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Bioequivalence of dermatological topical medicines: the Brazilian scenario and the challenges for health surveillance/Bioequivalencia de medicamentos topicos dermatologicos: o cenario brasileiro e os desafios para a vigilancia sanitaria.

Introducao

Medicamentos genericos e similares sao comparaveis a um inovador, e geralmente sao produzidos apos a expiracao ou renuncia da protecao patentaria ou de outros direitos de exclusividade. Para um medicamento ser registrado como generico ou similar, deve ser demonstrado o mesmo grau de eficacia, seguranca e qualidade que o produto inovador (1). A comprovacao da eficacia e seguranca desses produtos e dada por meio dos estudos de equivalencia farmaceutica e bioequivalencia (1). A bioequivalencia entre os dois produtos farmaceuticos pode ser demonstrada por meio de quatro tipos de estudos diferentes: farmacocinetico, farmacodinamico, clinicos comparativos ou in vitro (1).

Os medicamentos de aplicacao topica (aqueles nao destinado a efeitos sistemicos) que contenham o mesmo farmaco, na mesma concentracao, alem de excipientes de mesma funcao em relacao ao de referencia, sao bioisentos pela RDC 37/2011, ou seja, os de uso topico nao precisam comprovar sua eficacia e seguranca por meio dos estudos de bioequivalencia (2). Sendo assim, o estudo de equivalencia farmaceutica e o unico comparativo exigido para registro das formulacoes topicas genericas no Brasil. Este estudo avalia apenas os parametros fisico-quimicos e microbiologicos estabelecidos em farmacopeias, preferencialmente a brasileira. Muitas vezes, os testes realizados se resumem a determinacao de aspecto, teor, identificacao, peso medio, pH, viscosidade e densidade (3), de modo que nem a liberacao do farmaco a partir da formulacao, nem a permeabilidade cutanea do farmaco, sao avaliadas no momento do registro.

Considerando que a penetracao do farmaco no estrato corneo da pele e um processo complexo e dependente, entre outros fatores, das suas propriedades fisico-quimicas, do tipo de formulacao e tipo de associacao estabelecida com a formulacao, podemos esperar que a eficacia clinica de um produto topico dermatologico dependa amplamente dos componentes da formulacao. Assim sendo, e de grande importancia a comprovacao da bioequivalencia de duas formulacoes distintas que pretendem ter o mesmo grau de seguranca e eficacia (4).

Os medicamentos de uso topico dermatologico possuem limitada absorcao sistemica, nao sendo aplicavel a avaliacao da farmacocinetica tradicional para comprovacao da bioequivalencia. Porem, alem dos estudos clinicos, os farmacodinamicos podem ser aplicaveis para algumas classes farmaceuticas e os testes in vitro, utilizando celulas de difusao de Franz, tambem podem ser utilizados para avaliar a liberacao e a permeabilidade do produto (5).

Considerando que, no Brasil, os excipientes presentes nos medicamentos copia podem diferir qualitativamente e quantitativamente do que serve de referencia, existem no mercado brasileiro produtos considerados genericos e similares com variacoes na sua composicao. Estas variacoes, somadas ao fato de os medicamentos de aplicacao topica serem bioisentos pela RDC 37/2011, agravam a duvida sobre a igualdade da eficacia dessas formulacoes.

Assim, este trabalho teve como objetivo fazer um levantamento minucioso de todos os medicamentos topicos registrados no Brasil ate o ano de 2013 e comparar os estudos necessarios para o seu registro com o que e exigido internacionalmente para o mesmo fim. O trabalho pretende, dessa forma, apontar o que precisa ser revisto na legislacao brasileira em relacao aos estudos exigidos no momento do registro de medicamentos genericos e similares de uso topico dermatologico.

Metodos

O levantamento dos medicamentos de uso topico com registro valido ate dezembro de 2013 foi realizado por meio da base de dados i-Helps e do sistema Datavisa.

O i-Helps e uma base de dados que reune as publicacoes do Diario Oficial da Uniao, que contem todos os medicamentos registrados no Brasil desde 1978. Essa base permite filtrar os medicamentos com registros atualmente validos (IR-produtos consolidados) e realizar buscas com palavras chaves. O levantamento nessa base de dados foi realizado filtrando apenas os medicamentos com registros validos utilizando as seguintes palavras chaves correspondentes as formulacoes topicas: creme, pomada, gel, emulsao, locao, po, solucao, suspensao, adesivo, esmalte, aerossol, ovulo, sabonete, xampu e supositorio. Foram encontrados 189 farmacos isolados e 143 associacoes de farmacos, presentes em mais de 2.000 formulacoes diferentes.

