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Bases geneticas y moleculares de la preeclampsia.

Resumen

La preeclampsia es una enfermedad compleja, exclusiva de la gestacion humana y responsable de una alta morbimortalidad perinatal. Ha sido denominada la enfermedad de las multiples teorias, en la cual tanto factores medioambientales como geneticos se han asociado al desarrollo de la misma. Para la identificacion de los genes candidatos asociados con la PE, se han empleado dos tipos de metodologia, los estudios de asociacion y los estudios de ligamiento. En el presente articulo se explica el fundamento de ambos estudios y se revisan los principales genes candidatos dentro de la fisiopatologia de la enfermedad, entre los que se encuentran los que codifican para la enzimas metileneterahidrofolato reductasa, la lipoprotein lipasa y la oxido nitrico sintasa endotelial; el factor V de Leiden, el angiotensinogeno, el HLA-G y el factor de necrosis tumoral alfa. [Serrano NC, Paez MC, Martinez MP, Casas JP, Gil L, Navarro AA. Bases geneticas y moleculares de la preeclampsia. MEDUNAB 2002; 5(15): 185-94]

Palabras clave: Genetica, preeclampsia, polimorfismos, estudios de ligamiento, estudios de asociacion, metileneterahidrofolato reductasa, lipoprotein lipasa, oxido nitrico sintasa endotelial, factor V de Leiden, angiotensinogeno, HLA-G y factor de necrosis tumoral alfa.

Introduccion

La preeclampsia (PE) es una enfermedad exclusiva de la gestacion humana, que lleva a morbimortalidad perinatal elevada y que se caracteriza por el aumento de la presion arterial y proteinuria durante la segunda mitad de la gestacion. Se presenta en todas las poblaciones con una incidencia general que varia entre el 5 y 7%; sin embargo, diferencias geograficas, socioeconomicas y raciales hacen que la incidencia en algunas areas sea hasta tres veces mayor. (1)

El diagnostico actual de PE se basa en criterios clinicos y de laboratorio, segun el reporte de la National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. (2) Se define como preeclampsia a la presencia de una presion arterial sistolica [mayor que o igual a]a 140 mm Hg o presion arterial diastolica [mayor que o igual a] a 90 mm Hg, asociada a proteinuria, considerada como una excrecion [mayor que o igual a] 0.3 g de proteinas en orina de 24 horas, que equivale a un valor [mayor que o igual a] 30 mg/dl ([mayor que o igual a] 1 + por tira reactiva) en una muestra al azar. Estos hallazgos deben ser detectados a partir de la semana 20 de gestacion en una mujer previamente sana.

En Colombia, la PE se constituye en la principal causa de mortalidad materna con mas del 42% de fallecimientos atribuibles a esta causa; ademas, se asocia con una mortalidad perinatal cinco veces mayor. Por lo tanto, el impacto economico y social en los paises en via de desarrollo es de gran importancia, aun mas si consideramos que en Colombia la mortalidad materna es 10 veces mayor a la observada en Estados Unidos, (3) alcanzando una tasa de 185 muertes maternas x 100.000 recien nacidos vivos. (4)

A pesar de la importancia de la PE en terminos de salud publica, los mecanismos que la desencadenan no estan totalmente determinados. Se propone que la PE es una enfermedad compleja, donde la susceptibilidad genetica asociada a una diversa contribucion de factores medio ambientales, determina la generacion de una respuesta que conduce a la aparicion de hipertension, proteinuria y edemas, signos del desarrollo de la PE.

Factores de riesgo en preeclampsia

La PE se ha definido como la enfermedad de las multiples teorias, dado que ninguna de ellas ha podido explicar en la totalidad su origen y desarrollo. Hay algunos hallazgos comunes y constantes en las pacientes que desarrollan PE, tales como invasion superficial del citrotofoblasto endovascular en las arterias espirales, una exagerada respuesta inflamatoria y una inapropiada activacion de las celulas endoteliales. (5) Pero los mecanismos detras de estos hallazgos son desconocidos.

