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Cambio de la terapia antiretroviral de gran actividad asociada a reacciones adversas medicamentosas en un centro especializado en Venezuela.

High activity antiretroviral therapy change associated to adverse drug reactions in a specialized center in Venezuela.

INTRODUCCION

La terapia antiretroviral de gran actividad (TARGA), es el tratamiento estandar para las personas infectadas por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); esta comprende la combinacion de tres o mas drogas antiretrovirales (ARV). Desde 1996 la TARGA fue pautada con dos inhibidores de la transcriptasa inversa analogo de los nucleosidos (ITIAN) en combinacion con un inhibidor de la transcriptasa inversa no analogo de los nucleosidos (ITINN) o un inhibidor de proteasa (IP) (1). Los objetivos de la TARGA son la maxima supresion viral, recuperacion del estado inmunologico, reduccion de la morbimortalidad y el aumento de la calidad de vida de los pacientes (2).

Se ha estimado que algo mas de 35 millones de personas viven con VIH en todo el mundo segun estadisticas de la OMS para el ano 2013 (3). En Venezuela, segun el Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/sida, se considero que para el 2012 entre 74.000 y 160.000 personas vivian con VIH, la mayor parte de ellos en edades comprendidas entre 15 y 49 anos (4).

Diversos estudios han demostrado la efectividad de la TARGA en diferentes cohortes (5,6); sin embargo, sus beneficios se ven afectados por la toxicidad y las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) como resultado del consumo cronico de ARV, siendo estas ultimas la causa mas frecuente de cambio del regimen de la TARGA de primera linea (7,8). La incidencia de RAMs ha sido reportada hasta en un 90% en un estudio reciente (9); no obstante, su asociacion con cambio de TARGA de primera linea se ha encontrado entre 11% y 79% (10,11). Las RAMs mas relacionadas con la TARGA de primera linea son la intolerancia gastrointestinal entre 19 y 44,2% (12,13), reacciones de hipersensibilidad entre 9,3 y 26,7% (14,15) y la anemia entre 5,9 y 14,6% (16,13).

La mediana de duracion de la TARGA de primera linea ha sido estimada entre 1,05 y 5,5 anos (15,17); sin embargo, se han mostrado diferentes patrones temporales de inicio de RAMs por el uso de drogas ARV; en tal sentido, se ha descrito la existencia de RAMs tempranas como las reacciones de hipersensibilidad y la intolerancia gastrointestinal con una mediana de aparicion de 32 dias, RAMs intermedias como la neuralgia y el dolor o debilidad muscular proximal con una mediana de inicio alrededor de los 90 dias, y RAMs tardias como la lipodistrofia, decoloracion de unas y la hiperpigmentacion de las manos con una mediana de inicio mayor de 200 dias (18).

Estudios previos han reportado que los farmacos ARV mas asociados a la aparicion de RAMs son la zidovudina, estavudina, nevirapina y el efavirenz (11,19), de igual manera, otros investigadores han relacionado a la zalcitabina, didanosina y el indinavir con altas tasas de eventos adversos (13,14).

Analisis de regresion han logrado demostrar que existen diferentes factores relacionados con el cambio de la TARGA de primera linea asociado a la aparicion de RAMs, entre los que destacan la duracion del tratamiento mayor a 6 meses, homosexualidad, bisexualidad, estadio C de la enfermedad segun el CDC, coinfeccion con el virus de la hepatitis B y el desempleo (11,14,19); sin embargo, estos determinantes de toxicidad siguen sin ser bien entendidos.

Hasta la fecha no existen datos acerca de la frecuencia, tiempo de duracion y factores relacionados a la aparicion de RAMs asociadas a la TARGA de primera linea en la poblacion Venezolana, por lo que el objetivo del presente estudio fue analizar dichos parametros en los pacientes del Centro Regional de Inmunologia del estado Lara; este estudio representa la primera casuistica que refleja la farmacoepidemiologia de un grupo de pacientes VIH positivos tratados segun pautas existentes en el pais

MATERIALES Y METODOS

Se trata de un estudio retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes VIH positivos, mayores a 18 anos, independientemente de la fecha del diagnostico, que presentaron cambio de tratamiento antirretroviral de primera linea debido a una reaccion adversa medicamentosa en el periodo comprendido entre 2010 y 2013 en el Centro Regional de Inmunologia del estado Lara en Venezuela. Los datos fueron obtenidos de la historia clinica informatizada, los registros del cuerpo de enfermeria y la base electronica de datos del centro. Para la recoleccion de los datos se utilizo una ficha recolectora de datos la cual fue aplicada entre agosto y octubre de 2014 para cada historia clinica.