O sistema Datavisa e o sistema interno de informacao da Anvisa, que reune dados sobre o cadastro de produtos e empresas alem de controlar a tramitacao e o arquivo dos documentos na Agencia. Produtos sob regulamentacao da Anvisa tem sua composicao descrita nesse sistema. No caso de medicamentos, ha informacoes sobre a composicao de sua formulacao, forma farmaceutica, apresentacoes registradas, empresa detentora do registro, validade deste, especificacoes de embalagem, cuidados de conservacao, restricoes de venda, entre outras informacoes. O sistema Datavisa foi utilizado para confirmar os dados levantados na base i-Helps, utilizando na busca os nomes dos 189 farmacos isolados e das 143 associacoes encontradas.

Os medicamentos topicos foram divididos em duas classes de medicamentos: contendo um unico farmaco (simples) e contendo dois ou mais farmacos em associacao. Os medicamentos simples de uso topico foram classificados conforme sua forma farmaceutica e de acordo com sua classe farmaceutica. Considerando apenas os medicamentos simples de uso topico registrados pela Anvisa, foi realizada uma busca, utilizando o nome do farmaco, no Orange Book, disponivel no website da agencia americana Food Drug and Administration (FDA) (6), de forma a comparar o numero dos registros concedidos pelos dois orgaos reguladores (FDA e Anvisa).

Resultados

Foi encontrado um total de 2.220 medicamentos de uso topico (dermatologico, oftalmico, nasal, capilar, ginecologico, retal e otologico) registrados pela Anvisa, sendo 1.573 simples e 647 contendo farmacos associados. Nesse universo, 19,4% sao medicamentos inovadores, 34,3% genericos, 41,3% similares e 5% em que nao se aplica o conceito de bioequivalencia, ou seja, fitoterapicos, dinamizados, especificos e biologicos (Grafico 1).

Dos 1.573 medicamentos contendo um unico farmaco, 900 sao destinados ao uso dermatologico, sendo 708 deles registrados como copias (medicamentos genericos ou similares) e 193 medicamentos referencia. Considerando apenas os medicamentos semissolidos, em que a permeacao do farmaco e dependente de sua liberacao pela base dermatologica, tem-se 625 copias com registros concedidos pela Anvisa e 62 novos. Percebe-se com isso o grande predominio dos medicamentos semissolidos copias registrados no Brasil, uma media de 10,25 copias para cada de referencia (Grafico 2).

A lista dos medicamentos semissolidos de uso topico dermatologico que possuem registro de copias no Brasil esta apresentada na Tabela 1. O numero de medicamentos genericos (G) representa aqueles em que, no momento do registro, tiveram apresentados os estudos in vitro de equivalencia farmaceutica. Os medicamentos similares (S) foram registrados sem qualquer estudo de comparabilidade e devem apresentar, ate o momento da sua segunda renovacao, os mesmos estudos de equivalencia farmaceutica exigidos no momento do registro do medicamento generico. Os medicamentos inovadores (N) sao aqueles em que se apresentou algum estudo clinico no momento do seu registro. A Tabela 1 apresenta ain da, a quantidade de medicamentos topicos dermatologicos semissolidos registrados pelo FDA. Os estudos exigidos para concessao do registro de medicamentos novos e genericos, bem como os exigidos apos o registro, estao apresentados na Tabela 2.

O Grafico 3 apresenta o numero de medicamentos topicos semissolidos dermatologicos registrados no Brasil e nos EUA conforme sua classe farmaceutica. Pode-se observar que os glicocorticoides sao a classe mais expressiva, tanto no Brasil quanto no mercado dos Estados Unidos.

Discussao

Conforme mencionado anteriormente, a bioequivalencia entre dois produtos farmaceuticos, demonstrada geralmente por meio de estudos farmacocineticos, nao e exigida pela Anvisa para os medicamentos de aplicacao topica cutanea desenvolvidos para atuarem no local de aplicacao (RDC 37/2011). Para os medicamentos de aplicacao topica serem registrados como copia, portanto, deve ser apresentado apenas o estudo de equivalencia farmaceutica, que envolve testes fisico-quimicos e microbiologicos estabelecidos em farmacopeias. Nenhum teste, ainda que in vitro, e requerido para comparar a liberacao do farmaco e a sua permeabilidade cutanea a partir de um medicamento copia frente ao referencia.