Estudios previos han mostrado que la presencia de bajo consumo de calcio en la dieta previo a la gestacion, (6) primigravides, incremento en la edad materna, hipertension arterial cronica, obesidad, raza negra, diabetes gestacional, nivel socio economico bajo, antecedente personal de PE y gestacion multiple son factores de riesgo para el desarrollo de la PE. Recientemente se ha sugerido como factores de riesgo para presentar esta entidad el incremento de trigliceridos y colesterol LDL, la disminucion del colesterol HDL, hiperhomocisteinemia, infecciones del tracto genitourinario y mala adaptacion inmune; (7,8) sin embargo, en conjunto ellos no explican el desarrollo de la enfermedad.

Genetica y preeclampsia

Aunque la mayoria de casos de PE son esporadicos, se acepta que factores geneticos juegan un papel importante en el desarrollo de esta enfermedad; sin embargo, la forma de herencia no sigue los modelos clasicos de herencia Mendeliana. Estudios en familias han determinado que las familiares en primer grado de consanguinidad de una mujer con PE tienen 4 a 5 veces mayor riesgo de presentar la enfermedad. Igualmente las familiares en segundo grado tienen un riesgo incrementado de 2 a 3 veces, comparado con aquellas mujeres en cuyas familias no hay historia de PE. (9,10) Este tipo de predisposicion familiar apoya la definicion de la PE como una enfermedad compleja, donde los factores geneticos que contribuyen a su origen suelen ser multiples, interactuando dos o mas genes entre si, herencia poligenica, o al interactuar dos o mas genes con diferentes factores medio ambientales,herencia multifactorial, donde la heterogeneidad genetica del individuo determina diferentes respuestas a un factor externo.

Para abordar el estudio de las enfermedades complejas se utilizan dos tipos de metodologias, por medio de estudios de asociacion tratando de identificar genes candidatos implicados en el desarrollo de la enfermedad o por estudios de ligamiento genetico identificando regiones cromosomicas en familias en las que se haya presentando la entidad a estudio. A continuacion se explicara el fundamento de estos dos tipos de estudios y los principales hallazgos reportados en cada uno de ellos, con respecto a la genetica de la PE.

Estudios de ligamiento

Los analisis de ligamiento han resultado ser una herramienta valiosa para el mapeo de los loci geneticos y por ende pueden servir de aproximacion para identificar genes candidatos que expliquen el origen y fisiopatologia de las enfermedades. (10) La metodologia incluye el estudio de segregacion en grandes familias afectadas, utilizando marcadores polimorficos en cada uno de los cromosomas. Eventualmente un marcador sera identificado cuando se cosegregue con la enfermedad con una frecuencia mayor a la esperada por el azar. El analisis matematico que se utiliza en esta clase de estudios tiende a ser complejo, particularmente si se utilizan muchos marcadores adyacentes, en un analisis denominado de ligamiento multipunto. No obstante, el principio subyacente implica el uso de razones de probabilidad, cuyos logaritmos se conocen como LOD scores, valor que por convenio debe ser mayor o superior a 3 para confirmar ligamiento; lo que significa que es muy probable que el gen candidato para la entidad se encuentre en la region estudiada. (11)

Diferentes investigadores han buscado por medio de los estudios de ligamiento identificar regiones cromosomicas que se asocien a una mayor susceptibilidad de presentar preeclampsia y/o eclampsia. A continuacion se describen sus principales hallazgos:

Moses (12) realizo un estudio en 366 individuos reclutados en un periodo de 15 anos y pertenecientes a 26 familias australianas y ocho de Nueva Zelanda, dentro de las que existian pacientes con embarazo complicados con PE, eclampsia (E) e hipertension gestacional transitoria (HGT). En esta poblacion se estudiaron 400 marcadores microsatelites y despues del analisis estadistico realizado con el software GENOTYPER, reportaron para un grupo general que incluia a pacientes con HGT, un LOD score maximo de 2.58 (valor p < 0.05) entre la region D2S112--D2S151 ubicado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q), que apoya lo reportado por Arngrimsson (13) quien encontro un LOD score de 4.7 para esta misma region en un estudio realizado en Islandia. Sin embargo, al analizar el grupo estricto de PE/E el LOD score disminuyo significativamente a un valor aproximado de dos, lo que no confirmaria ligamiento. Los autores proponen como posible gen candidato relacionado el gen 1 pre-eclampsia eclampsia "PREF1", pero al momento este no ha sido clonado.

Por otra parte, Harrison (14) revelo evidencia de asociacion entre PE/E y una region D4S450--D4S610 ubicado en el brazo largo del cromosoma 4, en poblacion australiana, con un LOD score maximo de 2.9.

