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Autoinmunidad y receptores tipo Toll.

Autoimmunity and toll-like receptors

INTRODUCCION

El sistema inmune innato usa receptores de reconocimiento de patrones (RRP) preprogramados geneticamente para reconocer microorganismos cuando entran al cuerpo y transmitir "senales de peligro" a las celulas adyacentes (1). Los RRP incluyen los receptores tipo Toll (RTT), receptores de lectinas tipo C, receptores tipo GIR (genes inducibles por acido retinoico), receptores tipo Nod (por la sigla en ingles de nucleotide-bindingoligomerization domain) y NALP (proteinas que contienen dominios NACHT, LRR y pirina, por la sigla en ingles de NATCH-LRR and pyrin domain-containing proteins) entre otros (1), los cuales se expresan en celulas del sistema inmune (2) y en celulas no inmunes (3). Los RRP al interactuar con moleculas de los microbios conocidas como patrones moleculares asociados a microorganismos (PMAM), inducen la transmision de una serie de senales intracelulares que desencadenan la produccion de citocinas y la activacion de las celulas inmunes para generar la respuesta inmunologica contra el microbio invasor.

En el grupo de RRPP los RTT han sido los receptores mas estudiados hasta el momento. El primer gen RTT fue identificado en Drosophila melanogaster y codifica para la proteina transmembranal Toll que participa en la respuesta antimicrobiana (4). Los RTT son una familia de receptores conservada evolutivamente, que se ha encontrado en seres humanos (5), mamiferos (6), peces (7) y aves (8). Se han descrito 10 RTT humanos, seis de ellos expresados en la membrana celular y cuatro (RTT3, RTT7, RTT8 y RTT9) que se expresan en el endosoma (9). Ya se conoce la mayoria de los ligandos microbianos reconocidos por cada uno de los RTT, que son de naturaleza variada, entre ellos, lipopolisacaridos reconocidos por RTT4; lipopeptidos reconocidos por RTT1 y 2 (10); peptidoglicanos detectados por RTT2, ds-ARN reconocido por RTT3 y CpG ADN no metilado identificado por RTT9 (11).

Gracias al reconocimiento de los PMAM yala consecuente capacidad que posee el sistema inmune innato de diferenciar lo propio de lo extrano, durante anos se habia propuesto al sistema inmune adquirido como el autor de los procesos autoinmunes; sin embargo, diversos estudios han evidenciado la intervencion del sistema inmune innato en algunas enfermedades autoinmunes (11-13). En esta revision se describe la intervencion de los receptores tipo Toll en la patogenesis de la autoinmunidad.

RELACION DE LOS RECEPTORES TIPO TOLL CON LA AUTOINMUNIDAD

En anos recientes se ha estudiado el papel de los RTT en la autoinmunidad, mediante diversas investigaciones que relacionan tanto los de membrana como los endosomales con la generacion o potenciacion de algunos modelos de enfermedades autoinmunes. El uso de modelos experimentales en ratones ha permitido dilucidar el papel de estos receptores en diferentes puntos del proceso inflamatorio; muestra de esto son los resultados de un estudio llevado a cabo por Fang y colaboradores (11) en el que se demostro que en ratones inyectados con la proteina de union al fotorreceptor retinoide para inducirles uveitis autoinmune experimental (UAE), el uso de varios agonistas como coadyuvantes en la inyeccion de la proteina potenciaba la gravedad de la UAE. En dicho estudio se evaluo la funcion de los RTT2, 3, 4 y 9 mediante el uso de varios agonistas: lipopeptido triacilado sintetico (pam3cys), acido poliinosinico: policitidilico--analogo sintetico de ARN de doble cadena--(poli I:C), lipopolisacaridos (LPS) y los dinucleotidos CpG no metilados, respectivamente. La senalizacion derivada de las interacciones entre los diferentes RTT y sus ligandos, parecio ser redundante en el efecto potenciador de la UAE.