Apesar dos diferentes excipientes presentes nas formulacoes dos medicamentos genericos e referencia serem considerados farmacologicamente inativos, eles podem exercer um efeito direto ou indireto na penetracao de farmacos na pele. Em decorrencia disso, diferencas na biodisponibilidade de diferentes formulacoes topicas, contendo a mesma concentracao de farmaco, vem sendo observadas ha muitos anos (7). Por exemplo, a quantidade de dexametasona liberada por duas pomadas genericas contendo dipropionato de dexametasona a 0,1% (Promethasone[R] --Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd, Toyama, Japao e Mainvate[R]--Sato Pharmaceutical Co., Ltd, Tokyo, Japao) foi duas vezes e quatro vezes menores, respectivamente, do que para o medicamento inovador Methaderm[R] (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japao), o que indica menor afinidade do farmaco pela formulacao base do referencia do que para as bases dos genericos (8). Essa menor taxa de liberacao apresentada pelos genericos de dexametasona pode resultar em um perfil de permeacao cutanea do farmaco modificado, com consequente alteracao na eficacia dos medicamentos genericos. De maneira semelhante, a comparacao entre diferentes cremes de imiquimode 5%, disponiveis em alguns mercados (quatro cremes da China, dois da Argentina e um da Colombia), demonstrou a inequivalencia entre os medicamentos topicos genericos e o referencia (9). Para seis das sete formulacoes testadas foram observadas quantidades significativas de material cristalino e liberacao significativamente menor que o produto inovador livre de cristais (9).

O grande numero de estudos que apontam a bioinequivalencia entre formulacoes topicas e o fato dos excipientes dos medicamentos genericos e similares poderem diferir qualitativa e quantitativamente do referencia, demonstram que os estudos de equivalencia farmaceutica exigidos atualmente no momento do registro podem nao ser suficientes para garantir a eficacia e seguranca da copia, indicando que a legislacao brasileira precisa ser revista com relacao aos estudos exigidos.

A analise comparativa com dados do FDA demostra que a flexibilizacao das exigencias regulatorias no ambito nacional (Anvisa) vem proporcionando um aumento na frequencia de copias de medicamentos topicos dermatologicos no Brasil (Grafico 3). Enquanto o FDA exige estudos clinicos, a Anvisa exige testes que se resumem aqueles descritos na farmacopeia do produto, como aspecto, teor, identificacao, peso medio, pH, viscosidade e densidade.

Como pode ser verificado na Tabela 2, as legislacoes internacionais que regulamentam o registro de um medicamento generico topico sao mais antigas, mas ainda assim mais rigidas, em comparacao a legislacao brasileira atual. A Anvisa solicita apenas a realizacao de testes fisico-quimicos, que sao de controle de qualidade exigidos por todas as agencias, sendo a unica que solicita os testes microbiologicos como comparabilidade entre os medicamentos. Porem, como os testes microbiologicos nao sao de fato comparativos, a agencia brasileira vem discutindo sobre a necessidade da conducao desses ensaios no estudo de equivalencia farmaceutica.

Nos Estados Unidos, o FDA recomenda a realizacao de estudos clinicos que podem ser substituidos pelos farmacodinamicos (estudo de bioequivalencia com endpoints clinicos, em que e observada uma determinada resposta especifica). Considerando que o estudo clinico envolve um numero grande de pacientes, maior custo e, dependendo do farmaco, dificuldade de se estabelecer um endpoint sensivel, o FDA tem reconhecido a necessidade de desenvolver metodos alternativos para demonstrar a bioequivalencia de produtos com acao topica (10).

A utilizacao de celulas de difusao de Franz, com membranas sinteticas, e aceita pelo FDA para determinar a liberacao in vitro de formulacoes topicas e demonstracao da equivalencia de produtos, apos algumas alteracoes pos-registro de nivel 2 (alteracoes que podem ter um impacto significante na qualidade e performance da formulacao). Entretanto, o teste in vitro nao e aceito como substituto dos estudos de biodisponibilidade in vivo ou bioequivalencia (5).

