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Babesiosis: una zoonosis emergente en regiones templadas y tropicales. Una revision.

RESUMEN

La babesiosis es una hemoparasitosis causada por protozoos del genero Babesia (Phylum: Apicomplexa), los cuales infectan principalmente a rumiantes, a mamiferos monogastricos y ocasionalmente a aves. Desde 1957, cuando se diagnostico en Yugoslavia el primer caso de babesiosis humana, su casuistica en humanos ha aumentado progresivamente, tanto en Europa como en los Estados Unidos de Norteamerica y en otros paises, por lo cual, desde 1976 la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) la clasifico como una zoonosis. En las dos ultimas decadas de este siglo, en las zonas templadas la incidencia de babesiosis humana se ha incrementado, por ende, se le considera ahora como una importante zoonosis emergente, la cual probablemente esta subdiagnosticada en humanos de zonas tropicales. No hay una especie de Babesia propia de los humanos, quienes se infectan con babesias especificas de los animales domesticos o de roedores silvestres. Entre estas especies estan: Babesia divergens, B. bovis, B. equi y B. microti. La transmision de estas babesias a humanos es por picaduras ocasionadas por garrapatas de la familia Ixodidae o bien por transfusiones sanguineas. Las causas que predisponen a los humanos a padecer la babesiosis son: estar esplenectomizado, la edad avanzada, haber sufrido transfusiones sanguineas periodicas y presentar un estado de inmunosupresion. Se comentan los resultados de un examen seroepidemiologico realizado en Venezuela en 1988 y se hace una revision de la epidemiologia, el cuadro clinico, el diagnostico y el tratamiento de la babesiosis en humanos.

Palabras clave: Babesia, babesiosis en humanos, garrapatas.

ABSTRACT

Babesiosis is a hemoparasitic disease caused by protozoa of the genus Babesia (Phylum: Apicomplexa), which infects mainly ruminants, monogastric mammals, and it has occasionally been described from birds. Since 1957, when the first case of human babesiosis was diagnosed in Yugoslavia, the awarness about this disease has steadily increased both, in Europe, in the United States of America (USA), and in other developed countries; consequently, the World Health Organization (WHO) since 1976, classified babesiosis as a zoonosis. In the 80,s and 90,s the number of cases diagnosed as human babesiosis has increased in the temperate zones; thus, there it is actually considered as an important emerging zoonosis, which probably is misdiagnosed in humans at the tropical areas. There is not a species of Babesia specific for humans, who are often infected with species of babesias specific for domestic animals or from wild rodents. Among these species are: Babesia bovis, B. divergens, B. equi, and B. microti. The mechanisms of Babesia transmission to humans are: by bites of infected ticks (Family: Ixodidae) or by blood transfusions. Humans are more susceptible of suffering babesiosis after being splenectomized or when they are old persons or when they are immunosupresed or after receiving blood transfusions. The results of a seroepidemiologic survey carried out on humans in Venezuela, in 1988, are analyzed, and a review is presented about the epidemiology, clinical aspects, laboratory diagnosis, and treatment of babesiosis in humans.

Key words: Babesia, human babesiosis, ticks.

Babesiosis: An Emerging Zoonosis in Temperate and Tropical Zones. A Review

INTRODUCCION

La babesiosis, piroplasmosis o "Fiebre de garrapatas" es una enfermedad febril y anemizante, causada por protozoos parasitos intraeritrociticos del genero Babesia, familia Babesii dae, Phylum Apicomplexa, los cuales son transmitidos unicamente por garrapatas de la familia Ixodidae. Actualmente se reconocen un poco mas de 100 especies de Babesia como hemoparasitos de animales vertebrados y de ellas, 18 son capaces de causar babesiosis en los animales domesticos [9].

Las babesias son parasitos exclusivos de los globulos rojos en el hospedador vertebrado; tienen forma anular, ameboide o piriforme (uni, bi, tetra o poligeminadas). Su tamano oscila entre 1,5[micron] a 5p y para efectos practicos se ha acordado que toda babesia superior a 2,5[micron] es considerada una babesia grande y aquellas menores de 2,5[micron] son babesias pequenas [32]. Con frecuencia se ha observado que varias especies de animales domesticos, al igual que el hombre, pueden presentar babesias grandes y pequenas, como se indica en la TABLA I.