Finalmente, y despues de estudiar 25 diferentes marcadores microsatelites en poblacion australiana, (15) se ha postulado que la region 7q36 (D7S1805) se asocia con PE/E con un LOD score de 3.53 (p=0.002). Estos resultados son bastante interesantes, si se tiene en cuenta que dicho marcador esta muy cercano al gen que codifica para la sintasa endotelial de oxido nitrico, por lo tanto este gen se perfila como un posible candidato para estar relacionado con el origen y fisiopatologia de la PE.

Estudios de asociacion (EA)

Con el fin de establecer si las variantes de un genotipo estan relacionadas con una mayor susceptibilidad a desarrollar determinadas patologias, se plantearon los EA, los cuales se basan en el diseno metodologico de los estudios de casos y controles. En este diseno, la frecuencia de un determinado alelo en pacientes enfermos o grupo "caso" es comparada con la frecuencia en personas sanas, "no afectadas" o grupo control. La alta frecuencia de la variante en el grupo de casos puede tomarse como evidencia de que el alelo o genotipo se asocia con el incremento del riesgo para sufrir determinada enfermedad, ya sea en forma directa o en combinacion con otros componentes de su fisiopatologia. (16)

Es importante reconocer que la distribucion de las frecuencias alelicas en una poblacion puede darse independientemente de la enfermedad y de acuerdo con los subgrupos que la constituyen en relacion con su composicion etnica, segun el concepto de estratificacion de poblacion. (17,18) Esto puede conducir a conclusiones erroneas de asociacion o distorsionar la importancia de determinado gen como parte de la etiologia de una enfermedad. Este aspecto limita la reproduccion de los EA porque al no conocerse la distribucion de las frecuencias alelicas de cada poblacion se puede llegar a un error de interpretacion, al concluir que la mayor proporcion de un polimorfismo es un verdadero factor de riesgo asociado a la enfermedad.

Para disminuir el impacto de la estratificacion de la poblacion en los EA se han planteado dos opciones: (19,20)

* Estudios en familias representativas basados en test de desequilibrio de transmision (TDT).

* Estudios de casos y controles en diferentes grupos etnicos dentro de una poblacion, donde se requiere que la asociacion se presente en cada uno de los grupos etnicos analizados.

Genes candidatos

Son varios los genes asociados con el desarrollo de la PE; sin embargo, en la siguiente revision solo se incluyeron aquellos que han mostrado una asociacion de forma consistente en diferentes poblaciones.

Metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta enzima es una flavoproteina que interviene en la reaccion de remetilacion de la homocisteina. Es la encargada de catalizar la reduccion de 5,10-metilenetetrahidrofolato a 5-metilenetetrahidrofolato (5-MTHF), que es la forma mas importante de folatos en el organismo y que actua como cofactor donando metilos para la remetilacion de homocisteina a metionina, reaccion catalizada por la enzima metionina sintasa y dependiente de vitamina B12 (Figura 1). (21)

[FIGURA 1 OMITIR]

Al disminuir la cantidad de este cofactor por deficit o alteracion de la enzima MTHFR no se puede llevar a cabo la reaccion de metilacion de la homocisteina, lo que genera aumento en sus concentraciones plasmaticas, llevando al estado conocido como hiperhomocisteinemia (HHM).

La HHM genera una condicion protrombotica y proaterogenica, debido a la estimulacion de factores de la coagulacion, como el factor XII y V, (22,23) por disminucion en la actividad de la proteina C y alteracion de la agregacion plaquetaria. Adicionalmente, los altos niveles de homocisteina estimulan la peroxidacion lipidica generando mayor cantidad de radicales libres de oxigeno, los que a su vez provocan disminucion en la biodisponibilidad de oxido nitrico (NO), llevando finalmente a disfuncion endotelial. (24)

Estudios posteriores reportaron que mujeres con preeclampsia--eclampsia (P/E) tenian valores elevados de homocisteina, sugiriendo el papel de esta molecula en la fisiopatologia de la PE. (25-27)

Se ha descrito una mutacion que determina la sustitucion de una citosina por una timina en la posicion 677 (G677T) del gen que codifica para la MTHFR, la cual genera disminucion de la actividad enzimatica (cerca del 50%) y aumento de la termolabilidad de esta molecula. (28) Estos hallazgos se correlacionan con una menor sintesis del cofactor (5-MTHF) indispensable para la reaccion de metilacion, que al no realizarse de manera adecuada desencadena la acumulacion del sustrato, la homocisteina.

