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CAFEINA Y COMPORTAMIENTO ANIMAL. ANALISIS SOBRE CONDICIONES EXPERIMENTALES.

Caffeine and animal behavior. Analysis of experimental conditions

Introduccion

La cafeina es una de las sustancias psicoactivas mas consumidas en el mundo y su ingesta en la dieta, se debe principalmente al consumo de cafe. El conocimiento actual sobre los efectos de esta sustancia se debe en gran parte a la experimentacion animal, principalmente en ratas y ratones, aunque muchos estudios se han realizado en humanos. Los biomodelos han brindado la posibilidad de evaluar con el tiempo respuestas biologicas que son dificiles de seguir en cortos ensayos realizados en humanos, sin embargo, algunos estudios atribuyen efectos positivos y otros negativos de la cafeina en una misma tarea cognitiva o motora y, ante estas diferencias, poco se ha indagado sobre como inciden las condiciones experimentales en los resultados de estos estudios. El objetivo de este estudio es realizar una revision teorica relacionada con el efecto de la cafeina en el comportamiento animal, en estudios que incluyen tareas de aprendizaje, memoria o actividad motora, con el fin de analizar los test y/o aparatos empleados, las tareas de aprendizaje, el tipo y genero de cepas, y el tratamiento con cafeina.

1. Experimentacion animal

Muchos bioterios alrededor del mundo han implementado la normatividad necesaria para la investigacion con modelos animales, y han solucionado aspectos bioeticos exclusivamente pensados en el bienestar animal.

A estas comunidades se les otorga validez y relevancia cientifica, ya que el animal cuenta con un ambiente enriquecido en condiciones optimas que respaldan los resultados obtenidos en una investigacion. Esta consolidacion de ambientes enriquecidos logra eliminar el estres en los animales durante estas investigaciones. Por razones eticas y cientificas, los experimentos con animales de laboratorio deben ser adecuadamente disenados y rigurosamente ejecutados, de modo que puedan ser reportados con suficiente detalle como para reproducir o juzgar criticamente sus hallazgos [1]. El estudio realizado por Kilkenny et al 2009 [2] a solicitud del centro nacional para el reemplazo, refinamiento y reduccion de animales en investigacion del Reino Unido (NC3Rs, por sus siglas en ingles) evaluo la calidad de las publicaciones de experimentos con animales de laboratorio que habian sido financiados por instituciones de Estados Unidos o del Reino Unido. De acuerdo con los hallazgos del estudio, 87% de los estudios no reporto aleatorizacion; 86%, enmascaramiento; 41%, hipotesis claras; 30%, metodos estadisticos adecuados, entre otras omisiones.

Los resultados del estudio indican que es dificil evaluar la validez de los experimentos con animales de laboratorio, se aumenta el riesgo de duplicidad y ocurren fallas frecuentes al transferir los resultados de estudios preclinicos a tratamientos de enfermedades humanas [13]. El estudio de Kilkenny et al 2009 [2] derivo en las directrices ARRIVE [4] que guia el reporte cientifico de experimentos con animales de laboratorio, con enfasis en la racionalidad del experimento, la eleccion de los modelos experimentales, el diseno (grupos, control de sesgos, aleatorizacion, unidad experimental), los procedimientos (cuanto, cuando, donde y por que), los animales utilizados (caracteristicas, cepas, crianza), el tamano de muestra, los efectos experimentales y los metodos estadisticos.

2. Centros de investigacion que indagan sobre los efectos de la cafeina

En la busqueda realizada se encontraron articulos publicados en gran parte por investigadores de Brasil, Estados Unidos, Suecia y Portugal; otros fueron publicados por universidades o centros de investigacion de Belgica, Italia, Espana, Rusia, China, Mexico, Alemania, Argentina, Bulgaria, Jordania, Francia y Reino Unido (Tabla 1). Algunos estudios se realizaron de manera interinstitucional e interdisciplinaria. Este aspecto es importante ya que puede favorecer el refinamiento de los disenos experimentales siempre y cuando cada centro de investigacion genere aportes en el rediseno sobre protocolos y tecnicas instrumentales. Ademas, puede otorgar mayor consenso y discusion sobre resultados obtenidos, al establecerse comunicacion personal entre cientificos que trabajan sobre un mismo objeto de investigacion.

3. Analisis de condiciones experimentales en la investigacion con cafeina

La medicion del comportamiento animal ofrece un vistazo a la actividad neuronal del animal sin los inconvenientes invasivos de insertar electrodos en el cerebro [10]. Es posible observar el movimiento para determinar los ritmos circadianos, el comportamiento exploratorio, la ansiedad, la capacidad y la motivacion para aprender un vinculo entre dos senales, la capacidad de navegar en un laberinto y los cambios en el comportamiento locomotor resultante de las manipulaciones farmacologicas [10].

3.1 Pruebas de Comportamiento

La prueba de campo abierto (OFT) es una de las pruebas de comportamiento mas utilizada para investigar los efectos de la cafeina en la actividad motora [6,7,11,23] en la memoria de reconocimiento de objetos [20,21,25-29], asi como en la memoria de reconocimiento al olor [30]. Algunas de las pruebas de comportamiento comunmente empleadas en estudios experimentales que evaluan el efecto de la cafeina se resumen en la (Tabla 2).

El aparato a campo abierto se compone de una arena grande, de paredes altas que a menudo se utilizan para controlar el comportamiento de ratas [51]. En esta prueba se aprovecha la tendencia natural de las ratas para mostrar tigmotaxis, que se refiere a su preferencia para explorar la periferia de un ambiente nuevo [51]. Las camaras de plexiglas o camaras especiales instrumentales tambien son comunmente utilizadas para evaluar la actividad motora ante la administracion de cafeina [31-42], donde tradicionalmente la actividad horizontal y vertical se evalua por el numero de crossings por un sistemas de fotocelulas, el numero de lineas cruzadas y la latencia. La prueba de evitacion pasiva tambien conocida como prueba de evitacion inhibitoria, es otra opcion que permite estudiar el efecto de la cafeina sobre el aprendizaje adquirido y la memoria [5,17,29,31,37].

La evitacion pasiva es una prueba unidireccional en la que el animal se condiciona con un estimulo aversivo y posteriormente se valora si recuerda esa experiencia [52]. La inhibicion latente mediante condicionamiento sensorial tambien se ha estudiado en un paradigma de aversion al sabor [50]. El concepto de inhibicion latente hace referencia al retraso que se produce en el condicionamiento a un estimulo cuando ese estimulo ha sido presentado previamente sin ninguna consecuencia [53]. Por otra parte, el laberinto acuatico de Morris es una prueba muy usada en el estudio de la memoria espacial, y es ampliamente adaptada en estudios que evaluan el efecto de la cafeina sobre el comportamiento de aprendizaje espacial y la memoria de trabajo [28,43,44,45]. Tambien la exploracion preferencial de lugares y objetos novedosos por roedores se ha utilizado para probar los efectos de varias manipulaciones en la memoria de reconocimiento de objetos [54].

Algunos estudios han evaluado el efecto de la cafeina en la memoria de reconocimiento espacial utilizando un laberinto en Y [19,23], o por medio de pruebas de natacion forzada [20,48,49]. Tambien se ha evaluado el efecto de la cafeina sobre la memoria no espacial de reconocimiento social [9,30], la memoria de referencia espacial y a corto plazo en laberinto de brazo radial y laberinto de agua de brazo radial [28,44,46,47], el aprendizaje asociativo en una prueba con placa caliente para evaluar la respuesta al dolor [17], el comportamiento de ansiedad en una laberinto elevado en cruz [17,19,20], y el aprendizaje mediante una prueba de transicion luz-oscuridad [17]. En la (tabla 3) se encuentra el tipo de estudio, el objetivo y las principales conclusiones de algunos estudios.

3.2. Tipo de cepa en la investigacion con cafeina

Una amplia variedad de cepas estan ahora disponibles para la investigacion farmacologica, lo que puede plantear problemas sobre como las diferencias inherentes entre las cepas pueden afectar la linea base de estudio [55]. La (Tabla 4) resume el tipo de cepas empleadas en investigacion con cafeina. En la mayoria de estudios se utilizaron ratas Wistar [7,9,15,18,19,2 0,21,36,43,45,46,47,48,49,50], seguidas de la cepa Sprague,Dawley [11,12,14,32,37,17,28]. Esto es consistente con el tipo de cepa que se emplea en estudios sobre los efectos de la cafeina en el hipocampo, en el metabolismo y en los parametros farmacologicos.

La rata Wistar fue desarrollada en el Wistar Institute en 1906 para fines de investigacion biomedica, y se trata de la primera rata empleada como organismo modelo en estudios de comportamiento. Segun el estudio realizado por Simpson y Kelly [51], las ratas Sprague, Dawley es la cepa que mas se utiliza en estudios farmacologicos para el analisis del comportamiento, aunque en esta revision es frecuente el uso de la cepa Wistar en estudios con cafeina. Otros estudios emplearon ratas Long Evans [30,31], ratas Swiss [5,13,37], ratas CFI [27,29,35] y Fisher 344 [16,34]. Algunos estudios utilizan varias cepas; en dos estudios realizados por Sudakov et al, [34] y Sudakov et al [16] se evaluo el efecto de la cafeina en la cepa Fisher 344 y en ratas WAG/G. El Yacoubi et al [13] emplearon ratones albinos Swiss CD1 ademas de ratones que carecen del receptor de adenosina A1 (A1RKO); Halldner et al [6] incluyeron ratones de tipo salvaje (A1RWT), ratones heterocigotos para el receptor de adenosina 1 (A1RHET) y ratones A1RKO. Pires et al [21] utilizan ratas Winstar y ratas espontaneamente hipertensas (SHR); Sousa et al [45] experimentan con ratas Wistar adicional a la cepa C57BL/6J y Pandoldo et al [23] incluyen ratas endogamicas SHR, ratas Winstar Kyoto (WKY) y subcepas NCRL y NicoCrl.

Aunque los estudios suministran informacion precisa sobre el tipo de cepa empleada, es posible que algunos no indiquen las variantes geneticas de los animales en estudio. En el caso de la cepa Winstar y segun los Modelos de Laboratorio Harlan (Harlan Laboratories Models, S.L.) en su documento del 2012: Modelos de Investigacion y Servicios [56], existe una serie de ratas consanguineas como WAG, Wistar Furth y Wistar Kyoto; tambien ratas no consanguineas como Wistar; Wistar Han y Wistar Unilever. A pesar de que estas cepas son geneticamente uniformes, las diferencias en consanguinidad y los tamanos morfologicos relativos pueden incidir en el comportamiento ante la administracion de cafeina.

