screeningdel cancer de ovario es desfavorable y se recomienda en su lugar valorar la realizacion de cirugias reductoras de riesgo tal y como se comenta a continuacion.

3. Medidas reductoras de riesgo: salpingo-ooforectomia y mastectomia bilateral

Se han publicado varios estudios demostrando la eficacia de la salpingo-ooforectomia profilactica bilateral a la hora de disminuir en un 85-95% el riesgo de padecer cancer de ovario, y al menos en un 50% el riesgo de padecer cancer de mama (48, 49).

En relacion con este ultimo, el beneficio es mas evidente en mujeres premenopausicas que en postmenopausicas. Esta estrategia de prevencion se recomienda a partir de los 35-40 anos cuando la mujer en riesgo ha satisfecho sus deseos reproductivos. Se realiza generalmente por via laparoscopica presentando un numero escaso

de complicaciones quirurgicas y sin que exista consenso sobre si se debe acompanar o no de una histerectomia, que tendria como objeto poder extirpar el remanente de las trompas de Falopio que queda en el cuerpo uterino. Debido a que la salpingo-ooforectomia no previene la aparicion de cancer peritoneal primario, el screeningde estos raros tumores tras la cirugia profilactica es tambien objeto de controversia. El principal efecto adverso de esta cirugia es la instauracion brusca de una menopausia precoz cuya sintomatologia puede producir un impacto negativo en la calidad de vida de la mujer (50). Por ello, algunos autores han recomendado el uso de terapia hormonal sustitutiva (THS) durante periodos breves de tiempo. En la poblacion general la THS ha demostrado un aumento en el riesgo de padecer cancer de mama. Sin embargo, un estudio prospectivo publicado recientemente demuestra que el uso de THS en el grupo de mujeres que se somete a una salpingo-ooforectomia profilactica, no disminuye el beneficio que la cirugia aporta en la reduccion del riesgo de padecer cancer de mama (51).

[FIGURA 4 OMITIR]

Ademas de la salpingo-ooforectomia, otra opcion quirurgica reductora de riesgo para estas mujeres es la mastectomia profilactica bilateral, o en aquellas con mastectomia terapeutica previa, unilateral. Estudios prospectivos han demostrado una disminucion del riesgo de padecer cancer de mama del 90-95% asociado a esta intervencion (52, 53), aunque todavia no se dispone de informacion a largo plazo sobre la mejoria en la supervivencia o impacto psicologico. La tecnica de eleccion es la mastectomia total con reconstruccion mediante implantes o colgajos. Algunos autores han sugerido que la mastectomia subcutanea puede ser una alternativa que evite la perdida de sensibilidad asociada a la extirpacion del complejo pezon-areola, tal y como ocurre con la mastectomia total. Sin embargo, la extirpacion incompleta de tejido mamario deja in situ tejido geneticamente predispuesto a desarrollar cancer por lo que puede comprometer la eficacia de esta intervencion. En el momento actual la mastectomia subcutanea no se puede considerar una alternativa estandar a la mastectomia total hasta que no dispongamos de resultados a largo plazo (54). A pesar de tratarse de una estrategia agresiva, la mastectomia profilactica no parece tener un impacto psicosocial negativo (55).

4. Medidas reductoras de riesgo: quimioprofilaxis

Aunque parece que el tamoxifeno reduce el riesgo de padecer cancer de mama contralateral en mujeres portadoras afectas (56), no hay estudios que demuestren claramente beneficio en mujeres sanas portadoras de mutacion. Un subanalisis del ensayo NSABP-1 comunico una reduccion de riesgo no significativa en portadoras de mutacion en BRCA2pero no en las BRCA1 positivas, aunque hay que interpretar esta informacion con precaucion dado que solo se analizaron datos de 8 portadoras de mutacion en BRCA1y 11 en BRCA2 (57).

Con respecto al uso de anticonceptivos orales, se ha demostrado que su uso prolongado disminuye alrededor de un 5% anual el riesgo de padecer cancer de ovario en mujeres portadoras de mutacion (58). Frente a este hecho, el efecto que los anticonceptivos orales tienen en el riesgo de padecer cancer de mama en portadoras es controvertido. Mientras que un estudio caso-control ha demostrado un incremento en el riesgo de padecer cancer de mama solo en mujeres BRCA1 positivas (59), un estudio poblacional reciente muestra un efecto protector en BRCA1pero no en mujeres BRCA2 positivas o en aquellas no portadoras de mutacion (60).