Para examinar el papel de los RTT en la artritis reumatoide (AR) experimental, Joosten y colaboradores (14,15) usaron diferentes concentraciones de pared celular estreptococica, ligando de RTT2 y RTT4, inyectadas en las articulaciones de muridos. Cuando se uso una inyeccion unica, se produjo inflamacion de las articulaciones, mientras que inyecciones repetidas intraarticulares produjeron artritis destructiva cronica. En este modelo de artritis se observo que la senalizacion mediada por RTT2 estuvo implicada en la inflamacion de la articulacion y que RTT4 participo en la fase cronica contribuyendo a la destruccion del cartilago y, por ende, a la fase destructiva de la artritis reumatoide.

Otro modelo de autoinmunidad en ratones es la artritis inducida por colageno (AIC), que se presenta despues de haberlos inmunizado con colageno tipo II, lo que genera celulas T y autoanticuerpos contra esa proteina. Abdollahi y colaboradores (16) usaron este modelo e inyectaron lipopolisacaridos; observaron una potenciacion de la artritis mediada por anticuerpos anticolageno, mientras que la inhibicion de RTT4 produjo la eliminacion clinica e histologica de la AIC sin supresion de la respuesta adaptativa al colageno. De manera interesante, otros investigadores demostraron que ratones deficientes en la proteina de superficie RP105, que es homologa de RTT4 y reguladora negativa de este receptor, presentaron mayor gravedad de la AIC, lo cual sugiere que la via de senalizacion desencadenada por RTT4 si participa en la fisiopatologia de la artritis (17).

El papel de los RTT tambien se evaluo mediante la transferencia de suero de ratones que presentan autoanticuerpos contra la enzima gIucosa-6fosfato-isomerasa, a ratones que no los producen. En estos ultimos se indujo una artritis mediada por la acumulacion de los complejos inmunes formados por los autoanticuerpos en las articulaciones; ademas, la inyeccion de ligandos microbianos de los RTT2 y4enel peritoneo de esos ratones incremento significativamente la artritis inducida por la transferencia de los autoanticuerpos (18).

Para determinar el papel de la inmunidad innata en el desarrollo de pancreatitis autoinmune, Nishio y colaboradores (19) inyectaron poli I:C y LPS en ratones por via intraperitoneal una o varias veces. Los resultados demostraron que la administracion repetida del analogo sintetico de ARN de doble cadena acelero el desarrollo de pancreatitis e incremento de manera significativa los niveles de IL-10 e IL-12.

El uso de moleculas que regulan negativamente la cascada de senalizacion mediada por los receptores tipo Toll tambien ha permitido confirmar la participacion de estos en procesos autoinmunes. Los linfocitos B-1 peritoneales de ratones poseen el receptor pareado tipo inmunoglobulina de celulas B (RPI-B), que regula negativamente la senalizacion intracelular derivada de RTT9. Con base en lo anterior, Kubo y colaboradores (13) encontraron que la ausencia de RPI-B en las celulas B-1 murinas hacia que produjeran grandes cantidades de anticuerpos IgM naturales, incluyendo autoanticuerpos como el factor reumatoide mediante la estimulacion con el oligodexonucleotido CpG-B in vitro e in vivo.

De otro lado, varios investigadores han demostrado que las celulas dendriticas plasmacitoides (CDp) se activan mas efectivamente por complejos inmunes conformados por IgG unida a ADN que por complejos inmunes constituidos por proteinas, haciendolas producir citocinas como el interferon alfa (INF-[alfa]) y quimiocinas. La activacion debida a estos complejos inmunes obtenidos del suero de pacientes con lupus eritematoso sistemico (LES) y con otras enfermedades reumaticas se debio a la union dual al receptor Fc-[gamma], y al RTT9 (20,21). Barrat y colaboradores (22) llegaron a la misma conclusion usando inhibidores de los receptores tipo Toll 9 y 7; este bloqueo indujo la merma de la produccion de INF-[alfa] por CDp humanas cuando fueron estimuladas con complejos inmunes aislados de pacientes con lupus. Por otra parte, Papadimitraki y colaboradores (23) encontraron proporciones mas altas de celulas B y monocitos que expresan RTT9 en pacientes con LES activo que en pacientes en la etapa inactiva de la enfermedad, y se observo que cuando habia porcentajes aumentados de celulas B que expresan RTT9 habia presencia de anticuerpos anti-dsADN.