3.2.1. Genero de cepas

Segun Hughes [57], a pesar de la abundante evidencia de las diferencias sexuales en los efectos de las drogas sobre el comportamiento no sexual en ratas y ratones, la mayoria de investigadores continuan usando machos exclusivamente. El estudio de Hughes se realizo durante el periodo febrero 2005 a septiembre 2006 y hoy en dia se sigue investigando principalmente con machos en estudios que miden el comportamiento. En la investigacion con cafeina se emplea principalmente ratas macho [5,6,7,9, 12,13,14,15,16,18,19,20,24, 25,27,29,30,31,32 ,34,35,37,39,41,43,45,46,48,49,50,58,59,60], y se utiliza con menos frecuencia ratas hembras [17,22,28,33,36]. Algunos estudios emplean animales de ambos generos. Zahniser et al [33] utilizan ratones machos y hembras congenicas N5; da Silva et al [36] experimentan con ratas embarazadas Wistar y machos de la misma cepa; Soellner et al [28] emplean ratas hembras y machos Sprague,Dawley para apareamiento asi como Abreu et al [22] que usan ratas macho y hembras Wistar. En un estudio reciente, se emplearon ratas espontaneamente hipertensas de ambos generos para estudiar el efecto de la cafeina suministrada desde la infancia [26].

Segun Frye et al [61], la razon principal de la omision de hembras en estudios que miden el comportamiento, es que su ciclo estral puede tener efectos sobre el comportamiento, ademas, la inclusion de un grupo de hembras adicional al grupo de machos aumenta al doble el tamano de la muestra. Asi como las diferencias de genero en el comportamiento han sido documentadas [62], es importante que en un analisis posterior sobre el tipo de cepa y genero se indague sobre el efecto que tienen las variables geneticas y las condiciones morfofisiologicas, asi como el efecto en el comportamiento ante la utilizacion de cepas a diferente edad y los tiempos establecidos para el alojamiento de los animales.

3.3. Tratamientos con cafeina en animales

La (Tabla 5) presenta las principales vias de administracion de cafeina en estudios de experimentacion animal. Es comun la administracion de este farmaco de forma intraperitoneal [5,6,9,21,29,39,43,45,50], aunque la administracion oral tambien es frecuente debido al tipo de consumo en humanos [16,19,22,25,26,27,28,4 6,47,51]. En el desarrollo del protocolo sobre la via de administracion farmacologica en biomodelos, es importante manejar adecuadamente las dosis y considerar todas las variables que nacen de factores como el angulo o profundidad de la jeringa en la inyeccion peritoneal, o la preparacion de suplementos con cafeina en el caso de administracion oral. Sin embargo, la medicion de las dosis de cafeina intraperitoneal o por via oral puede que no sean exactas, mas cuando se realizan tratamientos frecuentes, ya que dentro de cada fuente de variabilidad la cafeina existe en una cantidad por volumen, adicional al volumen total en cada dosis (o su equivalencia en la concentracion por taza en el consumo humano); ademas, la dosificacion por dias y semanas puede generar algun tipo de estres o aversion independiente de si la administracion de cafeina es oral o intraperitoneal.

Algunos estudios utilizan cafe como fuente de cafeina en estudios con animales. La preparacion y el tiempo de exposicion al cafe (con presencia de cafeina) en el caso de la administracion oral, incide en la cantidad de cafeina consumida por los animales; incluso, cuando estas condiciones se mantienen constantes, puede haber variaciones sustanciales en la concentracion de cafeina entre raciones. La concentracion real puede diferir enormemente de contenidos de cafeina estandarizados [63]. En estudios de autoadministracion oral en ratas, la preferencia por solucion de cafeina sobre el agua se demostro solo en concentraciones extremadamente bajas resultando en muy baja ingesta [64]. La preferencia por la cafeina en alta concentracion, ingerida en agua potable en cantidades activas, se demostro conductualmente solo despues de un periodo de 14 dias de exposicion forzada [65]. La autoadministracion oral puede ser aumentada por la privacion de alimentos o la exposicion cronica de nicotina [64]. El estudio de Shukitt, Hale et al [58] senala que los efectos del consumo de cafe sobre actividades motoras y cognitivas, no se debe exclusivamente a la presencia de cafeina sino tambien a la presencia de polifenoles y otros compuestos bioactivos del cafe. Estos compuestos pueden complementar o sinergizar con la cafeina para producir sus acciones beneficiosas [69]. Los resultados de dicho estudio en ratas indican que el cafe puede reducir tanto el deficit motor y cognitivo presente durante el envejecimiento, similar a estudios previos con bayas [66,67] y frutos secos [68]. Sin embargo, la presente revision se concentra en las metodologias que analizan el efecto de la cafeina administrada de forma intraperitoneal o por via oral en ratas sobre actividades motoras y cognitivas, omitiendo estudios que indagan el efecto de otros compuestos bioactivos presentes en el cafe.

Tambien sigue siendo tema de debate si el sabor del cafe y la cafeina pueden influir en su ingesta [70]. Si el agua contiene cafeina y se da de forma cronica a ratas entre 29 y 40 dias de vida postnatal, las ratas beben agua con cafeina en mayor cantidad que agua sin cafeina. Asimismo, la administracion previa de un agonista de adenosina aumenta la ingesta de cafeina. Por lo tanto, parece que la ingesta de cafeina podria estar al menos en parte relacionada con sus propiedades farmacologicas, aunque la influencia del sabor no puede ser eliminada [71].

Un aspecto importante del uso de cafeina es que el margen para el aumento de dosis puede estar limitado por los efectos bifasicos del farmaco. Las dosis bajas de cafeina causan refuerzo en los animales mientras que las dosis altas producen aversion. Por lo tanto, el refuerzo se puede observar con dosis incluso inferiores a 1 mg/kg, mientras que dosis por encima de 10 a 15 mg/kg son generalmente aversivas. Las dosis que son estimulantes del comportamiento (por ejemplo aumento de la conducta motora) estan por debajo de aproximadamente 30 mg/kg y dosis superiores a 50 mg/kg son generalmente depresoras en paradigmas de comportamiento motor. Una curva de dosis-respuesta bifasica similar se observa en humanos, con dosis bajas que se perciben como estimulantes y agradables, mientras que dosis mas altas con frecuencia se asocian con disforia o en casos extremos con claros efectos toxicos [72].

4. Estudios sobre atencion y memoria

Investigaciones recientes en humanos y animales relacionan a la cafeina con procesos de atencion y memoria. Muchos estudios con ratas indican que la cafeina ejerce un efecto sobre actividades motoras y cognitivas y, aunque su consumo sirve para disminuir el cansancio, aumentar la energia y mejorar el estado de animo [73], los resultados en cuanto a su capacidad para mejorar el rendimiento cognitivo son mas complejos [3,74], y se cuestiona sobre los reales efectos en las actividades motoras. Los estudios indican que la cafeina influye en procesos de atencion y memoria en ratas [5, 8,9,19,21,22,23,27,28,29,43,50], en humanos [73,74,75,76,77,78,79,80], incluso en abejas [81]. Angelucci et al [5] indican que la administracion de cafeina antes de la sesion de entrenamiento de una tarea de memoria incide sobre el rendimiento, la atencion, la adquisicion de la memoria y la distincion del proceso [5]. En este sentido, muchos estudios sugieren un efecto positivo sobre la atencion y memoria en animales [5,9,21,22,23,25,27,29,30,35,42,43,46,47,58,60,82,83,84,85,86,87,89], mientras otras investigaciones concluyen que la cafeina no influye o altera el rendimiento cognitivo en ratones [17,19,28,31,44,45,88,90,91].

4.1 Efectos positivos de la cafeina en atencion y memoria

Si bien los tratamientos con cafeina son en general de tipo cronico, muchos estudios se han efectuado para analizar el efecto agudo de este farmaco sobre la memoria. A menudo se administra cafeina en cantidades de 50,150 mg [72], aunque algunos estudios emplean dosis mayores [92]. Muchas respuestas biologicas a la cafeina presentan una forma de campana, es decir, el efecto va aumentado con la dosis, hasta que, a dosis elevadas, disminuye de manera significativa [72]. Los estudios en roedores realizados por Takahashi et al [93] indican que dosis moderadas de cafeina mejoran la capacidad memoristica; las dosis elevadas (30,100 mg/kg), en cambio, interfieren en los procesos de adquisicion de memoria. La administracion de cafeina con frecuencia provoca una mejora en el rendimiento cognitivo, incluyendo en animales de edad avanzada [9,94]. Se encontro que la sola administracion intraperitoneal de cafeina (10 o 30 mg/kg), 30 minutos antes de la realizacion de las tareas conductuales, invierte los deficits relacionados con la edad en las funciones olfativas y en la memoria de reconocimiento social [9].

Segun Costa et al [27] animales de edad avanzada tratados con cafeina muestran un rendimiento similar al de animales adultos en la tarea de nueva preferencia. Abreu et al [22] analizaron la relacion entre la edad de roedores, la dosis y las tareas de memoria. Los investigadores indican que la cafeina genera un mejoramiento en los procesos cognitivos medido en varias pruebas, como la memoria espacial, memoria de trabajo y el reconocimiento de objetos [22]. Tambien afirman que la administracion de cafeina en ratones adultos impide el deterioro de la memoria de reconocimiento de objetos asociada con la edad. Swenson et al [95] indican que las crias de ratas adultas tratadas con cafeina presentan una mejora significativa en la retencion a los 25 dias despues de la adquisicion de la memoria, en comparacion con ratas de grupo control. El estudio realizado por Fisher y Guillet [31] senala que la exposicion neonatal de cafeina puede alterar el aprendizaje en una forma dependiente de genero en un paradigma de evitacion pasiva. Ante la administracion de 15,20 mg/Kg/dia de cafeina, las ratas hembras adultas exhiben un mejoramiento de la retencion de memoria a las 24 y 72 h despues del entrenamiento, pero los machos exhiben una retencion significativamente reducida en ambos periodos de tiempo en el mismo paradigma [31]. Segun los investigadores, el mismo tratamiento neonatal con cafeina no causa efectos especificos de genero en ratas jovenes [31].

Entre estos estudios, las evidencias de Angelucci et al [43] indican que la cafeina mejora la retencion de la memoria, pero no la adquisicion de la misma; segun los autores esto explica algunas discrepancias entre los informes en la literatura. Los investigadores sugirieron que la cafeina afecta diferencialmente las diferentes etapas del procesamiento de memoria y que este efecto depende de particularidades en la tarea de estudio [43]. Otros estudios han evaluado el efecto de la cafeina en el tratamiento del trastorno por deficit de atencion e hiperactividad (TDAH) en humanos pero tambien en animales [21]. Algunos resultados sugieren que la cafeina puede representar una importante herramienta terapeutica para el TDAH; se ha demostrado que la administracion aguda de cafeina mejora el aprendizaje y varios deterioros de la memoria en tareas de reconocimiento de objetos [21]. Pandolfo et al [23] encontraron mejoria en los deficits de atencion y memoria cuando se administro cafeina a ratas en un modelo de TDAH.

Por su parte Botton et al [29] afirman que el tratamiento previo con cafeina es eficaz en la prevencion del deterioro de la memoria de corto y largo plazo en tareas de reconocimiento de objetos. Esto confirma el efecto positivo de la administracion de cafeina en la tarea de reconocimiento de objetos cuando se evaluo en la memoria a corto plazo [27]. Cognato et al [19] reportan que la cafeina o los antagonistas de adenosina (A2AR) impiden el deficit de memoria causado por citotoxicidad glutamatergica. Estos hallazgos proporcionan informacion sobre el potencial de la cafeina frente al deterioro cognitivo completo que muestran las mujeres en el modelo de TDAH. El estudio de Nunes et al [26] revela que la ingesta de cafeina desde la infancia atenua las alteraciones del comportamiento en un modelo de TDAH asociadas con cambios en los receptores del factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF) y del receptor TrkB en el hipocampo. Segun los autores, estos hallazgos proporcionan informacion sobre el potencial de la cafeina frente al deterioro cognitivo completo que muestran las mujeres en el modelo de TDAH [26]. A pesar de estos hallazgos, algunos estudios afirman que la cafeina no confiere ningun efecto y que incluso puede representar un efecto negativo en la atencion y memoria.