Com relacao as alteracoes pos-registro de medicamentos de uso topico, a Anvisa estabeleceu a necessidade da apresentacao de estudos de permeacao cutanea entre a condicao anteriormente registrada e a nova (11). Entretanto, a Anvisa nao dispoe de guias especificos nem para a conducao destes estudos pelos entes regulados, nem para a avaliacao deles pelo orgao regulador.

A agencia reguladora do Canada, Health Canada, solicita teste in vitro de liberacao, alem dos estudos clinicos que podem ser substituidos por farmacodinamicos (12).

Na Europa, o EMA (European Medicines Agency)1 e, na Australia, a agencia Therapeutic Goods Administration (TGA) (14) requerem, para registro das formulacoes topicas semissolidas, a apresentacao de estudos clinicos que podem ser substituidos por estudos: farmacodinamicos, de disponibilidade local ou com animal ou in vitro. Entretanto, atualmente o unico estudo que vem demonstrando ser capaz de substituir os clinicos e o farmacodinamico de vasoconstriccao (13), ou o ensaio de branqueamento da pele (Human Skin Blanching Assay--HSBA), adotado para determinacao da bioequivalencia topica de corticosteroides somente. Este ensaio foi introduzido por McKenzie e Stoughton (15) e e baseado na capacidade desses produtos em induzir uma resposta de branqueamento da pele associada com a inducao da vasoconstriccao da microvascularizacao da pele pelo farmaco. O ensaio envolve a aplicacao do produto na pele de voluntarios sadios e a avaliacao do grau de branqueamento apos um determinado periodo de tempo (16).

Diversos desses estudos envolvendo ensaios de branqueamento da pele comparando medicamentos genericos com seus produtos inovadores indicam que os primeiros nao apresentam a mesma eficacia que os referencia (17-23).

Como pode ser observado pelo levantamento feito, a classe farmaceutica de medicamentos dermatologicos de uso topico predominante no mercado brasileiro e a dos glicocorticoides. Mas, mesmo apesar das evidencias encontradas na literatura de bioinequivalencia entre as diferentes formulacoes de glicocorticoides e de haver um estudo ja desenvolvido e exigido por outras agencias reguladoras para comparar os medicamentos dessa classe, a Anvisa ainda nao adotou tal estudo em sua legislacao.

Para comparar formulacoes pertencentes a outras classes farmaceuticas, diferentes de corticosteroides que causam a resposta de branqueamento da pele, o FDA vem buscando metodologias que possam substituir os estudos clinicos (24). O teste dermatofarmacocinetico e a microdialise sao exemplos que vem sendo amplamente discutidos ao longo do tempo (25,26).

Enquanto o FDA possui registro de 92 copias de medicamentos topicos dermatologicos semissolidos, sendo 50 destes glicocorticoides, para os quais foi apresentado o ensaio de branqueamento e os demais registrados com apresentacao de estudos clinicos, o Brasil possui 625 formulacoes registradas para as quais foram realizados apenas ensaios in vitro fisico-quimicos e microbiologicos, descritos em farmacopeia e que nao avaliam a liberacao nem a permeabilidade do farmaco atraves da pele.

Considerando que os testes in vitro que comparam a liberacao do farmaco a partir da formulacao e a permeabilidade cutanea do medicamento teste frente ao de referencia sao sensiveis em detectar diferencas entre formulacoes, parece razoavel que na ausencia de estudos clinicos, no minimo, sejam requeridos para suportar a intercambialidade entre um inovador e novas formulacoes. E necessario, portanto, que a comunidade cientifica discuta profundamente esta questao para o desenvolvimento de um protocolo experimental simples e preditivo, ou seja, capaz de evidenciar diferencas entre as formulacoes e dar suporte a intercambialidade entre um medicamento inovador e novas formulacoes.

Conclusao

Comparando-se o numero de registros concedidos pelo FDA e pela Anvisa, no que diz respeito a formulacoes topicas dermatologicas, e o numero de testes exigidos por essas e outras agencias internacionais no momento do registro do medicamento, pode-se concluir que a flexibilizacao das exigencias regulatorias no ambito nacional vem proporcionando um maior numero de copias de medicamentos topicos dermatologicos no Brasil, sem que haja efetiva garantia em termos de bioequivalencia entre as diferentes formulacoes. Sendo assim, uma rediscussao da legislacao e in clusao de um maior numero de testes para determinacao da bioequivalencia entre esses produtos e de extrema urgencia e importancia.