Para finalizar, decir que en el momento actual no existen estrategias de quimioprevencion que claramente reduzcan el riesgo de padecer cancer en mujeres portadoras de mutacion en BRCA1o BRCA2, por lo que no se deberian de ofrecer fuera del contexto de un ensayo clinico .

CONCLUSION

Los individuos que presentan antecedentes familiares de cancer de mama y ovario pueden estar en riesgo de padecer cancer hereditario asociado a la trasmision de mutaciones germinales en genes tales como BRCA1 o BRCA2.

Reconocer estos patrones familiares es de primordial importancia dado que permite establecer medidas especializadas de seguimiento y/o reductoras del riesgo que mejoren el pronostico de los miembros de la familia. La realizacion de estudios geneticos puede ser apropiado para definir mejor el riesgo de padecer la enfermedad. Estos estudios deben realizarse en casos seleccionados y siempre en el contexto de consejo genetico para evitar consecuencias adversas. Los estudios realizados hasta el momento no han demostrado un impacto psicologico negativo significativo en personas que se someten a la realizacion de analisis geneticos en CMH, aunque se carece de informacion a largo plazo (61).

El manejo de individuos y familias en riesgo de padecer cancer de mama y ovario hereditario implica el seguimiento de guias clinicas complejas que requieren una optima colaboracion multidisciplinar entre diferentes especialistas con conocimientos en este area, tales como oncologos, ginecologos, cirujanos, patologos, radiologos, psicologos, biologos moleculares y demas personal sanitario, con el objetivo final de mejorar el pronostico vital de los individuos afectos y sus familias.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen sinceramente a Mark E. Robson, MD sus sugerencias y desinteresada ayuda en la preparacion de este manuscrito.

REFERENCIAS BIBLIGRAFICAS

(1.) Lopez-Abente G., Pollan M., Aragones N., Perez-Gomez B., Hernandez Barrera V. et al. La situacion del cancer en Espana. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; 2005.

(2.) Pharoah P.D., Day N.E., Duffy S., Easton D.F., Ponder B.A. Family history and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 1997; 71(5):800-9.

(3.) Newman B., Austin M.A., Lee M., King M.C. Inheritance of human breast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85(9):3044-8.

(4.) National Comprehensive Cancer Network: Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetics/familial high risk assessment: Breast and Ovarian. [en linea] [Fecha de acceso 20 de septiembre de 2005]. PDF disponible en: http://www.nccn.org/professionals/physician.gls/PDF/geneticsscreening.pdf

(5.) Mouchawar J., Valentine Goins K., Somkin C., Puleo E., Hensley Alford S. et al. Guidelines for breast and ovarian cancer genetic counseling referral: adoption and implementation in HMOs. Genet Med 2003; 5(6):444-50.

(6.) Eccles D.M., Evans D.G., Mackay J. Guidelines for a genetic risk based approach to advising women with a family history of breast cancer. UK Cancer Family Study Group (UKCFSG). J Med Genet 2000; 37(3):203-9.

(7.) Documento de consenso sobre cancer de mama hereditario. En: Seccion de Cancer Hereditario de la SEOM. Documentos de consenso en cancer hereditario. SEOM: Dispublic; 2004. p 11-21.

(8.) Hall J.M., Lee M.K., Newman B., Morrow J.E., Anderson L.A., et al. Linkage of earlyonset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science 1990; 250(4988): 1684-9.

(9.) Wooster R., Neuhausen S.L., Mangion J., Quirk Y., Ford D. et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 1994; 265(5181):2088-90.

(10.) Ford D., Easton D.F., Stratton M, Narod S., Goldgar D. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62(3):676-89.

(11.) Sidransky D., Tokino T., Helzlsouer K., Zehnbauer B., Rausch G. et al. Inherited p53 gene mutations in breast cancer. Cancer Res 1992; 52(10):2984-6.

(12.) FitzGerald M.G., Marsh D.J., Wahrer D., Bell D., Caron S. et al. Germline mutations in PTEN are an infrequent cause of genetic predisposition to breast cancer. Oncogene. 1998; 17(6):727-31.

(13.) Lim W., Hearle N., Shah B., Murday V., Hodgson S.V. et al. Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome. Br J Cancer 2003; 89(2): 308-13.

(15.) Whittemore A.S., Gong G, John E.M., McGuire V., Li F.P. et al. Prevalence of BRCA1 mutation carriers among U.S. non- Hispanic Whites. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13(12):2078-83.

(16.) Peto J., Collins N, Barfoot R., Seal S., Warren W., et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(11):943-9.