Se definio RAM como la respuesta a un medicamento la cual es nociva y no intencional, que ocurre a dosis usadas normalmente en humanos. Para su identificacion se utilizaron los signos y sintomas descritos en la historia clinica y algunos resultados paraclinicos pertinentes.

Las diferentes combinaciones de farmacos ARV fueron clasificadas en dos grandes grupos. Regimenes basados en inhibidores de la transcriptasa inversa no analogos de los nucleosidos (ITINNs) para aquellos regimenes que incluyeran dos inhibidores de la transcriptasa inversa analogos de los nucleosidos (ITIANs) mas un ITINNs y el segundo, regimenes basados en inhibidores de proteasa (IPs), para aquellos regimenes que incluyeran dos ITIANs mas un IP. De igual manera los ITIANs usados en los diferentes regimenes fueron clasificados a conveniencia en tres grupos; regimenes basados en ABC/TDF, regimenes basados en AZT y regimenes basados en D4T/DDI segun lo descrito previamente por Martin y col. (15).

Las variables sociodemograficas recolectadas fueron la edad, el sexo, categoria de riesgo, situacion marital, situacion laboral, las variables clinicas consistieron en; niveles basales de linfocitos T CD4, [Log.sub.10] de la carga viral, estadio clinico segun CDC, antecedente de infeccion oportunista, antecedente de coinfeccion y tiempo en TARGA.

El objetivo del estudio fue determinar la frecuencia y los tipos de RAMs que condicionaron el cambio de la TARGA de primera linea en la poblacion estudiada, mediante la identificacion de los regimenes ARV mas asociados a RAMs, la estimacion de la mediana de duracion global de la TARGA de primera linea en la poblacion y la identificacion de posibles factores de riesgo relacionados con el cambio de la TARGA de primera linea debido a RAMs. El estudio fue aprobado por el comite de bioetica del Hospital Central Universitario Antonio Maria Pineda de Barquisimeto, estado Lara-Venezuela.

El analisis estadistico consistio en un analisis descriptivo de los datos obtenidos de los pacientes en estudio y la frecuencia de cada tipo de RAM documentada. Para estimar el tiempo de seguimiento de los pacientes con cada regimen, la mediana de duracion de cada grupo de ITIAN usado, asi como la mediana de aparicion de las RAMs se utilizo el metodo de Kaplan-Meier cuyos resultados fueron expresados en medianas [+ o -] 0,24 intervalo intercuartil. Para evaluar si existia influencia de las variables estudiadas sobre los cambios de la TARGA de primera linea debido a una RAM se utilizo el modelo de regresion de Cox univariante y multivariante Los datos fueron procesados utilizando el paquete estadistico SPSS version 19 y expresados en valores absolutos y porcentajes. La significancia estadistica fue considerada cuando la p < 0,05.

RESULTADOS

El Centro Regional de Inmunologia del estado Lara en Venezuela, atiende un total de 1545 pacientes en TARGA, de los cuales 208 presentaron al menos una causa de cambio del tratamiento antirretroviral de primera linea entre los anos 2010 y 2013; en 99 de ellos la causa que condiciono el cambio de regimen fueron las RAMs, representando el 47,5% del total de las razones de cambio de esquema ARV en este centro especializado, mientras que en el 52,5% (109 casos), los cambios se debieron en su mayoria a simplificacion de la terapia o a falla clinica, virologica o inmunologica. El estudio de las variables demograficas revelo que la mediana de edad de la poblacion estudiada fue 39[+ o -] 14,2 anos, la mayor parte de ellos en el rango comprendido entre 18 y 45 anos (63,6%); de los cuales 63,6% fueron masculinos y 36,4% femeninos. Con respecto a la categoria de riesgo 54,5% fueron heterosexuales, 27,3% homosexuales y 9,1% bisexuales. Se observo tambien que 73,7% eran solteros, 57,8% habian recibido una educacion secundaria o universitaria y 58,2% eran trabajadores activos (Tabla I).