En bovinos de Europa han sido diagnosticadas B. major y B. divergens [7, 17] mientras que otras especies se han encontrado en cerdos, felinos y animales silvestres [8], Finalmente, pocas especies de babesias han sido descritas parasitando globulos rojos de aves y en particular esto ha ocurrido en aves de rapina o en gaviotas; asi, las dos ultimas especies identificadas han sido: Babesia poelea, diagnosticada en una ave marina del Pacifico Central [30] y Babesia bennetti, aislada de gaviotas del mar Mediterraneo [16]. La relacion filogenetica, evolutiva y taxonomica de estas babesias de aves con aquellas de mamiferos se desconoce porque aun no se ha descrito su ciclo evolutivo y tampoco se han efectuado estudios moleculares a sus genomas para compararlos a nivel de secuencia de nucleotidos con aquellos de babesias de los mamiferos.

En general, las especies de babesia muestran total especificidad por su hospedador invertebrado, la garrapata transmisora, y moderada a elevada especificidad por su hospedador vertebrado mamifero. Asi, recientemente se ha encontrado que algunas especies de Babesia de bovino y equino como B. divergens, B. bovis y quizas B. equi, bajo ciertas condiciones clinicas, de edad o de inmunosupresion, infectan a humanos. En los Estados Unidos (EUA) a los humanos se les ha diagnosticado con mayor frecuencia, babesiosis causada por B. microti, y mas recientemente, por una especie de Babesia de roedores silvestres, no caracterizada en su totalidad, la cual en California se ha denominado cepa WA1 [18, 28, 31].

Debido al creciente numero de casos de humanos infectados con Babesia spp., desde 1976 la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) ha reconocido a la babesiosis como una zoonosis. Estudios de especificidad de las babesias en sus hospedadores invertebrados y vertebrados, han evidenciado que evolutivamente estos hemoparasitos fueron parasitos de las garrapatas, las cuales los transmitieron a traves de su saliva a los animales domesticos y otros vertebrados al perfeccionar los ixodidos el proceso de hematofagia. Una vez que las babesias son transmitidas mediante la saliva de las garrapatas a la sangre del hospedador vertebrado, ellas invaden solo los globulos rojos e inician en su interior un ciclo asexual de multiplicacion llamado merogonia, que permite a las babesias aumentar en numero e invadir y destruir mas eritrocitos, proceso que desencadena la sintomatologia y la clinica caracteristica de la babesiosis [6, 32].

Ciclo evolutivo

El ciclo de B. bigemina y B. bovis es complejo y fue elucidado en Australia en los anos sesenta [21, 22], Babesia es un protozoo del Phylum Apicomplexa, por lo tanto, su reproduccion consiste en una fase sexual (gametogonia) alternada con dos fases asexuales (esporogonias), las cuales ocurren en los tejidos de B. microplus, y una fase asexual (merogonia) que se lleva a cabo en los eritrocitos del bovino.

El ciclo evolutivo es informacion basica conocida y un analisis integral del mismo asi como de su epidemiologia fue publicado recientemente [15]. Los animales y las personas pueden ser infectados, no solo por la picadura de una garrapata vectora, sino tambien por inoculacion endovenosa, subcutanea o intraperitoneal de sangre infectada con Babesia spp. En humanos, por ejemplo, se han confirmado numerosos casos de babesiosis humana debido a transfusiones sanguineas [12, 26]; de hecho, no se ha diagnosticado una especie de babesia propia de los humanos y realmente las personas son portadores o pacientes accidentales de babesias que afectan a animales domesticos y a los roedores.