4.1.2 Efectos negativos de la cafeina en atencion y memoria

El estudio realizado por Loke WH [90] senala que la cafeina no genera un efecto significativo en el desarrollo cognitivo, el aprendizaje y el rendimiento de la memoria. En estudios con ratas adultas Long Evans, se ha afirmado que la administracion postnatal de la cafeina deteriora la capacidad espacial de aprendizaje [96]. Tambien se afirma que la administracion de 0,03 g/L de cafeina durante la gestacion y lactancia, puede generar un deficit en el rendimiento de ratones adultos en un laberinto en Y por medio de tareas de memoria espacial y de reconocimiento de objetos, entre otras tareas de memoria [91]. En otro estudio, se indica que la administracion de cafeina a ratas neonatales genera un rendimiento deteriorado de la memoria en tareas de evasion [17].

Soellner et al [28] encontraron que la exposicion prenatal cronica de una dosis moderada de cafeina altera el reconocimiento de nuevos objetos y el comportamiento en el laberinto de brazos radiales en ratas machos y hembras adultas; los investigadores tambien indican que la ingesta oral cronica de cafeina durante toda la gestacion puede alterar los procesos cognitivos en ratas adultas. Por su parte Sousa et al [45] afirman que la cafeina provoca alteraciones en el sistema canabinoide en la corteza y el hipocampo, con implicaciones funcionales en la memoria espacial. El estudio de Blaise et al [38] senala que ratas tratadas con cafeina presentan una reduccion en la induccion de la potenciacion a largo plazo (LTP), significativamente menor en comparacion con los controles. Este hallazgo, que revela una disminucion en el mecanismo de LTP en ratas tratadas con cafeina, contrasta con un estudio realizado en el 2015 que indicaba que la exposicion a la cafeina no alteraba significativamente la LTP [40].

4.1.3 Efectos de la cafeina en la actividad motora.

Hoy en dia persiste el debate sobre el efecto de la cafeina en la actividad motora. Algunos estudios senalan que la cafeina aumenta o mejora la actividad motora en animales [7,35,47, 58,60,97] mientras que otros indican lo contrario [22,101]. Marin et al [97] sugieren que la cafeina induce mayor estimulacion en la actividad locomotora en ratas adolescentes que en adultas cuando los animales se habituan al entorno del ensayo; las ratas adolescentes y adultas muestran un efecto locomotor bifasico de estimulacion por cafeina, con una mayor actividad locomotora durante la adolescencia y una evidente disminucion durante la edad adulta. Dosis pequenas a moderadas de cafeina generan un aumento en el comportamiento locomotor en ratas adolescentes, mientras que en animales adultos dosis altas no aumenta o disminuye la actividad locomotora [6]. Porciuncula et al [47] tambien consideran que los animales adultos tratados con bajas dosis de cafeina generan un perfil de hiperlocomocion, mientras que a dosis mas altas predomina el estado de hipolocomocion. Segun los investigadores, en estudios de actividad motora las crias jovenes de ratas tratadas con cafeina durante el embarazo a menudo exhiben alteraciones en la actividad locomotora, comparados con sujetos control [47].

En una serie de estudios, la cafeina fue ingerida en agua por parte de ratas durante la gestacion o lactancia, o en ambos periodos de tiempo, y la actividad locomotora de la descendencia se evaluo 1, 2, 4 y 6 meses despues del nacimiento. Todas las ratas expuestas a cualquiera de las combinaciones de dosis de cafeina durante la gestacion y lactancia mostraron menos actividad locomotora [98,96,99]. Hughes y Beveridge [100] sugieren que el efecto de la cafeina depende de la edad. Estos investigadores hallaron que la exposicion prenatal de cafeina (20 o 40 mg/kg/dia) administrada intraperitonealmente, aumenta la actividad locomotora en el dia postnatal 61, aunque no encontraron algun efecto en el dia posnatal 145; tambien reportaron disminucion de la actividad motora en el dia 188. Sin embargo, Glavin y Krueger [101] no hallaron efecto alguno de (12,5, 25 o 35 mg /kg/dia) de cafeina en los dias posnatales 48, 68 y 196, a traves del consumo en agua potable y con actividades de exploracion en un campo abierto.

En esta misma linea de estudio, Tchekalarova et al [102] confirmaron que la cafeina tambien puede causar diferentes efectos cuando se administra en diferentes dias postnatales. La administracion de cafeina (10 y 20 mg/kg) entre los dias posnatales 7 y 11 genera un estado de hiperlocomocion; cuando se inyecta entre los dias posnatales 13 y 17, las ratas fueron menos activas que los controles entre los 25 y 32 dias posnatales. En otro estudio, la cafeina fue administra por sonda entre los dias postnatales 2 y 6 y la actividad locomotora se incremento a los 12 dias de edad [103], pero no a los 28, 70 o 90 dias de edad [104]. Angelucci et al [5] indican que ratas administradas con cafeina incrementan su conducta exploratoria en un campo abierto; sin embargo, mediante una prueba de campo abierto, se encontro que la suplementacion de la dieta con cafeina no tuvo efecto sobre las actividades locomotoras y exploratorias de ratas, es decir, la mejora en el rendimiento cognitivo de los animales por la ingestion de cafeina no se acompano por un aumento de las funciones motoras y sensoriales [22]. Todos los grupos experimentales mostraron menor actividad locomotora y exploratoria en algunas etapas de los experimentos; segun los autores, esto demuestra la poca relacion de los efectos de la cafeina en la memoria no asociativa (implicita).

Es asi como los beneficios cognitivos de la memoria a largo plazo no muestra efectos secundarios significativos en las funciones sensoriales y motoras que se pueden afectar por la administracion aguda de cafeina [22]; sin embargo, aunque el estudio de Abreu y colegas comprueba que dosis bajas de cafeina no inciden en el comportamiento locomotor de ratas adultas, los resultados de Angelucci et al [5] parecen indicar lo contrario; esto representa una de varias inconsistencias en la investigacion sobre el efecto de la cafeina en la actividad motora. La prueba de campo abierto se emplea con frecuencia en estudios con cafeina; el aparato se usa para registrar actividad motora vertical, horizontal, central y periferica [6,7,11,12,13,14,15], asi como para el estudio de la memoria de reconocimiento de objetos [25,27,28,21,22]. Algunos estudios han reportado efectos positivos de la cafeina en la actividad motora [6,7,11,12,13] donde los investigadores han empleado parametros que de acuerdo con otros estudios, no se modifican o incluso se alteran ante el consumo de cafeina [17,19]. Se han registrado efectos positivos de la cafeina sobre el aprendizaje asociativo usando aparatos de evitacion pasiva o inhibitoria [5,37], sin embargo, otros estudios indican bajo parametros similares en las mismas tareas, efectos nocivos o baja actividad motora [17,28,31]. Finalmente, en un estudio publicado en el 2016, se investigo el efecto de un tratamiento cronico con cafeina en dosis moderadas sobre la actividad motora en ratas Wistar diabeticas [24]. Los resultados indican que la exposicion cronica a la cafeina perjudica la actividad locomotora en ratas control pero no en ratas diabeticas [24], resaltando con ello el posible potencial terapeutico de este farmaco sobre el sindrome metabolico relacionado con la diabetes, pero no el impacto de su uso recreativo con fines de mejoras en el rendimiento motor.

Conclusiones

Se evidencian algunos resultados contradictorios en la investigacion con cafeina en ratas y faltan estudios concluyentes sobre su efecto en la memoria y el aprendizaje. Los factores bioquimicos relacionados con el mecanismo de accion y la farmacocinetica de la cafeina estan bien establecidos, pero se requieren mas estudios que profundicen sobre el efecto de este farmaco en la neuroanatomia, en tareas de actividad motora y en funciones cognitivas. Esta revision confirma que no existen procedimientos estandarizados en paradigmas especificos de aprendizaje y esto puede ser una de las causas de los hallazgos contradictorios.

Al parecer, las variables conductuales de ratas sometidas a diferentes tareas de memoria demuestran un efecto en el comportamiento que varia ante el tipo de paradigma empleado, las dosis de cafeina y las condiciones experimentales del estudio. A pesar del creciente interes en investigacion con cafeina y memoria, se conoce poco sobre su efecto en el procesamiento de la memoria de reconocimiento de objetos y no se cuenta aun con un conocimiento que sea coherente con la evidencia experimental. Asi mismo, los estudios que indagan sobre el efecto de la cafeina en la actividad motora, senalan que esta incide en un aumento de las funciones locomotrices mientras que otras investigaciones afirman lo contrario.

Conflictos de interes: No presentamos conflictos de interes.

Fuentes de financiacion: Financiacion propia.

DOI: https://doi.org/10.30554/archmed.18.1.1997.2018

Literatura citada

[1.] Soto-Becerra P, Wong P El 1, 2, 3... y 4 de la experimentacion con animales de laboratorio: las directrices ARRIVE [carta]. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2016; 33(4):836-7. DOI: 10.17843/rpmesp.2016.334.2579.

[2.] Kilkenny C, Parsons N, Kadyszewski E, Festing MFW, Cuthill IC, Fry D, et al. Survey of the quality of experimental design, statistical analysis and reporting of research using animals. PloS One 2009; 4(11):e7824. DOI: 10.1371/journal.pone.0007824.

[3.] Baker D, Lidster K, Sottomayor A, Amor S. Two years later: journals are not yet enforcing the ARRIVE guidelines on reporting standards for pre-clinical animal studies. PLoS Biol 2014; 12(1):e1001756. DOI: 10.1371/journal.pbio.1001756.

[4.] Kilkenny C, Browne WJ, Cuthill IC, Emerson M, Altman DG. Improving Bioscience Research Reporting: The ARRIVE Guidelines for Reporting Animal Research. PLOS Biol 2010; 8(6):e1000412. DOI: 10.1371/journal.pbio.1000412.

[5.] Angelucci ME, Vital MA, Cesario C, Zadusky CR, Rosalen PL, Da Cunha C. The effect of caffeine in animal models of learning and memory. Eur J Pharmacol 1999; 373(2-3):135-40. DOI: 10.1016/S0014-2999(99)00225-3.

[6.] Halldner L, Aden U, Dahlberg V, Johansson B, Ledent C, Fredholm BB. The adenosine A1 receptor contributes to the stimulatory, but not the inhibitory effect of caffeine on locomotion: a study in mice lacking adenosine A1 and/or A2A receptors. Neuropharmacology 2004; 7:1008-17. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2004.01.014.

[7.] Moo RE, Villanueva J, Arankowsky G, Alvarez F, Gongora JL. Treatment with subthreshold doses of caffeine plus trihexyphenidyl fully restores locomotion and exploratory activity in reserpinized rats. Neurosci Lett 2004; 367(3):327-31. DOI:10.1016/j.neulet.2004.06.022.