Con relacion a los parametros clinicos, la mediana de los valores basales de linfocitos T CD4 fue de 182 [+ o -] 32,4 celulas/[mm.sup.3], la mayoria de los pacientes con valores >300 celulas/[mm.sup.3] (33,3%), mientras que el nivel basal de [Log.sub.10] de la carga viral fue 3,8 [+ o -] 0,1, encontrandose valores de [Log.sub.10] de la carga viral >4 en la mayoria de los pacientes (60,7%). Del total de pacientes 57,6% se encontraron en estadio A o B segun la clasificacion del CDC, mientras que 42,4% se encontraban en estadio C. El antecedente de infeccion oportunista se evidencio en 40,4% mientras que el antecedente de coinfeccion fue encontrado en 23,2% de los pacientes (Tabla II).

El regimen antiretroviral mas usado fue el que consistia en dos ITIANs y un IP en 59,6% de los pacientes. Las triples combinaciones mas prescritas como TARGA de primera linea fueron AZT/3TC/ EFV, AZT/3TC/IDV, AZT/3TC/LPVr, ABC/3TC/ EFV, AZT/3TC/NFV en 23,2%, 15,2%, 11,1%, 9,1%, 9,1% de los pacientes, respectivamente. Con respecto a los ITIANs mas utilizado se encontro que los regimenes basados en AZT fueron los mas frecuentes con 67,7%, seguidos por los regimenes basados en ABC o TDF con 21,2%, estos ITIANs fueron combinados mas frecuentemente con 3TC (91,9%). El unico ITINN usado fue el EFV. Los IPs mas indicados fueron IDV y LPVr con 24,6% cada uno, seguido de ATVr y NFV con 21,1% y 19,3%, respectivamente (Tabla III).

Un analisis de Kaplan-Meier permitio estimar que la mediana de duracion global en TARGA de primera linea fue 1,08 [+ o -] 0,28 anos en la poblacion estudiada. La probabilidad de que se presentara cambio de TARGA de primera linea debido a una RAM fue de 25% a los 0,25 [+ o -] 0,03 anos y 75% a los 4,50 [+ o -] 0,89 anos (Fig. 1). Al comparar las medianas de duracion de acuerdo a los tipos de regimenes de ARV no se evidenciaron diferencias estadisticamente significativas entre los regimenes consistentes en dos ITIANs y un IP, y dos ITIANs y un ITINN (Log Rank > 0,05). Sin embargo, cuando se compararon los tiempos en TARGA de primera linea segun los ITIANs prescritos a traves de una curva de Kaplan-Meier se observo una mediana de duracion de 1,25 [+ o -] 1,49 anos en los pacientes con regimenes basados en ABC/TDF, 1,08 [+ o -] 0,24 anos en los regimenes basados en AZT y 1,16 [+ o -] 1,05 en los regimenes basados en D4T/DDI, mostrandose una diferencia estadisticamente significativa entre los grupos (Log-Rank < 0,05) (Fig. 2).

La AZT fue el ARV mas asociado con la aparicion de RAMs registrandose en 41,4% de los pacientes, seguido por los IPs y el EFV con 25,3% y 21,2% de los pacientes, respectivamente. Con relacion a las RAMs asociadas a cambio de la TARGA de primera linea, se encontro que la anemia fue la mas frecuente 34,3% de los casos, seguida por las reacciones de hipersensibilidad en 20,2% y la intolerancia gastrointestinal en 13,1%. En la Tabla IV se pueden apreciar el resto de las RAMs encontradas. La mediana de ocurrencia de cada RAM fue obtenida a traves de una curva de Kaplan-Meier, evidenciandose variabilidad en los tiempos de aparicion (Tabla IV), mostrando diferencia estadisticamente significativa entre los grupos (Log-Rank <0,0005).

El resultado del analisis de riesgo proporcional de Cox (Tabla V) con modelo univariante mostro que las condiciones de mantenerse soltero y ser estudiante presentaron un leve aumento del riesgo de cambio de la TARGA debido a una RAM cuando los datos fueron ajustados segun valores de linfocitos T CD4 basales (RR: 1,002; IC95%: 1.001- 1,004; p = 0,002 y RR: 1,001; IC95%: 1.001- 1,003; p = 0,01, respectivamente). El modelo multivariante, por su parte, mostro que las categorias de riesgo heterosexual y homosexual aumentaron el riesgo de presentar un cambio de la TARGA debido a una RAM (RR: 1,005; IC95%: 1.001- 1,009; p=0,03 y RR: 1,005; IC95%: 1,0011,010; p = 0,01, respectivamente). En el mismo orden de ideas, el hecho de ser un trabajador activo disminuyo el riesgo de presentar un cambio de TARGA por RAMs (RR: 0,97; IC95%: 0,940,999; p = 0,002).