DOI: 10.1590/1413-812320152011.01082015

Colaboradores

KCC Soares foi corresponsavel pela concepcao do projeto, coleta dos dados nas bases i-Helps e datavisa e pela escrita do artigo. MV Moraes foi responsavel pela coleta de dados no que diz respeito as legislacoes e aos registros concedidos internacionalmente. GM Gelfuso fez a revisao dos dados e graficos. T Gratieri foi responsavel pela concepcao do projeto, analise dos resultados e escrita do artigo.

Agradecimentos

Os autores afirmam nao haver conflito de natureza alguma com a elaboracao deste artigo, e agradecem a Universidade de Brasilia e a L'orealUNESCO (Premio "For Woman in Science" Brasil, 2013) pelo apoio financeiro.

Referencias

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Artigo apresentado em 17/10/2014

Aprovado em 29/04/2015

Versao final apresentada em 01/05/2015

Kelen Carine Costa Soares [1,2]

Marcelo Vogler Moraes [1,2]

Guilherme Martins Gelfuso [1]

Tais Gratieri [1]

[1] Laboratorio de Tecnologia de Medicamentos, Alimentos e Cosmeticos (LTMAC), Faculdade de Ciencias da Saude, Universidade de Brasilia. Campus Universitario Darcy Ribeiro s/n, Asa Norte. 70910-900 Brasilia DF Brasil. kelen.soares@anvisa.gov.br

[2] Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), Gerencia Geral de Medicamentos, Coordenacao de Equivalencia Terapeutica. Setor de Industria e Abastecimento (SIA).
Tabela 1. Medicamentos semissolidos de uso topico dermatologico
que possuem registro de copias no Brasil e FDA, classificados
segundo classe terapeutica e forma farmaceutica.

Farmaco                  Classe                  Referencia
                      Terapeutica

Aceclofenaco      Anti-inflamatorio      Proflam[R]--Eurofarma

Aciclovir         Antiviral              Zovirax[R]--Glaxo

Adapaleno         Antiacne               -

Azelaico acido    Antiacne               Azelan[R]--Intendis

Benzila           Antiparasitario        -
Benzoato                                 Miticocan[R]--Ache
                                         -

Benzocaina        Anestesico local       -

Benzoila          Antiacne               -
peroxido

Betametasona      Glicocorticoide        Betnovate[R] -
valerato                                 GlaxoSmithKline

Betametasona      Glicocorticoide        Diprosone[R]--Ache
dipropionato

Calcipotriol      Glicocorticoide        -

Cetoconazol       Antimicotico           Nizoral[R]--Janssen

Cetoprofeno       Anti-inflamatorio      Profenid[R]--Sanofi
                  e antirreumatico

Ciclopirox        Antimicotico           Loprox[R]--Sanofi-Aventis
olamina

Clindamicina      Antiacne               Clinagel[R]--Stiefel
fosfato

Clobetasol        Glicocorticoide        Psorex[R]--GlaxosmithKline
propionato

Clotrimazol       Antimicotico           Canesten[R]--Bayer

Deltametrina      Antiparasitario        -

Desonida          Glicocorticoide        -
                                         -
                                         -

Dexametasona      Glicocorticoide        -
acetato

Dexclorfeni-      Antialergico           Polaramine[R]--Mantecorp
ramina maleato

Diclofenaco       Anti-inflamatorio      Cataflam emugel[R] -
dietilamonio                             Novartis

Diclofenaco       Anti-inflamatorio      Diclofenaco sodico--EMS
sodico

Diclofenaco       Anti-inflamatorio      -
potassico

Eritromicina      Antiacne               Ilosone[R]--Valeant

Fluoruracila      Antineoplasico         Farmaceutica

Fludroxicortida   Glicocorticoide        -
                                         -
Fusidico acido    Anti-infeccioso        Verutex[R]--Roche

Gentamicina       Anti-infeccioso        Garamicina[R]--Mantecorp
sulfato

Hidrocortisona    Glicocorticoide        Berlison[R]--Intendis
acetato

Hidroquinona      Desmelanizante         Claripel[R]--Stiefel

Imiquimode        Imunomodulador         -

Isoconazol        Antimicotico           Icaden[R]--Schering do
nitrato                                  Brasil