Se describio una segunda mutacion de este gen, en la cual se sustituye una adenina por una citosina en la posicion 1298 (A1298C). Esta variante tambien genera disminucion de la actividad enzimatica de la MTHFR, pero no se asocia con aumento de los niveles plasmaticos de homocisteina. Sin embargo, la coexistencia de estas dos alteraciones en forma heterocigota si se relaciona con HHM y bajos niveles de folatos en plasma. (29)

Estudios realizados en tres grupos poblacionales diferentes reportaron asociacion entre el genotipo homocigoto para el C677T y pacientes con preeclampsia, tanto en mujeres japonesas (30) como italianas (31) y hungaras. (32) Sin embargo, estos hallazgos no han sido reproducibles en recientes trabajos realizados en poblacion australiana, (33,34) americana, (35) surafricana (36) y holandesa. (37)

Factor V de Leiden. Diferentes estudios han demostrado que en la PE ocurre una marcada activacion del sistema de coagulacion, que asociada a lesion endotelial genera un estado de hipercoagulabilidad, que lleva a la formacion de trombos en la placenta, hallazgo encontrado en cerca del 40% de las pacientes con historia de PE severa, lo cual es por lo menos cuatro veces mayor que lo reportado en pacientes sin este antecedente. (38)

Se ha descrito una mutacion comun que lleva a la sustitucion de una glutamina por una arginina en la posicion 506 del Factor V; (39) este cambio le confiere a la molecula resistencia a la inactivacion proteolitica por accion de la proteina C, caracteristica que le permite conservar su actividad procoagulante y predisponer a desordenes tromboembolicos. (40)

Esta mutacion esta asociada con cerca del 60% de las complicaciones tromboembolicas del embarazo (41) y teniendo en cuenta que las trombosis intervellosas asociadas a infartos placentarios son caracteristicas en las placentas de mujeres con PE, se plantearon las mutaciones del Factor V como posibles factores de riesgo para desarrollar esta enfermedad.

La resistencia a la actividad anticoagulante de la proteina C, mas frecuentemente debida a la mutacion puntual antes descrita, representa la causa genetica mas comun de trombofilia. Esta mutacion ha sido significativamente relacionada con complicaciones del embarazo asociadas a un estado de hipercoagulabilidad; por ejemplo, aumenta en 8 veces el riesgo de presentar trombosis venosa profunda durante el embarazo y en 10 veces el riesgo de desarrollar infartos placentarios que comprometan mas del 10% de la placenta. (42)

Otro estudio reporto que el 8.9% de las mujeres con diagnostico de PE (14/158) eran portadoras heterocigotas para el polimorfismo, en comparacion con el 4.3% de las pacientes sin esta enfermedad (17/403). (43) Sin embargo, al revisar las publicaciones que evaluan la existencia de asociacion entre las diferentes variantes identificadas en este factor y PE, los resultados no son contundentes (Tabla 1).

Angiotensinogeno (AGT). El angiotensinogeno es el precursor de la hormona vasoactiva Angiotensina II, la cual juega un papel muy importante en la regulacion de la presion sanguinea, del volumen de los fluidos corporales y en la remodelacion vascular. (57,58)

Varios estudios han descrito la existencia de asociacion entre polimorfismos del AGT y preeclampsia, con resultados contradictorios. En uno de ellos se encontro que hay asociacion principalmente entre PE y la variante (M235T), donde se produce la sustitucion de una metionina por una treonina en la posicion 235 y que inicialmente se asocio con hipertension esencial. (59) En otro estudio realizado en pacientes caucasicas, el 20% de las mujeres con el polimorfismo (M235T) desarrollaron PE, comparado con menos del 1% en pacientes que presentaban el genotipo normal o "protector"; este trabajo fue replicado en poblacion japonesa (60) confirmando la asociacion entre el polimorfismo M235T y PE. En concordancia con estos hallazgos, un trabajo reciente concluyo que el ser portador homocigoto para esta variante es un potente factor de riesgo independiente para PE, con un OR de 2.5. (61) Sin embargo, otros estudios realizados en poblacion china y australiana, (62) japonesa (63) e hispanica (64) no han reportado asociacion con ninguna variante de este gen.