ESPECIES DE BABESIA QUE INFECTAN A HUMANOS. EVOLUCION DE CASOS

El primer caso confirmado como babesiosis humana (BH) o piroplasmosis fue el de Skrabalo y Deanovic [25]. Se trataba de un yugoeslavo, sastre de profesion, 33 anos de edad, quien habia sido esplenectomizado (ENTZ) 12 anos atras. El diagnostico realizado indico que se infecto con Babesia bovis adquirida de garrapatas de bovinos que pastaban en potreros cercanos a su casa. Luego de once anos sin publicacion de otros casos de BH, en 1968, en EUA se informo sobre un segundo caso; se trataba de un hombre, 46 anos, quien habia sido ENTZ hacia 4 anos. La especie de Babesia infectante no fue identificada y el paciente sobrevivio con tratamiento [24], El tercer caso confirmado de BH ocurrio en un paciente irlandes, de profesion pescador marino, 48 anos, quien habia sido ENTZ hacia 4 meses. La infeccion fue diagnosticada inicialmente como paludismo por Plasmodium falciparum, pero se descarto por razones epidemiologicas y parasitologicas, luego el protozoo encontrado fue identificado como Babesia divergens y el paciente fallecio [3], B. divergens es una especie de babesia del bovino en Europa, la cual se ha demostrado que es muy patogena en los humanos.

Entre 1970 y 1971 fueron diagnosticados en EUA los primeros casos de BH causada por Babesia microti [23, 29], la cual es una babesia propia de roedores silvestres, transmitida por garrapatas del genero Ixodes. La paciente tenia 59 anos, estaba ENTZ, vivia en Nantucket Island, estado de Massachusetts, y sobrevivio a la infeccion. Sangre positiva de esta paciente fue inoculada en hamsters, ocasionandoles alta parasitemia y desde entonces este roedor, el hamster, es el animal de eleccion para inocular por via intraperitoneal (IP) sangre humana sospechosa, a fin de verificar si esta infectada con Babesia spp. La mayoria de los casos de BH en EUA son causados por B. microti, otros 6 casos han sido asignados a otras especies, en particular a Babesia equi y en otros casos, las especies de babesias no fueron identificadas. En Europa, la mayoria de los casos de BH han sido diagnosticados como causados por B. divergens y B. bovis, hemoparasitos del bovino, los cuales parecen ser mas patogenos para los humanos, dado que de 10 pacientes, 7 fallecieron.

En 1979 se logro un avance importante en estudios de la BH cuando se infectaron becerros con sangre humana positiva a Babesia spp. y luego, con sangre de esos becerros, infectaron al gerbil, un roedor, en cuya sangre Babesia spp. se multiplico muy bien (parasitemias fatales de 50 a 70%) y permitio su identificacion como B. divergens [10]; el gerbil es ahora el otro roedor de eleccion para pruebas biologicas en Europa. Los estudios seroepidemiologicos de BH en los estados de Nueva York y Massachusetts senalan un 3,6% de seropositividad por inmunofluorescencia indirecta (IFI), considerandose positivo todo suero con titulo de 1:64 en adelante [20]. Otros casos de BH han sido causados por transfusiones sanguineas en pacientes sometidos a cirugia [12, 26]. En el cuerpo medico de paises como EUA hay actualmente mayor interes y alerta clinica ante los frecuentes casos diagnosticados de babesiosis humana, asi en estados como Nueva York se han conducido estudios epidemiologicos en decenas de casos [14]. Un factor importante que ha motivado el diagnostico de mayor numero de casos de babesiosis en humanos es la pandemia del sindrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA, cuyo virus HIV inmunosupresor, facilita la multiplicacion de babesias hasta producir casos agudos y fatales en pacientes con SIDA [1]. Finalmente, en EUA se pensaba que la BH estaba confinada geograficamente a 5 o 6 estados del noreste o Nueva Inglaterra, pero recientemente han sido diagnosticados casos autoctonos en dos estados norcentrales, Indiana y Wisconsin [5] y mas recientemente en California, un estado de la Costa del Pacifico [18, 31], lo cual evidencia la amplia distribucion geografica de esta zoonosis en EUA, asi como un incremento sostenido en su incidencia y seroprevalencia.

ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS DE LA BH

La garrapata Ixodes ricinus ha sido diagnosticada como el principal transmisor en los casos de BH en Europa e incluso para babesiosis de origen bovino como equino. Por el contrario, en los casos de BH en EUA, la garrapata Ixodes dammini es la principal transmisora y se ha demostrado que la funcion vectora la cumple, tanto para protozoos del genero Babesia como para espiroquetas del genero Borrelia, como B. burgdorferi, agente etiologico de la Enfermedad de Lyme [27], la cual es la enfermedad transmitida por garrapatas con mayor incidencia en EUA. Este hallazgo incrementa significativamente la importancia de esta garrapata como transmisora de microorganismos patogenos para los humanos. Ixodes dammini cumple su ciclo evolutivo en 3 hospedadores diferentes, por ende, roedores silvestres (por ejemplo de los generos Peromyscus, Rattus y Sylvilagus), juegan un rol importante en la supervivencia de las larvas y ninfas del ixodido, asi como tambien de B. microti, ya que las ninfas son las responsables de transmitir B. microti a los humanos y ellas se alimentan sobre esos roedores. Ninfas y adultos tambien se alimentan sobre venados silvestres, por ende, estos rumiantes juegan un papel significativo en completar el ciclo evolutivo de esta garrapata vectora. Los humanos se infectan por picaduras de estas garrapatas infectadas cuando ellos invaden su nicho ecologico, por ejemplo, cuando las personas salen de "camping", caceria, paseos en bosques, visitan fincas, expediciones, van a la playa, etc., o bien porque son personas que trabajan en el campo como campesinos, soldados o profesionales de las Ciencias Agropecuarias, quienes se exponen mas a la accion hematofaga de las garrapatas.

Babesiosis humana por transfusiones

Varios casos de BH han sido atribuidos a transfusiones sanguineas, en la mayoria de estos casos la BH se presento con sintomas moderados y parasitemias autolimitadas. En caso de realizar transfusiones, previamente se deberian hacer un examen de frotis sanguineo a las personas donantes, asi como prueba biologica de inoculacion en hamster para descartar positividad a Babesia spp. La longevidad de B. microti en donantes asintomaticos se desconoce. En EUA, como medida de prevencion, la Cruz Roja no acepta como donantes de sangre a aquellas personas que son residentes permanentes de las zonas conocidas como endemicas a babesiosis (Ej. Nantucket Island y Cape Cod en Massachusetts) o bien a personas que tengan historia clinica de haber sufrido babesiosis [12, 26].

Estudios de seroprevalencia de la BH en Venezuela

En Venezuela se han realizado muy pocas investigaciones sobre la babesiosis humana, a pesar que la babesiosis bovina y equina es endemica en todos los Estados y las poblaciones de garrapatas vectoras son elevadas y persistentes, en particular durante la epoca de sequia (de enero a abril) en un pais tropical como Venezuela. La presencia simultanea en el pais de protozoos de los generos Babesia y Plasmodium, este ultimo causante del paludismo, son un hecho que obligaria mas a estudiar la babesiosis humana, a fin de conocer su clinica, diagnostico y control para poder diferenciarla del paludismo o malaria. Hasta la fecha, la literatura consultada hace inferir que no se han publicado casos de BH en Venezuela ni se han hecho estudios sobre su incidencia, no obstante, es muy factible que existan personas sintomaticas y asintomaticas con infecciones por protozoos del genero Babesia. El unico estudio serologico sistematico sobre BH en el pais fue realizado por personal del Instituto de Investigaciones Veterinarias (IIV) del Fondo Nacional de Investigaciones Agropecuarias (FONAIAP), Maracay [11], mediante la aplicacion de la tecnica IFI a 294 sueros humanos obtenidos de medicos veterinarios (34), auxiliares de Veterinaria (14), campesinos (14) y soldados de origen rural (232). Los resultados indicaron que habia una seropositividad a antigenos de B. bigemina del 42,9% ya B. bovis del 21,8%; algunos sueros fueron seropositivos a B. caballiy a B. equi (29,7% y 5,6% respectivamente), mientras que por profesiones u oficios, la seropositividad a Babesia fue la siguiente: medicos veterinarios: 21%; campesinos: 50% a B. bigemina; soldados: 45% a B. bigemina y 20% a B. bovis. En relacion a la distribucion geografica de los 294 sueros, el presente estudio mostro la siguiente distribucion de la babesiosis humana: Lara, 70%; Aragua, 57%; Zulia, 55%; Sucre, 54%; Guarico, 47%; Anzoategui, 40% y Carabobo, 38% [7]. Como se evidencia a traves de este estudio serologico, es muy probable que el numero de personas infectadas asintomaticas sea tambien alto. Es oportuno resaltar que la seropositividad detectada es contra babesias de animales domesticos y que tampoco se ha realizado en Venezuela ningun estudio sobre BH causada por babesias de roedores como B. microti, la cual tambien debe existir en el pais. Finalmente, se debe senalar que hasta donde fue revisada la literatura cientifica indizada, nacional e internacional, no se obtuvieron otras publicaciones con casos de babesiosis humana en Venezuela.