DISCUSION

Para evaluar el cambio de la TARGA asociada a reacciones adversas medicamentosas en un grupo de pacientes de un centro especializado en Venezuela, se realizo un estudio restrospectivo, en el cual las RAMs representaron el 47,5% de todas las causas de cambio registradas, indicando su alta prevalencia como causa de cambio de la TARGA de primera linea en esos pacientes. Estos resultados son similares a los encontrados en un estudio en el cual se analizo el periodo 1998-2000; en el mismo, las RAMs representaron casi el 50% de todas las causas de cambio de TARGA de primera linea (20); sin embargo, contrastan con lo encontrado en los periodos 2003-2005 y 2007-2010, donde los cambios debido a RAMs constituyeron solo el 30% y el 20,5% respectivamente de todas las causas estudiadas (15,21). No obstante, las mismas continuaron siendo la primera causa de cambio de TARGA de primera linea en estas publicaciones, lo que demuestra que las RAMs siguen siendo una limitante en la continuidad a largo plazo de los pacientes en TARGA. Las diferencias en los resultados encontrados en la presente investigacion con relacion a las antes citadas pueden deberse a que estos ultimos abordaron las causas de cambio en el lapso estudiado sin tomar en cuenta la fecha de diagnostico ni de inicio de la TARGA; es decir, no consideraron en el analisis retrospectivo periodos concretos desde el inicio de la TARGA. Asimismo, en los estudios referidos hubo una exclusion significativa de la poblacion debido a la frecuente incorporacion de los pacientes a ensayos clinicos con terapias experimentales en sus respectivos paises.

Por otro lado, en este estudio el tipo de regimen mas frecuentemente usado fue el basado en IPs (59,6%), lo que concuerda con otro estudio latinoamericano (13), a pesar de ser farmacos poco tolerados (22). Con respecto a los ITIANs, el mas usado fue la AZT cuya toxicidad sobre la medula osea ha quedado bien establecida (23). Con relacion al ITINN prescrito, EFV se encontro en el 39,4% de los esquemas de tratamiento; no obstante, se han descrito reacciones de hipersensibilidad y efectos sobre el sistema nervioso central derivados de su uso (24,25). Con respecto a la triple terapia, el esquema mas prescrito fue AZT/3TC/EFV y, por tanto, resulto ser el mas asociado a RAMs, lo que difiere con lo descrito por otros investigadores que encontraron que dicho esquema se asocio a un menor riesgo de discontinuidad de la TARGA de primera linea (13,26).

Analizando la duracion global de la TARGA de primera linea en el presente estudio los resultados coinciden con los obtenidos por diferentes investigadores; en tal sentido, Martin y col. (15) en un analisis retrospectivo observaron una mediana de duracion global de 384 dias (1,05 anos), con una diferencia estadisticamente significativa en la duracion cuando los regimenes eran basados en ITINNs (501 dias) en relacion con los basados en ITIANs o IPs (137 y 286 dias, respectivamente). En este estudio se encontro una mediana de duracion global de 1,08 [+ o -] 0,28 anos; sin embargo, no hubo diferencias significativas en la duracion con respecto al tipo de regimen de TARGA utilizado; asimismo, es importante senalar que hubo diferencias estadisticamente significativas cuando se compararon los ITIANs usados, similar a lo reportado por Martin y col. (15). En este sentido, otros autores han identificado medianas de duracion similares; asi, Ribeiro y col. (13) estimaron 14,7 meses (1,22 anos). Por su parte, un estudio mas reciente estimo una mediana de duracion de 2,5 anos (21). Estas diferencias en los tiempos globales de duracion pueden ser explicadas por la menor toxicidad de las drogas usadas en la actualidad y la incorporacion de farmacos coformulados.