(17.) U.S.Preventive Services Task Force. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: recommendation statement. Ann Intern Med 2005; 143(5):355-61.

(18.) de la Hoya M., Osorio A., Godino J., Sulleiro S., Tosar A. et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and cancer phenotype in Spanish breast/ovarian cancer families: implications for genetic testing. Int J Cancer 2002; 97(4):466-71.

(19.) Tonin P., Weber B., Offit K., Couch F., Rebbeck T.R. et al. Frequency of recurrent BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish breast cancer families. Nat Med 1996; 2(11):1179-83.

(20.) Vega A., Campos B., Bressac-De-Paillerets B., Bond P.M., Janin N. et al. The R71G BRCA1 is a founder Spanish mutation and leads to aberrant splicing of the transcript. Hum Mutat 2001; 17(6):520-1.

(21.) Vega A., Torres M., Martinez J.I., Ruiz-Ponte C., Barros F., et al. Analysis of BRCA1 and BRCA2 in breast and breast/ovarian cancer families shows population substructure in the Iberian peninsula. Ann Hum Genet 2002; 66(Pt 1):29-36.

(22.) Diez O., Osorio A., Duran M., Martinez-Ferrandis J.I., de la Hoya M. et al. Analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Spanish breast/ ovarian cancer patients: a high proportion of mutations unique to Spain and evidence of founder effects. Hum Mutat 2003; 22(4):301-12.

(23.) Convenio para la proteccion de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la Biologia y la Medicina(Convenio Europeo sobre los derechos humanos y la biomedicina). Boletin Oficial del Estado 1999; 251: 36825-30.

(24.) Petrucelli N., Lazebnik N., Huelsman K.M., Lazebnik R.S. Clinical interpretation and recommendations for patients with a variant of uncertain significance in BRCA1 or BRCA2: a survey of genetic counseling practice. Genet Test 2002; 6(2):107-13.

(25.) Farkas A. Genetic Testing for cancer: psychological approaches for helping patients and families. Washington, DC: American Psychological Association; 2005.

(26.) Meiser B., Halliday J.L.. What is the impact of genetic counselling in women at increased risk of developing hereditary breast cancer? A meta-analytic review. Soc Sci Med 2002; 54(10):1463-70.

(27.) Schwartz M.D., Peshkin B.N., Hughes C., Main D., Isaacs C. et al. Impact of BRCA1/BRCA2 mutation testing on psychologic distress in a clinic-based sample. J Clin Oncol 2002; 20(2):514-20.

(28.) Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S., Risch H.A., Eyfjord J.E. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003; 72(5):1117-30.

(29.) Ford D., Easton D.F., Bishop D.T., Narod S.A., Goldgar D. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 1994; 343(8899):692-5.

(30.) King M.C., Marks J.H., Mandell J.B. New York Breast Cancer Study Group. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302(5645):643-6.

(31.) Satagopan J.M., Offit K., Foulkes W., Robson M.E., Wacholder S. et al. The lifetime risks of breast cancer in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10(5):467-73.

(32.) Cullinane C.A., Lubinski J., Neuhausen S.L., Ghadirian P., Lynch H.T. et al. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer [en linea] 2005 June 28 [fecha de acceso 28 de septiembre de 2005];. HTML disponible en: http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/110550397/ HTMLSTART.

(33.) Jernstrom H., Lubinski J., Lynch H.T., Ghadirian P., Neuhausen S. et al. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2004; 96(14):1094-8.

(34.) Kotsopoulos J., Lubinski J., Lynch H.T., Neuhausen S.L., Ghadirian P, et al. Age at menarche and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer Causes Control 2005; 16(6):667-74.

(35.) Satagopan J.M., Boyd J., Kauff N.D., Robson M., Scheuer L. et al. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res 2002; 8(12):3776-81.

(36.) Liede A., Karlan B.Y., Narod S.A. Cancer risks for male carriers of germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a review of the literature. J Clin Oncol 2004; 22(4):735-42.

(37.) The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(15):1310-6.

(38.) Eisinger F., Alby N., Bremond A., Dauplat J., Espie M. et al. Recommendations for medical management of hereditary breast and ovarian cancer: the French National Ad Hoc Committee. Ann Oncol 1998; 9(9): 939-50.

(39.) Collett K, Stefansson I.M., Eide J., Braaten A., Wang H. et al. A Basal epithelial phenotype is more frequent in interval breast cancers compared with screen detected tumors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(5):1108-12.