Isotipendil       Antialergico           -
cloridrato

Isotretinoina     Antiacne               Isotrex[R]--Stiefel

Lidocaina         Anestesico local       Xylocaina pomada[R] -
                                         Astrazeneca
                                         Dermomax[R]--Biosintetica
                                         Xylocaina geleia[R] -
                                         Astrazeneca

Lisozima          Produto nao            -
cloridrato        enquadrado em
                  classes terapeuticas

Miconazol         Antifungico            Daktazol[R]--Brainfarma
nitrato                                  -

Mometasona        Glicocorticoide        Elocom[R]--Mantecorp
furoato

Mupirocina        Antibiotico            Bactroban[R] -
                                         GlaxoSmithKline
                                         -

Neomicina         Antibiotico            -
sulfato                                  -

Nimesulida        Anti-inflamatorio      Nisulid[R]--Ache

Nitrofural        Anti-infeccioso

Nitrofurazona     Anti-infeccioso        Furacin[R]--Mantecorp

Oxiconazol        Antimicotico           Oceral[R]--Bayer
nitrato

Permetrina        Antiparasitario        Nedax[R]--Stiefel
                                         Kwell[R]--GlaxoSmithkline
Piroxicam         Anti-inflamatorio      Feldene[R]--Pfizer

Podofilotoxina    Antivirotico           -

Prata             Outros produtos        -
sulfadiazina      com acao na pele e
                  mucosas

Prometazina       Antialergico           Creme Fenergan[R]--Sanofi
                                         Aventis
Salicilato        Analgesico             -
de metila

Salicilico        Antiacne               -
acido

Tacrolimo         Imunomodulador         Protopic[R]--Roche
                                         Protopic[R]--Roche

Terbinafina       Antimicotico           Lamisil[R]--Novartis

Tiabendazol       Antiparasitario        -

Tioconazol        Antimicotico           -
                                         Tralen[R]--Pfizer

Tretinoina        Antiacne               -
                                         -
                                         Vitanol A[R]--Stiefel

Tromantadina      Antivirotico           -
cloridrato

Ureia             Emoliente              Nutraplus[R]--Galderma
                                         Ureadin[R]--Medley
                                         Nutraplus[R]--Galderma

Farmaco           Concentracao      Forma
                                 Farmaceutica

Aceclofenaco         15mg/g      creme

Aciclovir            50mg/g      creme

Adapaleno            1mg/g       gel

Azelaico acido      150mg/g      gel

Benzila             250mg/ml     emulsao
Benzoato            0,2ml/ml     emulsao
                    100mg/ml     locao

Benzocaina          200mg/g      gel

Benzoila            100mg/g      gel
peroxido             50mg/g      gel
                     25mg/g      gel

Betametasona         1mg/g       creme
valerato             1mg/g       pomada
                     1mg/g       locao

Betametasona        0,5mg/g      creme
dipropionato        0,5mg/g      pomada
                    0,5mg/ml     locao

Calcipotriol         50pg/g      pomada

Cetoconazol          20mg/g      creme

Cetoprofeno          25mg/g      gel

Ciclopirox           10mg/g      creme
olamina

Clindamicina         10mg/g      gel
fosfato

Clobetasol          0,5mg/g      creme
propionato          0,5mg/g      pomada

Clotrimazol          10mg/g      creme

Deltametrina        0,2mg/ml     locao

Desonida            0,5mg/g      creme
                    0,5mg/g      pomada
                    0,5mg/g      locao

Dexametasona         1mg/g       creme
acetato

Dexclorfeni-         10mg/g      creme
ramina maleato

Diclofenaco         11,6mg/g     gel
dietilamonio

Diclofenaco          10mg/g      gel
sodico

Diclofenaco          10mg/g      gel
potassico

Eritromicina         20mg/g      gel

Fluoruracila         50mg/g      creme

Fludroxicortida    0,125mg/g     creme
                   0,125mg/g     pomada
Fusidico acido       20mg/g      creme

Gentamicina          1mg/g       creme
sulfato

Hidrocortisona       10mg/g      creme
acetato              10mg/g      pomada

Hidroquinona         40mg/g      creme
                     40mg/g      gel
Imiquimode           50mg/g      creme