CUADRO CLINICO DE LA BH

La BH puede presentarse asintomatica, severa o fatal. Los casos asintomaticos se han detectado en evaluaciones serologicas o bien en casos de infecciones por transfusiones, no obstante, en algunos de los casos por transfusion se ha presentado coagulacion intravascular diseminada que ha complicado el caso hasta la fatalidad [12],

Sintomas de la BH: fiebre, anemia hemolitica, temblores musculares, sudoracion, mialgias, nauseas, artralgias, debilidad general, vomito y postracion. Estos sintomas son mas agudos si el paciente esta esplenectomizado (ENTZ), en los ancianos o en pacientes con infecciones simultaneas como la enfermedad de Lyme [2], Tambien la BH se presenta con cuadro agudo y mortalidad si el paciente sufre de inmunosupresion y en particular si esta infectado con SIDA. En algunos casos de BH se han diagnosticado algunos sintomas adicionales tales como infiltracion en la retina, pancitopenia y fiebre intermitente [4]. La BH rara vez es sintomatica en personas inmunocompetentes menores de 40 anos, de tal manera que si se infectan, clinicamente su condicion no se sospecharia como BH porque su sintomatologia basica es considerada igual a la de una "virosis".

DIAGNOSTICO

Examen microscopico de frotis finos de sangre, coloreados con Giemsa o Giemsa-Wright. Se debe conocer la morfologia de las babesias para poder diferenciarlas de protozoos del genero Plasmodium. Antes de emitir un diagnostico basado en un frotis sanguineo, se debe recabar informacion epidemiologica en la historia medica del paciente, por ejemplo, preguntarle si ha visitado zonas con malaria, si ha sido picado por garrapatas, si ha recibido transfusiones, si ha compartido agujas y jeringas con otras personas, si ha visitado bosques o parques nacionales, etc. Se recomienda examinar el frotis durante 5-10 minutos o bien examinar unos 1000 globulos rojos antes de calificarlo como negativo.

Serologico o indirecto: la principal tecnica serologica para el diagnostico de anticuerpos contra B. microti y otras babesias que infectan a los humanos es la IFI, la cual no da reaccion cruzada con Plasmodium ni con rickettsias que ocasionan enfermedades febriles en humanos. En paises desarrollados ademas se ha ensayado la tecnica de ELISA y mas recientemente y a fin de identificar con precision la especie de Babesia que infecta a humanos se ha usado la Reaccion en Cadena de la Polimerasa (PCR) [5].

Prueba biologica: como fue senalado anteriormente, el hamster (Mesocricetus auratus) es el animal de laboratorio de eleccion para inocular sangre humana sospechosa de estar positiva a Babesia spp. En EUA se le ha dado mas importancia cuando se sospecha de B. microti u otra babesia de origen murino, pero si se sospecha de BH causada por babesias de origen bovino, se prefiere inocular el gerbil, en particular en Europa. La via principal de inoculacion en roedores es la intraperitoneal; primero se toman 1 a 2 cc de sangre humana sospechosa y se hacen frotis finos para diagnosticar las babesias, luego, la sangre se diluye 1:5 en medio RPMI (Roswell Park Memorial Institute medium) o en 0,01 M buffer fosfato salino, pH 7,2 y finalmente cada hamster es inoculado IP con 0,5 cc [13].

TRATAMIENTO DE LA BH

No obstante que en los ultimos anos la BH ha emergido como una importante zoonosis, no se la logrado establecer un adecuado regimen de tratamiento para los pacientes con esta hemoparasitosis. En Medicina Veterinaria, el imidocarb (Imizole) es el farmaco mas efectivo contra babesiosis, pero su uso en humanos esta desaconsejado porque no esta registrado para usarse en personas y porque su eficacia en BH se logra a altas dosis que generalmente tienen efectos secundarios en los pacientes. Por otra parte, las drogas antimalaricas en general son ineficientes contra Babesia spp., algunas mejoran los sintomas y bajan la parasitemia, pero no eliminan totalmente al protozoo del paciente el cual queda como portador, y a futuro, al envejecer o sufrir de inmunosupresion, puede presentar recaidas severas. Una primera combinacion moderadamente exitosa contra BH es la clindamicina con la quinina o su derivado, la quinidina. En EUA, algunos casos mejoraron combinando cloroquina, sulfato de quinina y pirimetamina mas una terapia de soporte, como transfusiones de sangre y de plaquetas. La combinacion de quinidina, via intravenosa (IV) 1600 mgs como dosis diaria total, cada 20 horas y por 7-10 dias, con clindamicina por via IV, 350 mg, cada 8 h, por 7-10 dias, han tenido un efecto de controlar la BH [5],