(40.) Warner E., Plewes D.B., Hill KA, Causer P.A., Zubovits J.T. et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004; 292(11):1317-25.

(41.) Kriege M., Brekelmans C.T., Boetes C., Besnard P.E., Zonderland H.M. et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 2004; 351(5):427-37.

(42.) Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG et al. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005;365(9473):1769-78.

(43.) Lehman CD, Blume JD, Weatherall P, Thickman D, Hylton N, Warner E. Screening women at high risk for breast cancer with mammography and magnetic resonance imaging. Cancer 2005; 103(9):1898-1905.

(44.) Warner E. Intensive radiologic surveillance: a focus on the psychological issues. Ann Oncol 2004; 15 Suppl 1:I43-7.

(45.) Hogg R., Friedlander M. Biology of epithelial ovarian cancer: implications for screening women at high genetic risk. Clin Oncol 2004; 22(7):1315-27.

(46.) Vasen H.F., Tesfay E., Boonstra H., Mourits M.J., Rutgers E. et al. Early detection of breast and ovarian cancer in families with BRCA mutations. Eur J Cancer. 2005; 41(4):549-5.

(47.) Kauff N.D., Hurley K.E., Hensley M.L., Robson M.E., Lev G. et al. Ovarian carcinoma screening in women at intermediate risk: impact on quality of life and need for invasive follow-up. Cancer 2005; 104(2): 314-20.

(48.) Kauff N.D., Satagopan J.M., Robson M.E., Scheuer L., Hensley M. et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346(21):1609-15.

(49.) Rebbeck T.R., Lynch H.T., Neuhausen S.L., Narod S.A., Van't Veer L. et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346(21):1616-22.

(50.) Robson M., Hensley M., Barakat R., Brown C., Chi D. et al. Quality of life in women at risk for ovarian cancer who have undergone risk-reducing oophorectomy. Gynecol Oncol 2003; 89(2):281-7.

(51.) Rebbeck T.R., Friebel T., Wagner T., Lynch H.T., Garber J.E. et al. Effect of Short-Term Hormone Replacement Therapy on Breast Cancer Risk Reduction After Bilateral Prophylactic Oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers: The PROSE Study Group. J Clin Oncol. [en linea] 2005 October 11 [fecha de acceso 12 de octubre de 2005]; PDF disponible en http://www.jco.org/cgi/ reprint/JCO.2004.00.8151v1.

(52.) Rebbeck T.R., Friebel T., Lynch H.T., Neuhausen S.L., van 't Veer L. et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004; 22(6):1055-62.

(53.) Klijn A.N., Van Geel H., Meijers-Heijboer M., Tilanus-Linthorst C.C.M. Bartels C. et al. Long-term follow-up of the Rotterdam study on prophylactic mastectomy versus surveillance in BRCA1/2 mutation carriers. [abstract] J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2004; 22: 9502.

(54.) Metcalfe K.A., Semple J.L., Narod S.A. Time to reconsider subcutaneous mastectomy for breast-cancer prevention? Lancet 2005; 6(6):431-4.

(55.) Metcalfe K.A., Esplen M.J., Goel V., Narod S.A. Psychosocial functioning in women who have undergone bilateral prophylactic mastectomy. Psychooncology 2004; 13(1): 14-25.

(56.) Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian P., Tung N., Olivotto I. et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2004; 22(12):2328-35.

(57.) King M.C., Wieand S., Hale K., Lee M., Walsh T. et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286(18):2251-6.

(58.) Whittemore A.S., Balise R.R, Pharoah P.D, Dicioccio R.A., Oakley-Girvan I. et al. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Br J Cancer 2004; 91(11):1911-5.

(59.) Narod SA, Dube MP, Klijn J, Lubinski J, Lynch HT, et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002; 94(23):1773-99.

(60.) Milne RL, Knight JA, John EM, Dite GS, Balbuena R, et al. Oral contraceptive use and risk of yearly-onset breast cancer in carriers and noncarriers of BRCA1 and BRCA2 mutations Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(2): 350-6.

(61.) Vadaparampil ST, Ropka M, Stefanek ME. Measurement of psychological factors associated with genetic testing for hereditary breast, ovarian and colon cancers. Fam Cancer 2005; 4(2):195-206.