Estudios posteriores identificaron otra variante del gen del AGT, ubicado en la region promotora A(-6) (65) y, curiosamente, todos los portadores de esta mutacion eran igualmente portadores de la variante M235T. La coexistencia de esta alteracion se asocia a una mayor expresion del gen tanto en vivo como in vitro, (66) lo que se relacionaria con mayores niveles locales de Angiotensina II. Este aspecto podria jugar un papel importante en los cambios de remodelacion estructural de las arterias espirales, ya que a esta hormona se le otorgan propiedades mitogenicas sobre las celulas musculares lisas y se le ha adjudicado un posible papel aterogenico en diferentes tejidos. (67)

Lipoprotein Lipasa (LPL). Esta enzima se encarga de la transformacion de los trigliceridos de los quilomicrones y las lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) a glicerol y acidos grasos libres, para su metabolismo final.

En la fisiopatologia de multiples enfermedades cardiovasculares incluyendo la PE, concentraciones plasmaticas elevadas de lipidos, asociado a bajos niveles de colesterol HDL, se relacionan con un aumento de la peroxidacion lipidica y por ende estres oxidativo, siendo esta una causa importante de disfuncion endotelial.

Teniendo en cuenta las alteraciones que se derivan de una disfuncionalidad de esta enzima, se han llevado a cabo diversos estudios para tratar de identificar asociaciones entre mutaciones del gen que codifica para la LPL con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y dislipidemias. (68,69)

Considerando la PE como poseedora de un gran componente vascular y basados en el papel existente entre la peroxidacion lipidica y la disfuncion endothelial (70) como factor importante dentro de su fisiopatologia, se realizo un estudio reciente que evaluo tres polimorfismos comunes en el gen que codifica para la LPL (71) (previamente asociados con enfermedades cardiovasculares), en pacientes con PE (Tabla 2).

Sus resultados mostraron que no hubo diferencia significativa en la presencia de la mutacion entre casos y controles, lo que significa que es necesario reproducir este estudio con el fin de evaluar su real impacto en las pacientes con PE. Como hallazgo importante de este trabajo se reporto asociacion entre la presencia de la variante Asn291Ser en el subgrupo de nuliparas y el posterior desarrollo del Sindrome de HELLP (Hemolisis, elevacion de las enzimas hepaticas y disminucion del recuento plaquetareo), lo cual sugiere que es necesario hacer estudios con poblaciones mas grandes con el fin de clarificar si existe o no asociacion entre este gen y la presentacion de la entidad.

HLA--G. Dentro de las teorias estudiadas en la fisiopatologia de la PE se encuentra la relacionada con el proceso de placentacion. Durante etapas tempranas del embarazo, las celulas del trofoblasto invaden el lecho placentario en dos fases; inicialmente comprometen el endotelio de las arterias espirales y luego avanzan hacia el miometrio invadiendo progresivamente estos vasos hasta la media, con el unico fin de proporcionar un maximo de dilatacion vascular. Esto conlleva a una disminucion de la resistencia vascular al flujo que garantiza una adecuada perfusion al lecho utero-placentario. (72) En la PE la invasion trofoblastica se deteriora y el revestimiento endotelial y muscular de las arterias espirales no es remodelado en su totalidad, quedando limitada la invasion del trofoblasto a la parte decidual de dichas arterias. (73)

En este proceso se encuentran implicados multiples elementos, de los cuales han sido estudiados desde el punto de vista genetico principalmente el HLA-G y el Factor de Necrosis Tumoral Alfa (FNT-[alfa]). El primero de ellos, considerado como una molecula no clasica del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I, se expresa casi exclusivamente en el citotrofoblasto y le confiere a este tejido la capacidad de evadir el sistema inmune materno, al no permitir su reconocimiento e inhibir la actividad directa de las celulas asesinas naturales.