[8.] Sheppard AB, Gross SC, Pavelka SA, Hall MJ, Palmatier MI. Caffeine increases the motivation to obtain non-drug reinforcers in rats. Drug Alcohol Depend 2012; 124(3):216-222. DOI: 10.1016/j. drugalcdep.2012.01.008.

[9.] Prediger RD, Batista LC, Takahashi RN. Caffeine reverses age-related deficits in olfactory discrimination and social recognition memory in rats Involvement of adenosine A1 and A2A receptors. Neurobiol Aging 2005; 6:957-64. DOI: 10.1016/j. neurobiolaging.2004.08.012.

[10.] Ramazani R.B,. Krishnan H.R, Bergeson SE, Atkinson NS. Computer automated movement detection for the analysis of behavior. J Neurosci Methods 2007; 162:171-179. DOI: 10.1016/j. jneumeth.2007.01.005.

[11.] Svenningsson P, Nomikos GG, Fredholm BB. Biphasic changes in locomotor behavior and in expression of mRNA for NGFI-A and NGFI-B in rat striatum following acute caffeine administration. J Neurosci 1995; 15(11):7612-24. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.15-11-07612.1995.

[12.] Svenningsson P, Nomikos GG, Fredholm BB. The stimulatory action and the development of tolerance to caffeine is associated with alterations in gene expression in specific brain regions. J Neurosci 1999; 19(10):4011-22. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.19-10-04011.1999.

[13.] El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. The stimulant effects of caffeine on locomotor behaviour in mice are mediated through its blockade of adenosine A(2A) receptors. Br J Pharmacol 2000; 129(7):1465-73. DOI 10.1038/sj.bjp.0703170.

[14.] Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Caffeine induces dopamine and glutamate release in the shell of the nucleus accumbens. J Neurosci 2002; 22(15):6321-4. DOI:10.1523/JNEUROSCI.22-15-06321.2002.

[15.] Davis JM, Zhao Z, Stock HS, Mehl KA, Buggy J, Hand GA. Central nervous system effects of caffeine and adenosine on fatigue. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284(2):R399-404. DOI: 10.1152/ajpregu.00386.2002.

[16.] Sudakov SK, Rusakova IV, Medvedeva OF. Effect of chronic caffeine consumption on changes in locomotor activity of WAG/G and Fischer-344 rats induced by nicotine, ethanol, and morphine. Bull Exp Biol Med 2003; 136(6):563-5. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.15-11-07612.1995.

[17.] Pan HZ, Chen HH. Hyperalgesia, low-anxiety, and impairment of avoidance learning in neonatal caffeine-treated rats. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191(1):119-25. DOI: 10.1007/s00213-0060613-y.

[18.] Boeck CR, Marques VB, Valvassori SS, Constantino LC, Rosa DV, Lima FF, et al. Early long-term exposure with caffeine induces cross-sensitization to methylphenidate with involvement of DARPP-32 in adulthood of rats. Neurochem Int 2009; 55(5):318-22. DOI: 10.1016/j. neuint.2009.03.015.

[19.] Cognato GP, Agostinho PM, Hockemeyer J, Muller CE, Souza DO, Cunha RA. Caffeine and an adenosine A(2A) receptor antagonist prevent memory impairment and synaptotoxicity in adult rats triggered by a convulsive episode in early life. J Neurochem 2010; 112(2):453-62. DOI:10.1111/j.1471-4159.2009.06465.x.

[20.] Pechlivanova D, Tchekalarova J, Nikolov R, Yakimova K. Dose-dependent effects of caffeine on behavior and thermoregulation in a chronic unpredictable stress model of depression in rats. Behav Brain Res 2010; 209(2):205-11. DOI:10.1016/j.bbr.2010.01.037.

[21.] Pires VA, Pamplona FA, Pandolfo P, Prediger RD, Takahashi RN. Chronic caffeine treatment during prepubertal period confers long-term cognitive benefits in adult spontaneously hypertensive rats (SHR), an animal model of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Behav Brain Res 2010; 215(1):39-44. DOI:10.1016/j.bbr.2010.06.022.

[22.] Abreu RV, Silva-Oliveira EM, Moraes MF, Pereira GS, Moraes-Santos T. Chronic coffee and caffeine ingestion effects on the cognitive function and antioxidant system of rat brains. Pharmacol Biochem Behav 2011; 99(4):659-64. DOI: 10.1016/j. pbb.2011.06.010.

[23.] Pandolfo P, Machado NJ, Kofalvi A, Takahashi RN, Cunha RA. Caffeine regulates frontocorticostriatal dopamine transporter density and improves attention and cognitive deficits in an animal model of attention deficit hyperactivity disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23(4):317-28. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2012.04.011.

[24.] Badescu SV, Tataru CP, Kobylinska L, Georgescu EL, Zahiu DM, Zagrean AM, et al. Effects of caffeine on locomotor activity in streptozotocin-induced diabetic rats. J Med Life 2016; 9(3):275-279.

[25.] Espinosa J, Rocha A, Nunes F, Costa MS, Schein V, Kazlauckas V, et al. Caffeine consumption prevents memory impairment, neuronal damage, and adenosine A2A receptors upregulation in the hippocampus of a rat model of sporadic dementia. J Alzheimers Dis 2013; 34(2):509-18. DOI:10.3233/JAD-111982.

[26.] Nunes F, Pochmann D, Almeida AS, Marques DM, de Oliveira Porciuncula L. Differential Behavioral and Biochemical Responses to Caffeine in Male and Female Rats from a Validated Model of Attention Deficit and Hyperactivity Disorder. Mol Neurobiol 2018. DOI: 10.1007/s12035-018-1000-5.

[27.] Costa MS, Botton PH, Mioranzza S, Souza DO, Porciuncula LO. Caffeine prevents age-associated recognition memory decline and changes brain-derived neurotrophic factor and tirosine kinase receptor (TrkB) content in mice. Neuroscience 2008; 153(4):1071-8. DOI: 10.1016/j. neuroscience.2008.03.038.

[28.] Soellner DE, Grandys T, Nunez JL. Chronic prenatal caffeine exposure impairs novel object recognition and radial arm maze behaviors in adult rats. Behav Brain Res 2009; 14; 205(1):191-9. DOI:10.1016/j.bbr.2009.08.012.

[29.] Botton PH, Costa MS, Ardais AP, Mioranzza S, Souza DO, da Rocha JB, et al. Caffeine prevents disruption of memory consolidation in the inhibitory avoidance and novel object recognition tasks by scopolamine in adult mice. Behav Brain Res 2010; 25; 214(2):254-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. bbr.2010.05.034.

[30.] Spinetta MJ, Woodlee MT, Feinberg LM. Stroud C, Schallert K, Cormack LK, Schallert T Alcohol-induced retrograde memory impairment in rats: prevention by caffeine. Psychopharmacology2008; 201(3): 361-371. DOI: 10.1007/s00213-0081294-5.

[31.] Fisher S, Guillet R. Neonatal caffeine alters passive avoidance retention in rats in an age- and gender-related manner. Brain Res Dev Brain Res 1997; 98(1):145-9 DOI: https://doi.org/10.1016/S0165-3806(96)00158-7.

[32.] Gasior M, Jaszyna M, Peters J, Goldberg SR. Changes in the Ambulatory Activity and Discriminative Stimulus Effects of Psychostimulant Drugs in Rats Chronically Exposed to Caffeine: Effect of Caffeine Dose. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295(3):1101-11.

[33.] Zahniser NR, Simosky JK, Mayfield RD, Negri CA, Hanania T, Larson GA, et al. Functional uncoupling of adenosine A(2A) receptors and reduced responseto caffeine in mice lacking dopamine D2 receptors. J Neurosci 2000; 20(16):5949-57. DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-16-05949.2000.

[34.] Sudakov SK, Papazov IP, Lyupina YV, Medvedeva OF, Figurina IV, Rusakova IV. Effects of acute and chronic caffeine intake on intravenous self-administration of morphine in two rat strains. Bull Exp Biol Med 2002; 134(4):400-2. DOI: https://doi. org/10.1023/A:1021980919850.

[35.] Dall'Igna OP, Da Silva AL, Dietrich MO, Hoffmann A, de Oliveira RV, Souza DO, et al. Chronic treatment with caffeine blunts the hyperlocomotor but not cognitive effects of the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist MK-801 in mice. Psychopharmacology (Berl) 2003; 166(3):258-63. DOI: 10.1007/s00213-002-1362-1.

[36.] da Silva RS, Hoffman A, de Souza DO, Lara DR, Bonan CD. Maternal caffeine intake impairs MK801-induced hyperlocomotion in young rats. Eur J Pharmacol 2005; 509(2-3):155-9. DOI: 10.1016/j. ejphar.2005.01.001.

[37.] Maeso N, del Castillo C, Cornejo L, Garcia-Acicollar M, Alguacil LF, Barbas C. Capillary electrophoresis for caffeine and pyroglutamate determination in coffees Study of the in vivo effect on learning and locomotor activity in mice. J Pharm Biomed Anal 2006; 41(4):1095-100. DOI: 10.1016/j. jpba.2006.01.062.

[38.] Blaise JH, Park JE, Bellas NJ, Gitchell TM, Phan V. Caffeine consumption disrupts hippocampal long-term potentiation in freely behaving rats. Physiol Rep 2018; 6(5): e13632. DOI: 10.14814/phy2.13632.

[39.] Simola N, Tronci E, Pinna A, Morelli M. Subchronic-intermittent caffeine amplifies the motor effects of amphetamine in rats. Amino Acids 2006; 31(4):359-63. DOI: 10.1007/s00726-006-0373-3.

[40.] Alhaider IA, Alkadhi KA. Caffeine treatment prevents rapid eye movement sleep deprivation-induced impairment of late-phase long-term potentiation in the dentate gyrus. Eur J Neurosci 2015; 42(10):2843-50. DOI: 10.1111/ejn.13092.

[41.] Zancheta R, Possi AP, Planeta CS, Marin MT. Repeated administration of caffeine induces either sensitization or tolerance of locomotor stimulation depending on the environmental context. Pharmacol Rep 2012; 64(1):70-7. DOI: 10.1016/S1734-1140(12)70732-6.

[42.] Moy GA, McNay EC. Caffeine prevents weight gain and cognitive impairment caused by a high-fat diet while elevating hippocampal BDNF. Physiol Behav 2013; 109:69-74. DOI: 10.1016/j. physbeh.2012.11.008.

[43.] Angelucci ME, Cesario C, Hiroi RH, Rosalen PL, Da Cunha C. Effects of caffeine on learning and memory in rats tested in the Morris water maze. Braz J Med Biol Res 2002; 35(10):1201-8.DOI: http:// dx.doi.org/10.1590/S0100-879X2002001000013.

[44.] Gimenez-Llort L, Masino SA, Diao L, Fernandez-Teruel A, Tobena A, Halldner L, et al. Mice lacking the adenosine A1 receptor have normal spatial learning and plasticity in the CA1 region of the hippocampus, but they habituate more slowly. Synapse 2005; 57(1):8-16. DOI: 10.1002/syn.20146.