Las RAMs causantes de cambio de la TARGA en este estudio coinciden con lo reportado por otros investigadores (13,15); sin embargo, es importante senalar que la prevalencia de anemia (34,3%) fue superior a la reportada con anterioridad (13,15,27) y esta relacionada con la alta tasa de prescripcion de AZT en la poblacion estudiada (41,4%), tendencia que ha venido en descenso en este centro especializado con la introduccion de drogas como el TDF y el ABC que tienen un perfil mas inocuo en cuanto a toxicidad. En relacion con las otras RAMs, las reacciones de hipersensibilidad representaron la segunda en frecuencia con 20,2%, comparable a lo reportado por otros estudios (15,21), pero superior al porcentaje encontrado en una cohorte latinoamericana (13) y la intolerancia gastrointestinal represento la tercera RAM en frecuencia con 13,1%, siendo en estudios recientes la RAM mas frecuente (14,21).

En el estudio de riesgo proporcional de Cox se pudo evidenciar que en el analisis univariante las variables demograficas que denotan solteria y grado de instruccion estudiante parecen ser factores que aumentan ligeramente el riesgo de presentar un cambio de la TARGA debido a una RAM; sin embargo, la relacion de estas variables con la aparicion de RAMs debido al consumo de ARV ha sido poco estudiada. Por su parte, el analisis multivariante revelo que las categorias de riesgo heterosexual y homosexual representan un aumento del riesgo para producir un cambio de la TARGA de primera linea debido a RAMs, lo cual ha sido descrito por otros autores (14). En el mismo analisis se evidencio que ser un trabajador activo disminuye el riesgo de cambio de TARGA debido a RAMs, lo cual probablemente guarde relacion con una menor exposicion a problemas psicosociales concernientes al desempleo, como fue reportado previamente por Tadesse y col. (11).

En conclusion, se realizo un estudio retrospectivo para evaluar el cambio de la TARGA asociada a reacciones adversas medicamentosas en un centro especializado en Venezuela. Aun cuando este tipo de estudio supone una limitacion, por el sesgo que pudiera presentarse en la informacion, permitio evidenciar la alta prevalencia de RAMs que resultaron en cambio de la TARGA de primera linea. Tales resultados promueven la apertura de estudios prospectivos para evaluar el impacto del uso de nuevos farmacos antirretrovirales y presentaciones farmacologicas con mejor tolerancia y menos toxicidad.

AGRADECIMIENTOS

A la Licenciada Soraya Mendoza debido a su valiosa asistencia tecnica en la elaboracion de este trabajo.

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Jose D. Subiela H y Elida Dapena B.

Centro Regional de Inmunologia, Barquisimeto, Venezuela

Autor de correspondencia: Elida Dapena Barroeta, Centro Regional de Inmunologia; calle 22 con avenida Las Palmas, Barquisimeto,Venezuela. Correo electronico: elidadapena@hotmail.com

Leyenda: Fig. 1. Duracion global del primer regimen de TARGA en la poblacion estudiada

Leyenda: Fig. 2. Duracion del primer regimen de TARGA segun nartis usado ABC: Abacavir TDF: Tenofovir DDI: Didanosina D4T: Estavudina AZT:Zidovudina
TABLA I
CARACTERISTICAS SOCIODEMOGRAFICAS DE LA POBLACION ESTUDIADA

                                        Media   Frecuencia   n     %

Edad                                     41
Sexo             Masculino                          63       99   63,6
                 Femenino                           36       99   36,4
Categoria        Heterosexual                       54       99   54,5
  de riesgo      Homosexual                         27       99   27,3
                 Bisexual                           9        99   9,1
                 Transmision vertical               3        99   3,0
                 Otros *                            6        99   6,1
Estado marital   Soltero                            73       99   73,7
                 Casado                             13       99   14,0
                 Divorciado                         7        99   7,5
Situacion        Trabajador activo                  58       99   58,2
  laboral        Trabajador del hogar               17       99   17,1
                 Estudiante                         13       99   13,1
                 Desempleado                        7        99   7,07
                 Jubilado                           1        99   1,01

n: numero total de casos

* Otros: Transfusion sanguinea, usuario de droga por via parenteral
y formas no habituales de infeccion

TABLA II
CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA POBLACION ESTUDIADA