Correspondencia:

Dra. Grana Suarez

Departamento de Oncologia Medica

Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela

Choupana s/n, 15706 Santiago de Compostela, Espana

E-mail: grialiad@usc.es

Begona Grana *, Ana Vega ** y Juan Cueva *

* Departamento de Oncologia Medica, Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela

** Unidad de Medicina Molecular-Fundacion Publica Galega de Medicina Xenomica (FPGMX), Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
Tabla 1. Antecedentes personales y familiares altamente sugestivos del
sindrome de cancer de mama y ovario hereditario (CMOH).

* Un caso de cancer de mama antes de los 40 anos, aun sin antecedentes
familiares.

* Dos o mas casos de cancer de mama, uno de ellos antes de los 50 anos
o bilateral.

* Un caso de cancer de mama antes de los 50 anos o bilateral y un caso
de cancer de ovario.

* Dos casos de cancer de ovario a cualquier edad.

* Tres o mas casos de cancer de mama y ovario.

* Un caso de cancer de mama en varon y al menos otro familiar con
cancer de mama u ovario.

Tabla 2. Comparacion entre la resonancia magnetica nuclear (RMN) y
otras modalidades radiologicas de cribado en mujeres de alto riesgo de
padecer para cancer de mama hereditario

Fuente                    No de pacientes   Sensitividad
                             (BRCA+) *           (%)

Warner et al, (40) 2004      236 (236)
RMN                                              77
Mamografia                                       36
RMN+ mamografia                                  86
Ecografia                                        33
Kriege et al, (41) 2004      1909 (354)
RMN                                              71
Mamografia                                       40
RMN + mamografia                                 89
MARIBS, (42) 2005               649
BRCA1+                         (139)
RMN                                              92
Mamografia                                       23
RMN+ mamografia                                  92
BRCA2+                          (86)
RMN                                              58
Mamografia                                       50
RMN+ mamografia                                  92
Lehman et al, (43) 2005 367
RMN                                             100
Mamografia                                       25

Fuente                    Especificidad         Tumores N+
                               (%)        con RMN (%) ([cruz])

Warner et al, (40) 2004                             9
RMN                             95
Mamografia                      99
RMN+ mamografia                 --
Ecografia                       96
Kriege et al, (41) 2004                            21
RMN                             90
Mamografia                      95
RMN + mamografia                --
MARIBS, (42) 2005                                  17
BRCA1+
RMN                             79
Mamografia                      92
RMN+ mamografia                 74
BRCA2+
RMN                             82
Mamografia                      94
RMN+ mamografia                 78
Lehman et al, (43) 2005 36
RMN                             --                  0
Mamografia                      --

* Numero de pacientes incluidos portadores de mutacion en BRCA1 o BRCA2

([cruz]) Porcentaje (%) de tumores detectados mediadiseminacion axilar
al diagnostico

Figura 1A. Clasificacion y frecuencia del cancer de mama esporadico,
familiar y hereditario

Figura 1B. Genes causantes de la susceptabilidad al cancer de mama en
familias seleccionadas con al menos 4 mujeres afectadas

Fig. 1A

ESPORADICO
FAMILIAR      15-20%
HEREDITARIO    5-10%

Fig. 1B

BRCA1 o BRCA2   60%
TP53            <1%
PTEN            <1%
DESCONOCIDOS    40%

Nota: Tabla derivada de grafico segmentado.

Figura 2. Riesgo estimado de padecer cancer de mama a los 70 anos en
mujeres portadoras de mutacion en BRCA1 o BRCA2

Figura 3. Riesgo estimado de padecer cancer de ovario a los 70 anos en
mujeres portadoras de mutacion en BRCA1 o BRCA2

(Modificado de Robson M.E., Boyd J., Borgen P.I., Cody H.S. 3rd.
Hereditary breast Cancer. Curr Probl Surg 2005; 38:386-480)

Fig. 2
                  BRCA1

BCLC (29)          87%
King (30)          69%
Satagopan (31)     46%
Antoniou (28)      65%

Riesgo Poblacion    8%
Genera (l1)

                  BRCA2

BCLC (10)          84%
King (30)          74%
Satagopan (31)     26%
Antoniou (28)      45%

Fig. 2
                  BRCA1

BCLC (29)          44%
King (30)          46%
Satagopan (31)     37%
Antoniou (28)      39%

Riesgo Poblacion    1%
Genera (l1)

                  BRCA2

BCLC (10)          27%
King (30)          12%
Satagopan (31)     21%
Antoniou (28)      11%

Nota: Tabla derivada de grafico de barra.
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Author:Grana, Begona; Vega, Ana; Cueva, Juan
Publication:Psicooncologia
Article Type:Report
Date:Jan 1, 2005
Words:7057
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