[45.] Sousa VC, Assaife-Lopes N, Ribeiro JA, Pratt JA, Brett RR, Sebastiao AM. Regulation of hippocampal cannabinoid CB1 receptor actions by adenosine A1 receptors and chronic caffeine administration: implications for the effects of A9-tetrahydrocannabinol on spatial memory. Neuropsychopharmacology 2011; 36(2):472-87. DOI:10.1038/npp.2010.179.

[46.] Alhaider IA, Aleisa AM, Tran TT, Alzoubi KH, Alkadhi KA. Chronic caffeine treatment prevents sleep deprivation-induced impairment of cognitive function and synaptic plasticity. Sleep 2010; 33(4):437-44.

[47.] Alzoubi KH, Abdul-Razzak KK, Khabour OF, AlTuweiq GM, Alzubi MA, Alkadhi KA. Caffeine prevents cognitive impairment induced by chronic psychosocial stress and/or high fat-high carbohydrate diet. Behav Brain Res 2013; 237:7-14.DOI: 10.1016/j.bbr.2012.09.018.

[48.] da Costa Santos VB, Ruiz RJ, Vettorato ED, Nakamura FY, Juliani LC, Polito MD, et al. Effects of chronic caffeine intake and low-intensity exercise on skeletal muscle of Wistar rats. Exp Physiol 2011; 96(11):1228-38. DOI: 10.1113/expphysiol.2011.060483.

[49.] Franco FS, Costa NM, Ferreira SA, Carneiro-Junior MA, Natali AJ. The effects of a high dosage of creatine and caffeine supplementation on the lean body mass composition of rats submitted to vertical jumping training. Journal of the International Society of Sports Nutrition 2011; 8:3. DOI: 10.1186/1550-2783-8-3.

[50.] de Aguiar MJ1, de Aguiar CR, Guedes RC. Caffeine/nutrition interaction in the rat brain: Influence on latent inhibition and cortical spreading depression. Eur J Pharmacol 2011; 650(1):268-74. DOI: 10.1016/j.ejphar.2010.10.036.

[51.] Simpson J, Kelly JP The impact of environmental enrichment in laboratory rats--behavioural and neurochemical aspects. Behav Brain Res 2011; 222(1):246-64. DOI: 10.1016/j.bbr.2011.04.002.

[52.] Navarrete F, Perez-Ortiz JM, Femenia T, GarciaGutierrez MS, Garcia-Paya ME, Leiva-Santana C, et al. Methods to evaluate cognitive disorders in animal models. Rev Neurol 2008; 47(3):137-45.

[53.] Lubow RE, De la Casa LG. There is a time and a place for everything: bidirectional modulations of latent inhibition by time-induced context differentiation. Psychon Bull Rev 2005; 12(5):806-21.

[54.] Benice TS, Raber J. Object recognition analysis in mice using nose-point digital video tracking. J Neurosci Methods 2008; 168(2):422-30. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2007.11.002.

[55.] McDermott C, Kelly JP Comparison of the behavioural pharmacology of the Lister-Hooded with 2 commonly utilised albino rat strains. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32(8):1816-23. DOI: https://doi.org/10.1016Zj. pnpbp.2008.08.004.

[56.] Klein HJ, Mickelson B, Wineinger A. Tarifa de Precios. Modelos de Investigacion y Servicios. Indianapolis. Harlan Laboratories Models, S.L. 2012.

[57.] Hughes RN. Sex does matter: comments on the prevalence of male-only investigations of drug effects on rodent behaviour. Behav Pharmacol 2007; 18(7):583-9. DOI: 10.1097/FBP0b013e3282eff0e8.

[58.] Shukitt-Hale B, Miller MG, Chu YF, Lyle BJ, Joseph JA. Coffee, but not caffeine, has positive effects on cognition and psychomotor behavior in aging. Age (Dordr) 2013; 35(6):2183-92. DOI: 10.1007/s11357-012-9509-4.

[59.] Cechella JL, Leite MR, da Rocha JT, Dobrachinski F, Gai BM, Soares FA. et al. Caffeine suppresses exercise-enhanced long-term and location memory in middle-aged rats: Involvement of hippocampal Akt and CREB signaling. Chem Biol Interact 2014; 223:95-101. DOI: 10.1016/j.cbi.2014.09.001.

[60.] Sandner G, Angst MJ, Guiberteau T, Guignard B, Nehlig A. Effects of caffeine or RX821002 in rats with a neonatal ventral hippocampal lesion. Front Behav Neurosci 2014; 8:15. DOI: 10.3389/fnbeh.2014.00015.

[61.] Frye CA, Duffy CK, Walf AA. Estrogens and progestins enhance spatial learning of intact and ovariectomized rats in the object placement task. Neurobiol Learn Mem 2007; 88(2):208-16.DOI: https://doi.org/10.1016Zj.nlm.2007.04.003.

[62.] Fernandes C, Gonzalez MI, Wilson CA, File SE. Factor analysis shows that female rat behaviour is characterized primarily by activity, male rats are driven by sex and anxiety. Pharmacol Biochem Behav 1999; 64(4):731-8. DOI: https://doi. org/10.1016/S0091-3057(99)00139-2.

[63.] Bracken MB, Triche E, Grosso L, Hellenbrand K, Belanger K, Leaderer BP Heterogeneity in assessing self-reports of caffeine exposure: implications for studies of health effects. Epidemiology 2002; 13(2):165-71.

[64.] Heppner CC, Kemble ED, Cox WM. Effects of food deprivation on caffeine consumption in male and female rats. Pharmacol Biochem Behav 1986; 24(6):1555-9. DOI: https://doi.org/10.1016/0091-3057(86)90484-3.

[65.] Vitiello MV, Woods SC. Evidence for withdrawal from caffeine by rats. Pharmacol Biochem Behav 1977; 6(5):553-5. DOI: https://doi.org/10.1016/00913057(77)90116-2.

[66.] Joseph JA, Shukitt-Hale B, Denisova NA, Bielinski D, Martin A, McEwen JJ, Bickford PC. Reversals of agerelated declines in neuronal signal transduction, cognitive, and motor behavioral deficits with blueberry, spinach, or strawberry dietary supplementation. J Neurosci 1999; 19(18):8114-8121.

[67.] Shukitt-Hale B, Cheng V, Joseph JA. Effects of blackberries on motor and cognitive function in aged rats. Nutr Neurosci 2009; 12(3):135-140. DOI:10.1179/147683009X423292.

[68.] Willis LM, Shukitt-Hale B, Cheng V, Joseph JA. Dose dependent effects of walnuts on motor and cognitive function in aged rats. Br J Nutr 2009; 101:1140-1144. DOI: 10.1017/S0007114508059369.

[69.] Cao C, Wang L, Lin X, Mamcarz M, Zhang C, Bai G, et al. Caffeine synergizes with another coffee component to increase plasma GCSF: linkage to cognitive benefits in Alzheimer's mice. J Alzheimers Dis 2011; 25(2):323-335. DOI: 10.3233/JAD-2011-110110.

[70.] Nehlig A. Are we dependent upon coffee and caffeine? A review on human and animal data. Neurosci Biobehav Rev 1999; 23(4):563-76. DOI: 10.1016/S0149-7634(98)00050.

[71.] Newland MC, Brown K. Oral caffeine consumption by rats: the role of flavor history, concentration, concurrent food, and an adenosine agonist. Pharmacol Biochem Behav 1992; 42:651-659.

[72.] Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacol Rev 1999; 51(1):83-133.

[73.] Herz RS. Caffeine efects on mood and memory. Behav Res Ther 1999; 37: 869-879. DOI: https://doi. org/10.1016/S0005-7967(98)00190-9.

[74.] Klaassen EB, de Groot RH, Evers EA, Snel J, Veerman EC, Ligtenberg AJ, et al. The effect of caffeine on working memory load-related brain activation in middle-aged males. Neuropharmacology 2013; 64:160-7. DOI: https://doi.Org/10.1016/j. neuropharm.2012.06.026.

[75.] Brunye TT, Mahoney CR, Lieberman HR, Giles GE, Taylor HA. Acute caffeine consumption enhances the executive control of visual attention in habitual consumers. Brain Cogn 2010; 74(3):186-92. DOI: 10.1016/j.bandc.2010.07.006.

[76.] Foxe JJ, Morie KP, Laud PJ, Rowson MJ, de Bruin EA, Kelly SP Assessing the effects of caffeine and theanine on the maintenance of vigilance during a sustained attention task. Neuropharmacology 2012; 62(7):2320-7 DOI: https://doi. org/10.1016/j.neuropharm.2012.01.020.

[77.] Osada JE, Rojas MO, Rosales CE, Vega J. Consumo de cafeina en estudiantes de medicina y su coexistencia con sintomatologia ansiosa y depresiva. Rev Med Hered 2008; 19 (3):102-107. DOI: https://doi.org/10.20453/rmh.v19i3.964.

[78.] Giles GE, Mahoney CR, Brunye TT, Gardony AL, Taylor HA, Kanarek RB. Differential cognitive effects of energy drink ingredients: Caffeine, taurine, and glucose. Pharmacol Biochem Behav 2012; 102(4):569-77. DOI: 10.1016/j.pbb.2012.07.004.

[79.] Calev A Neuropsychology and ECT: past and future research trends. Psychopharmacol Bull 1994; 30(3):461-9.

[80.] Mednick SC, Cai DJ, Kanady J, Drummond SP Comparing the benefits of Caffeine, Naps and Placebo on Verbal, Motor and Perceptual Memory. Behav Brain Res 2008; 193(1):79-86. DOI: 10.1016/j.bbr.2008.04.028.

[81.] Mustard JA, Dews L, Brugato A, Dey K, Wright GA. Consumption of an acute dose of caffeine reduces acquisition but not memory in the honey bee. Behav Brain Res 2012; 232(1):217-24. DOI:10.1016/j.bbr.2012.04.014.

[82.] Molinengo L, Orsetti M, Pastorello B, Scordo I, Ghi P. Habituation of exploratory activity in rats: action of N6phenylisopropyladenosine, caffeine and their combination. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995; 19(7):1189-200.

[83.] Cestari V, Castellano C. Caffeine and cocaine interaction on memory consolidation in mice. A Arch Int Pharmacodyn Ther 1996; 331(1):94-104.

[84.] Howell LL, Coffin VL, Spealman RD. Behavioral and physiological effects of xanthines in nonhuman primates. Psychopharmacology (Berl) 1997; 129(1):1-14. DOI: 10.1007/s002130050155.

[85.] Smith A, Maben A, Brockman P Effects of evening meals and caffeine on cognitive performance, mood and cardiovascular functioning. Appetite

1994; 22(1):57-65. DOI: 10.1006/appe.1994.1005.

[86.] Green JM, Olenick A, Eastep C, Winchester L. Caffeine influences cadence at lower but not higher intensity RPE-regulated cycling. Physiol Behav 2017; 169:46-51. DOI: 10.1016/j.physbeh.2016.11.007.

[87.] Wilhelmus MM, Hay JL, Zuiker RG, Okkerse P, Perdrieu C, Sauser J, et al. Effects of a single, oral 60 mg caffeine dose on attention in healthy adult subjects. J Psychopharmacol 2017; 31(2):222-232. DOI: 10.1177/026988111666859.