                                      Mediana   Frecuencia   n     %

Contaje de linfocitos T CD4 Basal       182
Log Carga Viral Basal                  4,35
Estado clinico segun el CDC    A                    29       99   29,3
                               B                    28       99   28,3
                               C                    42       99   42,4
Antecedente de infeccion       Si                   40       99   40,4
Oportunista                    No                   59       99   59,6
Presencia de coinfeccion       Si                   23       99   23,2
                               No                   76       99   76,8
Tipo de coinfeccion            VHB                  5        23   21,7
                               VHC                  --       --    --
                               Otra                 19       23   82,6

n: numero total de casos

TABLA III
ESQUEMAS DE ANTIRRETROVIRALES PRESCRITOS COMO REGIMEN DE INICIO

                                                    Frecuencia     %

Regimen segun familia de           PIs                  59       59,6
  farmacos                         NNRTIs               39       39,4
                                   NARTIs               1          1
Regimen de lera linea              AZT/3TC/EFV          23       23,2
                                   AZT/3TC/IDV          15       15,2
                                   AZT/3TC/LPVr         11       11,1
                                   ABC/3TC/EFV          9         9,1
                                   AZT/3TC/NFVr         9         9,1
                                   AZT/3TC/ATVr         6         6,1
                                   AZT/3TC/SQVr         5         5,1
                                   ABC/3TC/ATVr         3          3
                                   FTC/TDF/ATVr         3          3
                                   Otros esquemas       15       15,2
TOTAL                                                   99       100,0

NARTIs: Inhibidores de la transcriptasa inversa analogo de los
nucleosidos.

NNRTIs: Inhibidores de la transcriptasa inversa no analogos de los
nucleosidos.

PIs: inhibidor de proteasa. ABC: abacavir. TDF: tenofovir. FTC:
emtricitabina. AZT: zidovudina. 3TC: lamivudina. EFV: efavirenz. IDV:
indinavir. LPVr: lopinavir/ritonavir. NFV : nelfinavir. ATVr:
atazanavir/ritonavir. SQVr: saquinavir/ritonavir.

TABLA IV
FRECUENCIA Y MEDIANA DE APARICION DE REACCIONES ADVERSAS
MEDICAMENTOSAS RESPONSABLES DE CAMBIO DE LA TARGA DE PRIMERA LINEA

Reaccion adversa                Frecuencia     %        Mediana de
                                                     aparicion (anos)

Anemia                              34       34,3    0,83 [+ o -] 0,38
Reaccion de hipersensibilidad       20       20,2    0,16 [+ o -] 0,03
Intolerancia gastrointestinal       13       13,1    1,91 [+ o -] 1,34
Lipodistrofia                       8         8,1    3,16 [+ o -] 3,12
Nefrotoxicidad                      7         7,1    6,91 [+ o -] 0,76
Hepatotoxicidad                     6         6,1    3,91 [+ o -] 1,39
Neurotoxicidad del SNC              5         5,1    0,58 [+ o -] 0,22
Dislipidemia                        4          4     4,16 [+ o -] 0,91
Neuropatia periferica               2          2           6,83
Total                               99       100,0           --

TABLA V
ANALISIS DE REGRESION DE COX DE LOS PREDICTORES DE REACCIONES ADVERSAS
MEDICAMENTOSAS

                       ANALISIS UNIVARIANTE

VARIABLE                                RR (sin ajustar)    p

Estado marital: Soltero                 0,59 (0,27-1,31)   0,20
Situacion laboral: Estudiante           0,84 (0,40-1,75)   0,64

                     ANALISIS MULTIVARIANTE

Categoria de riesgo: Heterosexual       0,57 (0,15-2,06)   0,39
Categoria de riesgo: Homosexual         0,54 (0,14-2,23)   0,42
Situacion laboral: Trabajador activo    0,93 (0,23-1,50)   0,85

                          ANALISIS UNIVARIANTE

VARIABLE                                   RR (ajustado)        p

Estado marital: Soltero                 1,002 (1,001-1,004)   0,002
Situacion laboral: Estudiante           1,001 (1,001-1,003)   0,01

                         ANALISIS MULTIVARIANTE

Categoria de riesgo: Heterosexual       1,005 (1,001-1,009)   0,03
Categoria de riesgo: Homosexual         1,005 (1,001-1,010)   0,01
Situacion laboral: Trabajador activo     0,97 (0,94-0,99)     0,009
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Author:Subiela H., Jose D.; Dapena B., Elida
Publication:Investigacion Clinica
Date:Mar 1, 2016
Words:5212
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