Isoconazol           10mg/g      creme
nitrato

Isotipendil         7,5mg/g      gel
cloridrato

Isotretinoina       0,5mg/g      gel

Lidocaina            50mg/g      pomada

                     40mg/g      creme
                    20mg/ml      gel

Lisozima             20mg/g      pomada
cloridrato

Miconazol           20mg/ml      locao
nitrato              20mg/g      creme

Mometasona           1mg/g       creme
furoato              1mg/g       pomada

Mupirocina           20mg/g      pomada

                     20mg/g      creme

Neomicina            5mg/g       pomada
sulfato             3,5mg/g      pomada

Nimesulida           20mg/g      gel

Nitrofural           2mg/g       pomada

Nitrofurazona        2mg/g       pomada

Oxiconazol           10mg/g      creme
nitrato

Permetrina          50mg/ml      locao
                    10mg/ml      locao
Piroxicam            5mg/g       gel

Podofilotoxina      1,5mg/g      creme

Prata                10mg/g      creme
sulfadiazina

Prometazina          20mg/g      creme

Salicilato         0,044ml/g     pomada
de metila

Salicilico          0,28g/g      pasta
acido

Tacrolimo           0,3mg/g      pomada
                     1mg/g       pomada

Terbinafina          10mg/g      creme

Tiabendazol          50mg/g      pomada
                    50mg/ml      locao

Tioconazol          10mg/ml      creme
                    10mg/ml      locao

Tretinoina           1mg/g       gel
                    0,25mg/g     creme
                    0,5mg/g      creme

Tromantadina         10mg/g      gel
cloridrato

Ureia               100mg/g      creme
                    200mg/g      creme
                    100mg/ml     locao

Farmaco           G    s    N     FDA

Aceclofenaco      3    3    1      -

Aciclovir         20   18   1     1 N

Adapaleno         5    4    1   1N + 2G

Azelaico acido    -    1    1      1N

Benzila           -    14   -      -
Benzoato          -    2    1      -
                  -    1    -      -

Benzocaina        -    1    -      -

Benzoila          -    1    1      -
peroxido          -    1    1      -
                  -    1    -      -

Betametasona      8    5    1   2N + 2G
valerato          8    5    1   1N + 1G
                  1    -    1   1N + 2G

Betametasona      3    1    1   1N + 2G
dipropionato      3    -    1   1N + 2G
                  3    -    1      4G

Calcipotriol      -    1    1      1G

Cetoconazol       17   20   1      3G

Cetoprofeno       4    3    1      -

Ciclopirox        7    7    1      -
olamina

Clindamicina      2    1    1   2N + 1G
fosfato

Clobetasol        11   6    1   2N + 6G
propionato        11   6    1   1N + 4G

Clotrimazol       10   12   1      3G

Deltametrina           7    1      -

Desonida          7    6    -   2N + 1G
                  3    3    -   1N + 3G
                  3    2    -      2G

Dexametasona      9    21   -      -
acetato

Dexclorfeni-      9    4    1      -
ramina maleato

Diclofenaco       14   13   1      -
dietilamonio

Diclofenaco       3    3    1      1N
sodico

Diclofenaco       -    2    1      -
potassico

Eritromicina      -    2    -   1N + 2 G

Fluoruracila      -    1    -   1N + 2 G

Fludroxicortida   -    1    -      -
                  -    1    -      -
Fusidico acido    1    2    1      -

Gentamicina       4         1      3G
sulfato

Hidrocortisona    3    4    1      5G
acetato           4    2    1      4G

Hidroquinona      4    6    1      -
                  4    4    1      -
Imiquimode        3    6    1   1N + 7G

Isoconazol        6    1    1      -
nitrato

Isotipendil       -    1    -      -
cloridrato

Isotretinoina     1    -    1      -

Lidocaina         5    8    1      3G

                  3    4    1      -
                  5    3    1   1N + 3G

Lisozima          -    1    -      -
cloridrato

Miconazol         11   9    1      -
nitrato           11   11   -      -

Mometasona        7    4    1   2N + 5G
furoato           6    4    1   1N + 5G

Mupirocina        3    4    1   2N + 5G

                  -    2    1   1N + 1G

Neomicina         -    3    -      -
sulfato           1    3    -      -

Nimesulida        6    6    1      -

Nitrofural        1    2    1      -

Nitrofurazona     -    2    -      -

Oxiconazol        2    2    1      1N
nitrato

Permetrina        -    7    -      -
                  1    12   1      -
Piroxicam         5    1    1      -