[88.] Furusawa K. Drug effects on cognitive function in mice determined by the non-matching to sample task using a 4-arm maze. Jpn J Pharmacol 1991, 56(4): 483-93.

[89.] Han K, Jia N, Li J, Yang L, Min LQ. Chronic caffeine treatment reverses memory impairment and the expression of brain BNDF and TrkB in the PS1/APP double transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Mol Med Rep 2013; 8(3):737-40. DOI: 10.3892/mmr.2013.1601.

[90.] Loke WH. Effects of caffeine on mood and memory. Physiol Behav 1988; 44(3):367-72. DOI: https://doi.org/10.1016/0031-9384(88)90039-X.

[91.] Silva CG, Metin C, Fazeli W, Machado Nj, Darmopil S, Launay PS, et al. Adenosine receptor antagonists including caffeine alter fetal brain development in mice. Sci Transl Med 2013; 5(197):197ra104. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006258.

[92.] Cunha RA. Cafeina, receptores de adenosina, memoria y enfermedad de Alzheimer. Med Clin (Barc) 2008; 131(20):790-5. DOI: 10.1016/S00257753(08)75506-4.

[93.] Takahashi RN, Pamplona FA, Prediger RD. Ade nosine receptor antagonists for cognitive dysfunction: a review of animal studies. Front Biosci 2008; 13:2614-32.

[94.] Higgins GA, Grzelak ME, Pond AJ, Cohen-Williams ME, Hodgson RA, Varty GB. The effect of caffeine to increase reaction time in the rat during a test of attention is mediated through antagonism of adenosine A2A receptors. Behav Brain Res 2007;185(1):32-42. DOI: 10.1016/j.bbr.2007.07.013.

[95.] Swenson RR, Beckwith BE, Lamberty KJ, Krebs SJ, Tinius TP Prenatal exposure to AVP or caffeine but not oxytocin alters learning in female rats. Peptides 1990. 11(5):927-32. DOI: https://doi. org/10.1016/0196-9781(90)90011-S.

[96.] Zimmerberg B, Carr KL, Scott A, Lee HH, Weider JM. The effects of postnatal caffeine exposure on growth, activity and learning in rats. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39(4):883-8. DOI: https:// doi.org/10.1016/0091-3057(91)90048-7.

[97.] Marin MT, Zancheta R, Paro AH, Possi AP, Cruz FC, Planeta CS. Comparison of caffeine-induced locomotor activity between adolescent and adult rats. Eur J Pharmacol 2011; 660(2-3):363-7. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejphar.2011.03.052.

[98.] Concannon JT, Braughler JM, Schechter MD. Preand postnatal effects of caffeine on brain biogenic amines, cyclic nucleotides and behavior in developing rats. J Pharmacol Exp Ther 1983; 226(3):673-9.

[99.] Hughes RN, Beveridge IJ. Behavioral effects of exposure to caffeine during gestation, lactation or both. Neurotoxicol Teratol 1991; 13(6):641-7. DOI: https://doi.org/10.1016/08920362(91)90048-2.

[100.] Hughes RN, Beveridge IJ. Sex-and age-dependent effects of prenatal exposure to caffeine on open-field behavior, emergence latency and adrenal weights in rats. Life Sci 1990; 47(22):207588. DOI: 10.1016/0024-3205(90)90443-U.

[101.] Glavin GB, Krueger H. Effects of prenatal caffeine administration on offspring mortality, open-field behavior and adult gastric ulcer susceptibility. Neurobehav Toxicol Teratol 1985; 7(1):29-32.

[102.] Tchekalarova J, Kubova H, Mares P Postnatal caffeine exposure: effects on motor skills and locomotor activity during ontogenesis. Behav Brain Res 2005; 160(1):99-106. DOI: https://doi. org/10.1016/j.bbr.2004.11.018.

[103.] Guillet R. Neonatal caffeine exposure alters adenosine receptor control of locomotor activity in the developing rat. Dev Pharmacol Ther 1990; 15(2):94-100. DOI: https://doi. org/10.1159/000457627.

[104.] Fisher S, Guillet R. Neonatal caffeine alters passive avoidance retention in rats in an age- and gender-related manner. Brain Res Dev Brain Res 1997; 98(1):145-9. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0165-3806(96)00158-7.

JOHN FABER MORALES (1); FRANCIA RESTREPO DE MEJIA (2); LUZ DARY RODRIGUEZ SOTELO (3); JHONNY FERNANDO GARCIA (4) YESSICA PAOLA LOPEZ (5); MARY ORREGO CARDOZO (6)

Recibido para publicacion: 29-05-2017--Version corregida: 24-03-2018--Aprobado para publicacion: 07-05-2018

(1) Licenciado en Biologia y Quimica; Master online en Neurociencias y Biologia del Comportamiento. Universidad Autonoma de Manizales. Docente Ciencias Basicas Biologicas; Grupo en Neuroaprendizaje. jmorales@autonoma.edu.co

(2) Medica fisiatra; Magister en Investigacion y Desarrollo Educativo y Social; Doctora en Ciencias Sociales, Ninez y Juventud. Docente Doctorado en Ciencias Cognitivas. Universidad Autonoma de Manizales. Docente Ciencias Basicas Biologicas; Grupo en Neuroaprendizaje. francia46@gmail.com

(3) Fisioterapeuta; Especialista en Neurorehabilitacion; Magister en Neurorehabilitacion. Docente Ciencias Basicas Biologicas; Grupo en Neuroaprendizaje. luzdary180@gmail.com

(4) Medico cirujano. Docente Ciencias Basicas Biologicas; Grupo en Neuroaprendizaje. jofe16@gmail.com

(5) Ingeniera Biomedica. Joven Investigadora. Universidad Autonoma de Manizales. Grupo en Neuroaprendizaje. yessipaloe@gmail.com

(6) Licenciada en Biologia y Quimica; Magister en Bioquimica y Biologia Molecular; Doctora en Bioquimica y Biologia Molecular. maryorrego@autonoma.edu.co
Tabla 1: Paises y centros de investigacion que evaluan los
efectos de la cafeina

Referencia   Universidades; Escuelas; Institutos;
             Hospitales; Centros de Investigacion;
             Facultades, Departamentos

[5]          Universidad     Laboratorio de Fisiologia
               Federal de      y Farmacologia del
               Parana          Sistema Nervioso Central
             Universidad     Departamento de
               Estatal         Farmacologia
               de Campinas   Facultad de Odontologia
                               de Piracicaba
[6]          Instituto       Departamento de
               Karolinska      Fisiologia y Farmacologia
             Universidad     Seccion de Farmacologia
               Libre           Molecular
               de            Departamento de Salud
               Bruselas        de la Mujer y el Nino
                             Instituto de Investigaciones
                               Interdisciplinarias
                               en Biologia Humana
                               y Molecular
[7]          Universidad     Laboratorio de
               Autonoma        Neurofisiologia
               de            Departamento de
               Yucatan         Neurociencias
                             Centro de Investigaciones
                               Regionales "Dr.
                               Hideyo Noguchi"
[8]          Universidad     Departamento de
               del            Psicologia
               Estado de
               Kansas
[9]          Universidad     Departamento de
               Federal         Farmacologia
               de Santa      Centro de Ciencias
               Catarina        Biologicas

Referencia   Paises             Nombre del articulo

[5]          Curitiba, Brasil   Efecto de la cafeina en
             Sao Paulo,           modelos de aprendizaje
               Brasil             y memoria en ratones.

[6]          Estocolmo          El receptor de
               Suecia             adenosina A1
             Bruselas             contribuye a la
               Belgica            estimulacion, pero no
                                  al efecto inhibidor de
                                  la cafeina sobre la
                                  locomocion: estudio en
                                  ratones que carecen
                                  de receptores A1 y /o
                                  A2A de adenosina
[7]          Yucatan,           El tratamiento con dosis
               Mexico             subumbrales de cafeina
                                  mas trihexifenidilo
                                  restaura totalmente
                                  la locomocion y la
                                  actividad exploratoria
                                  en ratas con reserpina
[8]          Estados            La cafeina aumenta
               Unidos             la motivacion para
                                  obtener refuerzos no
                                  farmacologicos en ratas
[9]          Florianopolis,     La cafeina revierte los
               Brasil             deficits relacionados
                                  con la edad en
                                  la discriminacion
                                  olfativa y memoria de
                                  reconocimiento social
                                  en ratas: Implicacion
                                  de los receptores de
                                  adenosina A1 y A2A

Referencia   Palabras clave

[5]          Memoria;
             Aprendizaje;
             Cafeina; Evitacion
               inhibitoria; Raton;
             Habituacion
[6]          Receptores A1 y
               [A.sub.2A] de
               Adenosina;
             Cafeina;
             Locomocion;
             Eliminacion
             Directa; Ratones
[7]          Enfermedad
               de Parkinson;
             Sinergismo;
             Anticolinergicos;
             Adenosina;
             Antagonistas
[8]          Cafeina;
             Reforzamiento;
             Motivacion
[9]          Cafeina;
             Adenosina;
             Envejecimiento;
             Memoria a Corto
             Plazo; Memoria de
               Reconocimiento
               Social;
             Discriminacion
               Olfativa; Rata

Tabla 2: Pruebas de comportamiento y aparatos comunmente empleados
en estudios con cafeina

Test y/o aparatos                      Finalidad

Prueba de Campo Abierto               Habituacion;
                                      Exploracion;
                                   Actividad Locomotora
                                   Espontanea; Emotividad
Camara de plexiglas                Actividad Locomotora
  transparente; camara            (Horizontal y Vertical)
  especial instrumental; cajas
  individuales cuadradas; cajas
  individuales triangulares;
  jaulas equipadas; cajas de
  madera negras individuales
Aprendizaje asociativo;               Aprendizaje de
  aparato de evitacion pasiva     habitos (los animales
  o inhibitoria:                       evitan danos)
  prueba con placa caliente en       Respuesta al dolor
  un cilindro de plexiglas
Memoria espacial; Laberinto          Comportamiento de
  de Agua de Morris                aprendizaje espacial y
                                     memoria de trabajo
Memoria no espacial                     Memoria de
Reconocimiento social;            Reconocimiento social
  aparato de discriminacion
  olfativa para tareas de
  reconocimiento al olor;
  pruebas de habituacion
Memoria espacial; Laberinto         Trabajo espacial y
  de brazos radiales; Laberinto   memoria de referencia;
  de agua de brazo radial            Memoria espacial
                                       a corto plazo
Prueba en laberinto Elevado           Comportamiento
  en Cruz                               de ansiedad
Prueba de Transicion                  Comportamiento
  Luz,Oscuridad                         de ansiedad
Memoria no espacial; tarea              Memoria de
  de reconocimiento de                 Reconocimiento
  objetos
Memoria espacial; Laberinto             Memoria de
  en Y                                Reconocimiento
                                          Espacial
Memoria espacial; Prueba de            Desesperacion
  Natacion Forzada; Ejercicio     conductual (depresion);
  en Recipiente con agua          Intensidad del ejercicio;
                                  Entrenamiento de Salto
                                  Vertical para determinar
                                     la composicion de
                                    masa corporal magra
Paradigma de Aversion                   Inhibicion
  Condicionada al Sabor              Latente mediante
                                     condicionamiento
                                        sensorial