Se ha propuesto que la disminucion en la expresion del HLA-G es causa de una aberrante diferenciacion del trofoblasto, lo que afectaria el recambio de las arterias espirales comprometiendo el flujo y desencadenando isquemia placentarea; estado que puede reconocerse como causa importante de disfuncion endotelial. Por lo descrito anteriormente, se plantea que una mutacion genetica que altere la trascripcion del gen del HLA-G puede jugar un papel importante dentro de la etiologia de la PE. Es asi como se estudiaron polimorfismos ubicados en el exon 8 (74) y exon 3 (75) de este gen, pero su frecuencia en pacientes preeclampticas no reporto diferencia al compararlas con pacientes no preeclampticas. En contradiccion, un estudio realizado por O[acute accent]Brien demostro un deficit en los niveles de trascripcion del HLA-G3 en placentas de mujeres con preeclampsia moderada al compararlas con gestantes normales, valores que se correlacionan con el polimorfismo silencioso CAC-CAT ubicado en el exon 3 del gen que codifica para esta molecula. (76)

Independientemente de lo contradictorio de estos hallazgos, estudios que evaluan la expresion del HLA-G en el trofoblasto extravelloso han encontrado disminucion o ausencia de la expresion en casi la totalidad de las placentas de mujeres preeclampticas, (77,78) lo que plantea la necesidad de profundizar en el papel real que juega esta molecula en la fisiopatologia de la enfermedad.

Factor de Necrosis Tumoral Alfa (FNT-[alfa]). El FNT-[alfa] es una citoquina que participa en eventos celulares que mantienen la gestacion; sin embargo, el papel exacto que desempenan no ha sido totalmente dilucidado. (79) Por otra parte, la presencia de tejido fetal estimula la respuesta inmune materna, llevando a la produccion de diferentes citoquinas (IL-1, IL-6, FNT-[alfa]); de estas el FNT-[alfa]participa en el proceso de modulacion del crecimiento vascular e invasion del trofoblasto mediante la activacion de los leucocitos deciduales (80) y la alteracion de la produccion de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento placentario. (81)

Diferentes estudios han demostrado la existencia de mayores concentraciones de estas citoquinas en pacientes con preeclampsia, lo que podria relacionarse con una alteracion en la regulacion del sistema inmune materno y por ende desencadenar una mayor respuesta inflamatoria. (82-84) Ademas de las caracteristicas ya nombradas, el FNT-[alfa] concentraciones elevadas puede relacionarse con: aumento en la generacion de trombina, de factor activador plaquetario y del factor activador del plasminogeno 1; puede alterar la permeabilidad de la celula endotelial; aumentar la produccion de peroxinitrito por activacion de la enzima xantina oxidasa; generar una mayor oxidacion de las LDL a nivel endotelial y aumentar la expresion de moleculas de adhesion. (85)

Por lo anterior, diferentes investigaciones han tratado de esclarecer el papel del FNT-[alfa]en la PE. Por una parte se ha encontrado un riesgo tres veces mayor para desarrollar PE en gestantes con altos niveles del receptor soluble para el FNT-[alfa] sTNFp55, (86) al igual que cuando se encuentra un incremento de su expresion a nivel placentario.87 En contradiccion con estos hallazgos, ninguno de los estudios de asociacion ha mostrado relacion con los polimorfismos estudiados en el gen que codifica para esta citoquina, (88-90) lo que sugiere que su variabilidad genetica no podria interpretarse como un factor de riesgo para el desarrollo de PE. Finalmente y para confirmar estos resultados, un estudio reciente realizado en Finlandia (91) concluyo que el ser portador de la variante C-850T ubicada en la region promotora del gen en su forma heterocigota u homocigota puede interpretarse como un factor protector para el desarrollo de PE, con un OR 0.367 IC 95% (0.159 a 0.847).

Oxido Nitrico Sintasa Endotelial (NOSe). La NOSe es la enzima encargada de sintetizar el NO a nivel endotelial. (92) Se acepta que la gestacion es un estado de vasodilatacion mediado en parte por el NO; (93) sin embargo, el papel de este durante la PE no es claro y los resultados sobre su produccion han sido contradictorios. Algunos estudios reportan valores de NO disminuido o sin cambios, (94) mientras que en otros han reportado un aumento en su produccion en pacientes preeclampticas comparadas con gestantes normotensas. (95-97)