Podofilotoxina    -    1    -      -

Prata             3    6    -      4N
sulfadiazina

Prometazina       2    4    1      -

Salicilato        -    1    -      -
de metila

Salicilico        -    1    -      -
acido

Tacrolimo         1    1    1      1N
                  1    1    1      1N

Terbinafina       9    3    2      -

Tiabendazol       4    6    -      -
                  1    2    -      -

Tioconazol        4    3    1      -
                  3    4    -      -

Tretinoina        -    1    -   1N + 1G
                  -    1    2   2N + 1G
                  -    1    2   2N + 1G

Tromantadina      -    1    -      -
cloridrato

Ureia             -    1    1      -
                  -    1    1      -
                  -    1    1      -

G, medicamento generico; S, medicamento similar;
N, medicamento referencia.

Tabela 2. Comparacao das exigencias requeridas para registro
de medicamentos topicos genericos pelas agencias reguladoras
do Brasil, EUA, Canada, Europa e Australia.

Agencia          Resolucao/        Estudos in vitro
                     Ano       exigidos para o registro

Anvisa           RDC 37/2011   Ensaios fisico-quimicos e
(Brasil)                       microbiologicos

FDA (EUA)        CDER/1998     Ensaios fisico-quimicos

Health Canada    HC/1990       Ensaios fisico-quimicos e
(Canada)                       de liberacao

EMA (Europa)     CPMP/1995     Ensaios fisico-quimicos

TGA              CPMP/1995     Ensaios fisico-quimicos
(Australia)

Agencia             Estudos in vivo            Estudos exigidos
                    exigidos para o             no pos registro
                        registro

Anvisa           Nenhum                   Ensaios fisico-quimicos,
(Brasil)                                  microbiologicos e estudo
                                          de permeacao (ainda sem
                                          regulamentacao especifica)

FDA (EUA)        Estudo farmacodinamico   Ensaios fisico-quimicos,
                 ou estudo clinico        ensaio de liberacao (para
                                          alteracoes de nivel 2),
                                          estudo clinico
                                          (para alteracao de nivel 3)

Health Canada    Estudo farmacodinamico   Ensaios fisico-quimicos,
(Canada)         ou estudo clinico        ensaio de liberacao, estudo
                                          farmacodinamico ou estudo
                                          clinico

EMA (Europa)     Estudo farmacodinamico   Estudo farmacodinamico ou
                 ou estudo clinico        estudo clinico

TGA              Estudo farmacodinamico   Estudo farmacodinamico ou
(Australia)      ou estudo clinico        estudo clinico

Grafico 1. Formulacoes topicas registradas na Anvisa
ate o ano de 2013.

Outros medicamentos       5%
Medicamentos novos       20%
Medicamentos genericos   34%
Medicamentos similares   41%

Note: Table made from bar graph.

Grafico 2. Formulacoes topicas dermatologicas
simples registradas na Anvisa ate o ano de 2013 de
acordo com a forma farmaceutica.

               Copias(G+S)   Novos

Suspensao          0           1
Solucao           57          23
Sabonete           2           0
liquido
  Sabonete        12           2
Pomada           103          19
Po                 9           4
Pasta              1           0
Locao             69          15
Emulsao           16           3
Creme            336          51
Adesivo            1           0
Gel              100          34

Note: Table made from bar graph.

Grafico 3. Numero de medicamentos topicos
semissolidos dermatologicos registrados no Brasil e
nos EUA conforme sua classe farmaceutica.

                     Copias no FDA   Copias no Brasil

Outros produtos           0               10
Imunomodulador            7               11
Glicocorticoide          50              164
Emoliente                 0                3
Desmelanizante            0               18
Antiviral                 0               40
Antiparasitario           0               57
Antineoplasico            2                1
Antimicotico             10              154
Anti-inflamatorio         0               66
Anti-infeccioso           3               12
Antibiotico               6               16
Antialergico              0               20
Antiacne                  8               23
Anestesico                6               29
Analgesico                0                1

Numero de medicamentos
registrados

Note: Table made from bar graph.
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Title Annotation:texto en portugues
Author:Soares, Kelen Carine Costa; Moraes, Marcelo Vogler; Gelfuso, Guilherme Martins; Gratieri, Tais
Publication:Ciencia & Saude Coletiva
Date:Nov 1, 2015
Words:4863
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