La urgencia de tener un tratamiento contra BH debido al alto numero de casos que se estan presentando y en particular en pacientes inmunosuprimidos, ha llevado recientemente a evaluar otros productos tales como el atovaquone, una hidroxinaftoquinona, que ha mostrado "in vitro" y en el gerbil una eficacia cercana al 100% contra B. divergens y muy superior a todos los antimalaricos evaluados e incluso mejor que el imidocarb [19]. El atovaquone ha mostrado tambien alta eficacia contra otros protozoos patogenos del hombre como Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Plasmodium spp., y Babesia microti, ademas ha mostrado que es bien tolerado en pacientes con SIDA. Como informacion util al cuerpo medico, Atovaquone ha sido registrado en EUA como Mepron y como Wellvone en Inglaterra. El atovaquone es un producto muy promisor contra BH. Mas recientemente se evaluaron en el Center of Disease Control (CDC) de Atlanta, Georgia y en el modelo hamster-B. microti, varias drogas seleccionadas como antiprotozooarios, encontrandose que dos 8-aminoquinolinas tenian una accion babesicida del 100% a los 3 y a los 7 dias postratamiento (PT) [13], superando, por ejemplo, a la combinacion clindamicinaquinina que mostro una eficacia solo del 70% a los 7 dias PT.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

La babesiosis en humanos esta siendo diagnosticada con mayor frecuencia, en particular en paises de las regiones templadas, por lo cual su incidencia ha sido mayor en los ultimos anos; por esta razon, la Organizacion Mundial de la Salud ha declarado a la babesiosis como una importante zoonosis emergente.

En los paises tropicales, la babesiosis en personas esta subdiagnosticada y posiblemente confundida con otras hemoparasitosis, incluso por su sintomatologia se le considera como una "virosis". Por lo antes expuesto su incidencia es aparentemente baja en el tropico.

Las personas adquieren la babesiosis principalmente por transfusiones de sangre obtenida de donantes portadores cronicos o bien por picaduras de garrapatas infectadas.

Se debe sospechar altamente de babesiosis cuando una persona presente un cuadro febril anemizante y que tenga algunas o todas estas caracteristicas: estar esplenectomizado, haber sufrido transfusiones sanguineas, estar inmunosuprimido y ser mayor de 60 anos.

Se recomienda conducir estudios sobre la incidencia y seroprevalencia de la babesiosis en humanos en un pais tropical como Venezuela, e igualmente identificar las especies de babesia que estan infectando a las personas nacionales.

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Recibido: 13/04/99. Aceptado: 14/09/99.

Roy D. Melendez

Universidad Centroccidental "Lisandro Alvarado", Apartado 665. Barquisimeto, Edo. Lara, Venezuela.

E-mail: rmelende@delfos.ucla.edu.ve
TABLA 1

ESPECIES DE BABESIAS MAS FRECUENTEMENTE ENCONTRADAS EN ANIMALES
DOMESTICOS Y EN HUMANOS

Hospedador   Babesia grande           Babesia pequena
             (>2,5 [micron])          (< de 2,5 [micron])

Bovinos      Babesia bigemina         Babesia bovis
Equinos      B. caballi               B. equi
Caninos      B. canis                 B. gibsoni
Ovinos       B. motasi                B. ovis
Roedores     B. rhodaini              B. microti
Humanos      Babesia sp. (Cepa WA1)   B. microti, B. divergens,
                                        B. bovis y B. equi.
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Author:Melendez, Roy D.
Publication:Revista Cientifica de la Facultad de Ciencias Veterinarias
Date:Jan 1, 2000
Words:5097
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