Test y/o aparatos                           Parametros

Prueba de Campo Abierto          Sistemas de fotocelulas para el
                                 registro de movimiento; rearing
                                 (actividad vertical); actividad
                                Horizontal (movimiento horizontal y
                                  determinacion del numero de
                                lineas cruzadas); actividad Central
                                    y Periferica; Timogtaxis;
                                   Comportamiento de Ansiedad
Camara de plexiglas             Numero de Crossings por sistemas
  transparente; camara             de fotocelulas; numero de
  especial instrumental;          lineas cruzadas; latencia
  cajas individuales
  cuadradas; cajas
  individuales triangulares;
  jaulas equipadas; cajas de
  madera negras individuales

Aprendizaje asociativo;         Tendencia a responder de forma
  aparato de evitacion         intensa a las senales y estimulos
  pasiva o inhibitoria:        aversivos, por lo que se aprende
  prueba con placa caliente    a inhibir la conducta con el fin de
  en un cilindro de             evitar el castigo, la novedad y
  plexiglas                             la frustracion.
                                Medicion de la latencia de paso
                               de un compartimento al otro con un
                               estimulo electrico plantar; rearing
Memoria espacial; Laberinto       Latencia de escape de la
  de Agua de Morris            plataforma; distancia recorrida desde e
                               punto de partida de la plataforma;
                                velocidad de natacion (distancia
                                recorrida y la velocidad de nado
                                  de las ratas en la piscina)
Memoria no espacial            Tiempo invertido en el paso de un
Reconocimiento social;           compartimento familiar a uno
  aparato de discriminacion               no familiar.
  olfativa para tareas de      Novedad de Estimulos Condicionados
  reconocimiento al olor;      e Incondicionados;  Asociacion de
  pruebas de habituacion       estimulos de olor; (en pruebas de
                                 habituacion mas exploracion a
                               olores novedosos que a olores familiares
                                  se considera como evidencia
                               relevante para el olor novedoso; tiempo
                               de exploracion por medio del olor
                                     a objetos novedosos)
Memoria espacial; Laberinto      Sistema de fotocelulas para
  de brazos radiales;          medicion de actividad motora; numero
 Laberinto de agua de          de diferentes brazos que el animal
  brazo radial                 explora; numero de callejones cortos
                                    y numero de reentradas
                                 (repeticiones) en los brazos;
                                  localizacion de plataformas
                               ocultas bajo la superficie de agua
Prueba en laberinto Elevado    Se registran los siguientes indices:
  en Cruz                       numero total de entradas en los
                                brazos abiertos y en los brazos
                               cerrado; tiempo total empleado en
                               cada tipo de brazo. Se calcula el
                               porcentaje de tiempo empleado en
                               los brazos abiertos proporcionados
                                  como las medidas de ansiedad
                                       para cada animal.
Prueba de Transicion            La prueba se realiza utilizando
  Luz, Oscuridad                   una camara dividida en dos
                               compartimentos luz, oscuridad. Hay
                                  una abertura que permite el
                               paso de los animales entre los dos
                               compartimientos.  Una transicion
                                 se cuenta cuando los animales
                               cruzan con sus cuatro patas de un
                               lado a otro, independientemente de
                                la direccion de la transicion.
Memoria no espacial; tarea     En una pequena camara de madera,
  de reconocimiento de           se mide el tiempo dedicado a
  objetos                        la interaccion con el objeto
                               novedoso en comparacion con el objeto
                                    familiar; en tareas de
                               reconocimiento de objetos se suele
                                  utilizar el aparato a campo
                                            abierto.
Memoria espacial; Laberinto    La tarea en el laberinto consiste
  en Y                           en ensayos separados para
                               evaluar la respuesta a la novedad
                                y la memoria de reconocimiento
                                espacial. En el primer ensayo a
                               las ratas se les permite explorar
                                solo dos brazos (inicio y otro
                               brazo), con el tercer brazo (brazo
                                 nuevo) cerrado. En el segundo
                               ensayo la rata se coloca de nuevo
                               en el mismo brazo de partida, con
                               el libre acceso a los tre brazos
                                       durante 5 minutos.
Memoria espacial; Prueba de     En las pruebas de ejercicio las
  Natacion Forzada;            ratas se familiarizan primero con la
  Ejercicio en Recipiente         profundidad del agua, para
  con agua                     posteriormente incrementar de forma
                                  progresiva la duracion y la
                               carga del ejercicio. En el entrenamiento
                                de Salto Vertical se utilizan 4
                                series de 10 saltos intercalados
                                   con intervalos de 1 min de
                                descanso, 5 dias/ semana, durante
                                         6 semanas
Paradigma de Aversion            En una camara de acrilico, la
  Condicionada al Sabor         Inhibicion Latente expresada como
                                  la relacion de supresion de
                               sacarosa (SSR), se evalua mediante
                                 la comparacion de la cantidad de
                                  sacarosa frente al agua que se
                                consume hasta el quinto dia de
                                            estudio.

Test y/o aparatos                  Referencia

Prueba de Campo Abierto         [6, 7, 11, 12, 13,
                                14, 15, 16, 17,  ,
                                 18, 19, 20, 21,
                                 22, 23, 24, 26]
Camara de plexiglas             [31, 32, 33, 34, 35,
  transparente; camara          36, 37, 39, 41, 42]
  especial instrumental;
  cajas individuales
  cuadradas; cajas
  individuales triangulares;
  jaulas equipadas; cajas de
  madera negras individuales
Aprendizaje asociativo;           (5,17,28,31,37)
  aparato de evitacion
  pasiva o inhibitoria:
  prueba con placa caliente
  en un cilindro de
  plexiglas
Memoria espacial; Laberinto       [27, 43, 44, 45]
  de Agua de Morris
Memoria no espacial                    [9,30]
Reconocimiento social;
  aparato de discriminacion
  olfativa para tareas de
  reconocimiento al olor;
  pruebas de habituacion
Memoria espacial; Laberinto         [44, 46, 47]
  de brazos radiales;
  Laberinto de agua de
  brazo radial
Prueba en laberinto Elevado         [17, 19, 20]
  en Cruz
Prueba de Transicion                   [17]
  Luz, Oscuridad
Memoria no espacial; tarea      [21, 22, 25, 27, 28]
  de reconocimiento de
  objetos
Memoria espacial; Laberinto           [19, 23]
  en Y
Memoria espacial; Prueba de         [20, 48, 49]
  Natacion Forzada;
  Ejercicio en Recipiente
  con agua
Paradigma de Aversion                   [50]
  Condicionada al Sabor

Tabla 3: Tipo de estudios y principales conclusiones

Referencia   Tipo de estudio                    Objetivo

[11]         Conductual               Examinar mediante hibridacion
               (actividad motora);      in situ el curso temporal
               hibridacion in situ      de la expresion de ARNm
                                        para los genes NGFI-A y
                                        NGFI-B en ratas
                                        administradas con cafeina
                                        sometidas a pruebas de
                                        actividad motora
[31]         Conductual (paradigma    Estudiar las consecuencias
               de evitacion pasiva)     conductuales permanentes
                                        y/o latentes de la
                                        exposicion neonatal de
                                        cafeina
[5]          Conductual (Paradigma    Estudiar el efecto de la
               de evitacion pasiva)     cafeina sobre tareas de
                                        memoria de evitacion
                                        inhibitoria y la
                                        habituacion a un nuevo
                                        entorno.
[12]         Actividad locomotora;    Buscar correlaciones
               niveles plasmaticos      neuroquimicas de la accion
               de metilxantinas;        estimulante de la cafeina
             Hibridacion in situ;       y las adaptaciones durante
             Autorradiografia de        el desarrollo de
               union a ligandos         tolerancia en ratas
[13]         Conductual               Investigar las funciones de
               (actividad motora)       los receptores A1 y A2A
                                        de adenosina en la actividad
                                        motora de ratones usando
                                        un actimetro Digiscan
[32]         Conductual               Examinar los efectos de la
               (actividad               exposicion cronica de
               ambulatoria);            cafeina en la respuesta
               medicion de              conductual ante la
               niveles plasmaticos      administracion aguda de
               de nicotina y            drogas psicoestimulantes
               cotinina.                en la actividad ambulatoria
                                        y sobre las caracteristicas
                                        farmacologicas de la
                                        discriminacion de nicotina
                                        en ratas.
[33]         Liberacion de GABA in    Examinar la importancia de
               vitro; niveles de        las interacciones de los
               AMP ciclico;             receptores de Adenosina
               conductual               A2A y los receptores de
                (actividad              dopamina D2 usando animales
               locomotora);             deficientes del receptor D2.
               autorradiografia
               cuantitativa
               de receptores;
               hibridacion in situ
[43]         Conductual (memoria      Estudiar algunas de las
               espacial)                caracteristicas del efecto
                                        de mejora del antagonista
                                        no especifico del receptor
                                        de adenosina (cafeina)
                                        utilizando un modelo animal
                                        de aprendizaje y memoria.
[14]         Conductual (Actividad    Examinar mediante el uso de
               motora);                 microdialisis in vivo el
               experimentos de          efecto de la administracion
               microdialisis in         sistemica de cafeina sobre
               vivo                     los niveles extracelulares
                                        de dopamina y glutamato en
                                        depositos del Nucleo
                                        Accumbens.
[34]         Conductual (ansiedad)    Estudiar los efectos de la
                                        ingesta aguda y cronica de
                                        cafeina en el patron de
                                        comportamiento e intensidad
                                        de la auto-administracion
                                        de morfina intravenosa en
                                        ratas WAG/G y Fisher 344.
[35]         Conductual (actividad    Evaluar la hiperlocomocion
               motora);                  inducida por Dizocilpina
               Rendimiento              (MK-801)  y los deficits
               alternancia              cognitivos despues del
               espontanea;              tratamiento cronico
              evitacion                 de cafeina en ratones.
               inhibitoria.           MK-801: Antagonista del
                                        receptor de N-metil-
                                        D-aspartato (NMDA)
                                        (receptor de glutamato)
[15]         Aclimatacion en          Este estudio fue disenado
               caminadora e             para probar la hipotesis
               implantacion de          de que el bloqueo de los
               canula; conductual       receptores de adenosina del
               (actividad               sistema nervioso central
               locomotora               puede explicar el efecto
               espontanea);             beneficioso de la cafeina
               (tiempo de               en la fatiga.
               ejecucion en
              caminadora a la
               fatiga)
[16]         Conductual (actividad    Se estudio el efecto del
               locomotora)              tratamiento unico con
                                        nicotina, etanol y morfina
                                        sobre la actividad
                                        locomotora de ratas WAG/G y
                                      Fischer-344 que consumen
                                        cronicamente una solucion
                                        potable de cafeina.
[6]          Conductual (actividad    Evaluar el papel del receptor
               locomotora)              de adenosina A1 (A1R) en
                                        la mediacion de los efectos
                                        locomotores de dosis
                                        crecientes de la cafeina
                                        con ratones de tipo salvaje
                                        (A1RWT), ratones
                                        heterocigotos (A1RHET), y
                                        ratones que carecen del
                                        receptor de adenosina A1
                                        (A1RKO).
[7]          Conductual               Evaluar el sinergismo entre
               (actividad               la cafeina y el
               locomotora               Trihexifenidilo (THP) en
               espontanea)              ratas con reserpina en un
                                        modelo preclinico de la
                                        enfermedad de Parkinson.
[9]          Conductual (tareas       Evaluar la discriminacion
               de discriminacion        olfativa y la memoria
               olfatoria; tareas        social a corto plazo de
               de reconocimiento        ratas con 3, 6, 12 y 18
               social)                  meses de edad, en tareas
                                        de discriminacion y
                                       reconocimiento social.
[36]         Conductual               Estudiar los efectos de la
               (evaluacion              ingesta de cafeina materna
               de la actividad          en la hiperlocomocion
               locomotora)              inducida por MK-801 en
                                        crias de rata.
[37]         Conductual (actividad    Desarrollar y validar un
               locomotora;              metodo sencillo para
               Evitacion pasiva)        determinar simultaneamente
                                        el contenido de cafeina y
                                        piroglutamato en el cafe.
                                        Medir el contenido de estos
                                        compuestos en las marcas
                                        habituales de los cafes
                                        instantaneos y finalmente
                                        evaluar el efecto de estos
                                        cafes con diferentes
                                        cantidades de cafeina y
                                        piroglutamato en la
                                        actividad locomotora y
                                        memoria.