Estos resultados controversiales han llevado a estudiar de manera mas particular el endotelio en el ambito placentario, buscando correlacionar la expresion diferencial de la NOSe entre pacientes normotensas durante el embarazo y aquellas que desarrollan PE. Analizando bloques de tejido placentario y cordon umbilical obtenidos de gestantes normotensas y gestantes con PE, el grado de expresion de NOSe fue significativamente menor en estas ultimas. Este resultado sugiere una anormalidad de la via Larginina: NO, puede estar implicado en la genesis de las alteraciones hemodinamicas en la circulacion fetoplacentaria durante la PE. (98)

Se ha descrito un polimorfismo comun en el exon 7 del gen que codifica para la NOSe, donde un cambio de Guanina por Timina en la posicion 894 del gen, lleva a la sustitucion del aminoacido acido glutamico por acido aspartico en el residuo 298 de la enzima madura (Glu298Asp). Este polimorfismo se ha encontrado con una frecuencia mayor en pacientes con diferentes enfermedades cardiovasculares que tienen en comun con la PE, disfuncion endotelial. (99-105)

Se ha tratado de establecer el significado biologico de ser portador de esta variante genetica. La primera aproximacion se logro a traves de los estudios in vitro realizados por Teasuro y cols, quienes trabajaron con celulas cardiacas y endoteliales humanas transfectadas con esta variante polimorfica que codifica para Asp298, encontrando que esta proteina era mas susceptible de ser clivada por proteasas internas y por ende de ser rapidamente inactivada reduciendo la bioactividad del NO. (106) Soportando esta idea, recientemente se demostro que mujeres gestantes sanas portadoras del polimorfismo Glu298Asp, presentaban una reduccion del 21% en la vasodilatacion mediada por flujo (una respuesta mediada principalmente por NO) comparadas con las mujeres sin polimorfismo (p<0.002). (107)

Estudios realizados en poblacion japonesa han reportado asociacion entre la variante Glu298Asp y trastornos hipertensivos de la gestacion. El primero de ellos identifico a esta variante como un potente factor de riesgo independiente para desarrollar hipertension durante el embarazo, con un OR de 2.2 (108) y el segundo reporta una asociacion especifica entre el polimorfismo y el riesgo de presentar preeclampsia severa, reportando una frecuencia de 28.8% en estas pacientes, comparadas con el 14.1% del grupo control (p<0.01). (109)

En este mismo gen se ha relacionado otro polimorfismo ubicado en el intron 4 con un incremento en el riesgo para desarrollar PE, (110) hallazgo respaldado por otro estudio realizado en poblacion hispanica, donde las pacientes con PE portadoras del polimorfismo fueron 31.42%, en comparacion con un 9% en las mujeres controles (p=003). (111) Ademas, se observo que al momento del diagnostico las pacientes preeclampticas con el polimorfismo tenian menor edad gestacional y presentaban valores mas elevados de presion arterial sistolica, en comparacion con las no portadoras (p=0.02). Este aspecto es de importancia clinica pues el ser portador de la variante podria correlacionarse con un mayor grado de severidad de la enfermedad en estas pacientes.

La genetica molecular esta profundizando en la busqueda de variantes que confieran mayor susceptibilidad a desarrollar esta enfermedad, o aquellas que confieren proteccion a determinado evento; sin embargo, la discordancia en los resultados expuestos refleja vacios dentro de la metodologia de los estudios de asociacion, posiblemente debido a la juventud de los mismos con respecto a variantes polimorficas.

Para las enfermedades complejas el lograr determinar factores de riesgo geneticos para la patologia a estudio permitira intervenir sobre los aspectos multifactoriales disparadores de la susceptibilidad, con el fin de prevenir o modificar el curso de la enfermedad; ademas, con este abordaje se pretende ampliar la posibilidad de establecer nuevas terapias dirigidas con base en impronta genetica individual. Es asi como se establecen nuevas areas de estudio para el entendimiento y manejo de la preeclampsia, un claro modelo del concepto de enfermedades complejas.

Agradecimientos

Los autores de este articulo agradecen al Dr. Patricio Lopez-Jaramillo por aportar con su conocimiento a la creacion de diferentes lineas de investigacion en la tematica del papel biologico de la Via L-Arginina: Oxido Nitrico, espacio que hoy reune a profesionales y estudiantes en la comprension e investigacion de sus implicaciones clinicas.