Referencia            Principales conclusiones

[11]         La estimulacion locomotora inducida por
               cafeina esta relacionada con un incremento
               de entrada dopaminergica en neuronas
               estriatopalidales.
[31]         La administracion cronica de un antagonista
               del receptor de adenosina altera el
               aprendizaje espacial y la memoria en ratones
               neonatales y adultos.
             La exposicion de cafeina puede ocasionar
               secuelas bioquimicas y alteraciones en el
               comportamiento a largo plazo.
[5]          La cafeina afecta diferencialmente las
               diferentes etapas del procesamiento de
               memoria y este efecto depende de las
               particularidades de la tarea de memoria en
               estudio.
[12]         Los cambios en la expresion del gen
               temprano inmediato probablemente refleje
               una alteracion en la actividad neuronal; en
               algunas areas especificas se correlacionan
               con la accion estimulante de la cafeina en
               animales no tolerantes y tolerantes. Se
               sugiere que las alteraciones en la expresion
               genica en el cuerpo estriado son cruciales
               para el desarrollo de la tolerancia a la
               cafeina.
[13]         El efecto estimulante de dosis bajas de
               cafeina se debe al bloqueo del receptor A2A,
               mientras que el efecto depresor visto en dosis
               mas altas en algunas condiciones se explica
               por el bloqueo del receptor A1.
[32]         El consumo en la dieta de dosis moderadas
               de cafeina puede estar asociado con un
               aumento en las reacciones a algunos
               psicoestimulantes.
[33]         La alteracion dirigida del receptor D2R reduce
               el acoplamiento de los receptores A2A sobre C15
               las neuronas estriatopalidales y de ese modo
               las respuestas a los farmacos que actuan
[43]         La cafeina mejora la retencion de memoria
               pero no la adquisicion de la misma,
               explicando con esto algunas discrepancias
               entre los informes presentes en la literatura.
[14]         La administracion sistemica de dosis
               conductualmente relevantes de cafeina
               puede aumentar preferentemente los niveles
               extracelulares de dopamina y glutamato en
               los depositos del nucleo accumbens (NAc).
[34]         Aumento de la ansiedad en ratas que reciben
               cafeina.
[35]         La hiperlocomocion inducida por MK-801
               puede estar mediada por la reduccion de
               la actividad adenosinergica. Los resultados
               sugieren que los efectos motores y cognitivos
               de MK-801 pueden ser disociados y son
               claramente modulados.
[15]         Los resultados sugieren que la cafeina puede
               retrasar la fatiga a traves de mecanismos
               del sistema nervioso central, al menos en
               parte mediante el bloqueo de los receptores
               de adenosina.
[16]         El tratamiento cronico de cafeina modula mas
               significativamente los efectos de la nicotina,
               el etanol y la morfina en ratas.
[6]          El receptor A1 (A1R) no es crucial para el
               efecto estimulante de la cafeina, pero parece
               modular el efecto de la cafeina ejercida a
               traves del bloqueo del receptor A2A (A2AR).
               Los resultados sugieren que el efecto inhibidor
               de altas dosis de cafeina se debe al bloqueo
               de la A1R y no de A2AR, ya que es problable
               un efecto independiente de estos receptores
               de adenosina.
[7]          Las dosis bajas de cafeina, mas dosis
               subumbrales de Trihexifenidilo (THP) tienen el
               potencial de aliviar las discapacidades motoras
               en pacientes con Parkinson, con bajo riesgo
               de causar ansiedad o deterioro de la memoria.
[9]          Los resultados sugieren la participacion de los
               receptores de adenosina en el control de las
               funciones olfativas y confirman el potencial de
               cafeina para el tratamiento de la disminucion
               cognitiva relacionada con la edad.
[36]         El efecto permanente despues de la abstinencia
               de cafeina sugiere cambios duraderos o de
               adaptacion durante el desarrollo neurologico,
               principalmente sobre los receptores de
               adenosina o sistemas de neurotransmisores
               modulados por la adenosina, tales como el
               sistema glutamatergico.
[37]         El hallazgo mas relevante fue la reversion
               parcial de la amnesia inducida por
               escopolamina en el paradigma de evitacion
               pasiva despues de la administracion oral de
               un cafe con contenido de cafeina.

Tabla 4: Tipo de cepas en investigacion con cafeina

Referencia                        Cepa empleada

[7, 9, 15, 18,      Ratas macho Wistar adultas y jovenes
  19, 20, 1,24,
  36, 43, 45, 46,
  47, 48, 49, 50]
[36]                Ratas embarazadas Wistar
[22]                Ratas hembras Wistar apareadas;
                      ratas macho Wistar
[11, 12, 14,        Ratas macho Sprague, Dawley
  32, 37, 38]
[17]                Ratas embarazadas Sprague, Dawley
[28]                Ratas hembras Sprague, Dawley;
L28J                Ratas macho para apareamiento
[30, 31]            Ratas macho Long Evans
[5]                 Ratones machos Swiss
[13]                Ratones machos albinos Swiss CD1;
                      ratones Knockout carentes de receptores
                      A2A y controles de tipo silvestre
[37]                Ratones macho albinos Swiss OF1
[27, 35]            Ratones machos albinos (CF1)
[29]                Ratones macho CF1
[33]                Ratones machos y hembras
                      congenitos N5
[34]                Ratas machos WAG/G (30);
                      ratas machos Fisher, 344 (30)
[16]                Ratas macho WAG (64);
                      ratas Fischer, 344 (64)
                    Ratones de tipo salvaje (A1RWT);
[6]                   ratones heterocigotos para (A1RHET),
                      y ratones que carecen del receptor
                      de adenosina A1 (A1RKO)
[21,26]             Ratas espontaneamente
                      hipertensas (SHR)
[45]                Rats machos C57BL/6J
[23]                Ratas machos endogamicos
                    SHR; ratas Winstar Kyoto (WKY);
                      subcepas NCRL y NIcoCrl

Tabla 5. Vias de administracion de cafeina.

Referencia       Via de        Dosis y algunas condiciones de
             administracion    administracion de acuerdo al
                               estudio

5            Intraperitoneal   Volumen de 0,1 ml/10 g de peso
                                 corporal.
43           Intraperitoneal   Volumen de 0,1 ml/100 g de peso
                                 corporal.
16                Oral         Los animales recibieron dosis
                                 cronicas de cafeina (0,1%) en
                                 agua potable durante 30 dias.
                                 Tambien se administro por via
                                 subcutanea e intraperitoneal
                                 otras drogas como nicotina,
                                 alcohol etilico y clorhidrato
                                 de morfina.
6            Intraperitoneal   Volumen de 10 ml/kg. Se disolvio
                                 cafeina (Sigma Chemical Co., St
                                 Louis, MO, EE.UU.) en solucion
                                 salina al 0,9% el dia del
                                 experimento en concentraciones
                                 de 3,75, 7,5, 15, 30 y 100 mg/kg.
9            Intraperitoneal   Volumen de 1 ml/kg de peso corporal
                                 30 minutos antes de la
                                 realizacion de experimentos.
17                Sonda        20 mg/kg en el dia 2 y 15 mg/kg en
                                 el dia 3-6, administrados en un
                                 volumen de 0,05 ml/10 g de peso
                                 corporal.
39           Intraperitoneal   Volumen de 3 ml/Kg de peso corporal

28                Oral           (6,75 [+ o -] 0,243 g)

21           Intraperitoneal   Volumen de 1 ml / kg de peso
                                 corporal
19                Oral         Se monitoreo continuamente la
                                 ingesta de cafeina, lo que
                                 permitio estimar un cantidad
                                 diaria de consumo de 69 [+ o -] 3
                                 mg /kg/dia
29           Intraperitoneal   Volumen de 10 ml kg
46                Oral         0,3 g/L de cafeina en botellas de
                                 agua ad libitum. En promedio, la
                                 cantidad de agua con cafeina y
                                 sin cafeina consumida por las
                                 ratas fue similar. La cantidad
                                 estimada de cafeina que consume
                                 diariamente cada rata es de
                                 16-20 mg.
22                Oral         El suplemento de la dieta contenia
                                 cafeina a una concentracion de
                                 0,04% o 0,08% correspondiente al
                                 contenido de cafeina en la dieta
                                 con el cafe al 3% y 6%,
                                 respectivamente.
50           Intraperitoneal   30 mg/kg a un volumen de 1 ml/kg.
45           Intraperitoneal   3 mg/kg/dia en un volumen de 2
                                 ml/kg de peso
47                Oral         0,3 g/L de cafeina en agua ad
                                libitum. En promedio, la cantidad
                                 de agua consumida por las ratas
                                 con cafeina y sin cafeina fue
                                 similar. La cantidad estimada de
                                 cafeina consumida diariamente por
                                 cada rata fue de 16-20 mg
27                Oral         1 mg/mL de solucion de cafeina en
                                 botellas de agua. La solucion de
                                 cafeina es equivalente a 220
                                 mg/kg/dia y la ingesta para cada
                                 animal se promedio en 5 ml/dia,
                                 lo que significa que cada raton
                                 consume aproximadamente 5 mg/dia
                                 de cafeina.
25                Oral         1 g/L de cafeina en agua ad libitum
                                 potable
51                Oral         0,3 g/L de cafeina en botellas de
                                 agua ad libitum. En promedio, la
                                 cantidad de agua con cafeina y
                                 sin cafeina consumida por las
                                 ratas fue similar. La cantidad
                                 estimada de cafeina que consume
                                 diariamente cada rata es de
                                 16-20 mg.
24                Oral         20 mg/kg/d de cafeina en agua por
                                 dos semanas
26                Oral         0,3 g/L de cafeina
38                Oral         1.0 g/L de cafeina en agua ad
                                 libitum
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Title Annotation:REVISION DE TEMA
Author:Faber Morales, John; Restrepo De Mejia, Francia; Rodriguez Sotelo, Luz Dary; Fernando Garcia, Jhonny
Publication:Archivos de Medicina
Article Type:Report
Date:Jan 1, 2018
Words:13507
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