Summary

Preeclampsia (PE) is a complex illness of the human gestation. It is responsible for a high perinatal morbimortality. It is the illness of the multiple theories; in one environmental and genetic factors are associated to explain it. To find genes candidates to be associated with PE, two methodology types are used: association and binding studies. In this paper we presented the foundation of both studies that explain the main genes candidates to involve in the genesis of this illness, like that ones that code for the methylenetetrahydrofolate reductase, lipoprotein lipase and endothelial nitric oxide sintase, Leiden's V factor, angiotensinogen, HLA-G, alpha tumoral necrosis factor.

Key words: Genetics, preeclampsia, polimorphisms, association studies, binding studies, methylenetetrahydrofolate reductase, lipoprotein lipase, endothelial nitric oxide sintase, Leiden's V factor, angiotensinogen, HLA-G, alpha tumoral necrosis factor.

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Norma Cecilia Serrano Diaz *

Maria Carolina Paez Leal **

Maria Paula Martinez Linares ***

Juan Pablo Casas Romero

Laura Gil Urbano

Alvaro Andres Navarro Mancilla ***

* MD, MSc en Genetica Humana. Coordinadora Academica y de Investigacion, Facultad de Medicina, Universidad Autonoma de Bucaramanga, Bucaramanga, Colombia.

** MD. Centro de Investigaciones, Facultad de Medicina, Universidad Autonoma de Bucaramanga, Bucaramanga, Colombia.

*** Estudiante de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autonoma de Bucaramanga, Bucaramanga, Colombia. MD. Centre for Clinical Pharmacology, BHF Laboratories, University College of London, Londres, Reino Unido. MD, Residente de II ano de Ginecologia y Obstetricia, Instituto Materno Infantil, Santafe de Bogota, Colombia.
Tabla 1. Presentacion de los trabajos de
asociacion entre preeclampsia y polimorfismos del
gen que codifica para el Factor V de la coagulacion

Referencia                  Muestra

                            Casos                      Controles

D'Elia (2002)(44)           3/5 (5.28%)                4/74 (4.1%)
Livingston (2001)(47)       3/75 (4.4%)                4/92 (4.3%)
Kim (2001)(48)              15/250 (6.0%)              12/253 (4.7%)
Rigo (2001 )(49)            22/120 (18.3%)             3/101 (3.0%)
Kobashi (1999)(50)          0/71                       0/109
De Groot (1999)(51)         21/163 (12.9%)             16/125 (12.9%)
O'Shaughnessy (1999)(52)    15/283 (5.3%)              11/200 (5.5%)
Naggy (1999)(53)            13/69 (18.8%)              5/100 (5.0%)
Grandone (1997)(54)         10/96 (10.4%)              3/129 (2.3%)
Dizzon-Townson (1996)(55)   14/158 (8.8%)              17/403 (4.21%)

Referencia                  OR (IC 95%); p

D'Elia (2002)(44)           1.29 (0.17-10); p = 0.76
Livingston (2001)(47)       0.92 (0.13-5.61); p = 0.96
Kim (2001)(48)              1.28 (0.55 - 3.07);p=0.53
Rigo (2001 )(49)            6.17 (1.90 - 20.02); p= 0.001
Kobashi (1999)(50)          Ninguna presento el
                            polimorfismo J
De Groot (1999)(51)         1.01 (0.48 - 2.17); p = 0.98
O'Shaughnessy (1999)(52)    0.96 (0.40 -2.37); p = 0.92
Naggy (1999)(53)            4.41 (1.37 - 16.51); p= 0.004
Grandone (1997)(54)         4.9 (1.20 - 28.22); p=0.010
Dizzon-Townson (1996)(55)   2.21 (0.98 - 4.89); p= 0.03

Tabla 2. Caracteristicas y hallazgos reportados por Kim
para los polimorfismos de la LPL en preeclampsia. (49)

Polimorfismo      Localizacion Polimorfismo positivo (%)

                                 Casos      Controles      [RHO]

Asp9Asn           Exon 2          2.8           4           0.61
                  Region
-936 Promotora    promotora       4.5          5.5          0.74
                  del gen
Asn291 Ser        Exon 6           4            3           0.72
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Author:Serrano Diaz, Norma Cecilia; Paez Leal, Maria Carolina; Martinez Linares, Maria Paula; Casas Romero
Publication:MedUNAB
Date:Dec 1, 2002
Words:8709
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