LIGANDOS ENDOGENOS DE LOS RTT EN PROCESOS

AUTOINMUNES

Si bien la estimulacion con moleculas provenientes de microorganismos o analogos de estas ha permitido implicar a los RTT en procesos autoinmunes experimentales, como ya se menciono, varios estudios han demostrado que autoantigenos tambien pueden unirse a los RTT y asociarse a procesos patologicos. A continuacion se describen los ligandos endogenos hallados hasta el momento que estarian activando estos receptores y podrian ser responsables de iniciar y/o potenciar la fisiopatologia en las enfermedades autoinmunes.

Uno de los ligandos mas analizados corresponde al ARN. Por ejemplo, durante el desarrollo de los estudios que permitieron identificar el RTT7 y el RTT8 como receptores para ARN viral de cadena sencilla, se encontro que el ARN de cadena sencilla rico en uridina era un ligando efectivo para esos receptores (24). Desde ese entonces, varios grupos lograron determinar la relevancia del ARN e incluso del ARN mensajero como activador potente del RTT3 y de otras macromoleculas como los complejos conformados por la proteina nuclear Sm unida al ARN u otras ribonucleoproteinas en la interaccion con los RTT7 y 8 (25-28). Estos hallazgos tienen una importancia fisiologica potencial debido a que moleculas de ARN que se escapen de tejido danado o que esten contenidas dentro de celulas endocitadas servirian como un ligando endogeno para los RTT lo que induciria una activacion de la respuesta inmune.

El hecho de que la limpieza de celulas apoptoticas por macrofagos sea deficiente en individuos con LES (29) sugiere que las moleculas de ADN que quedan libres podrian promover la formacion de anticuerpos contra ellas; posteriormente, estos complejos inmunes IgG/ cromatina actuarian como autoligandos activando los RTT (30). Una prueba de que este ADN puede ser un ligando endogeno para los receptores tipo Toll son los estudios de Barrat y Avalos (22,31), en los que, al usar complejos inmunes obtenidos de suero de pacientes con lupus encontraron que el ADN unido a esos anticuerpos era capaz de activar los RTT7 y 9. Por otro lado, en la busqueda de ligandos endogenos potenciales para los RTT en individuos con AR, se han identificado en el tejido sinovial varias proteinas como el fibrinogeno (32,33), las proteinas de choque termico (PCT) 22, 60 y 70 (34-37) y la fibronectina (38,39), que son ligandos del RTT4 a excepcion del fibrinogeno y la PCT 60 que interaccionan con RTT2. Tambien se han encontrado en el liquido sinovial de esos mismos individuos la proteina cromosomica del grupo de alta movilidad y el biglicano, un componente de la matriz extracelular, ambos con la misma capacidad de interaccion con RTT 2 y 4 (4042). Ademas, se han encontrado en fluido sinovial inflamado fragmentos de acido hialuronico de bajo peso molecular que fueron capaces de activar celulas dendriticas mieloides mediante el RTT4 (43).

MECANISMOS CELULARES QUE PARTICIPAN EN EL DESARROLLO O SOSTENIMIENTO DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE

Con toda la evidencia anterior, es indudable que los receptores tipo Toll participan en la activacion o potenciacion fisiopatologica de las enfermedades autoinmunes; sin embargo, la pregunta siguiente es: ?Como intervienen? A continuacion se expondran los posibles mecanismos implicados ya sea en la iniciacion de la enfermedad autoinmune o en su exacerbacion con la participacion de los RTT.

Entre los mecanismos que se han propuesto para la generacion de la enfermedad autoinmune se encuentra la perdida de la tolerancia inmunologica por linfocitos B (LB). Por ejemplo, el LES se caracteriza por la presencia de macromoleculas tales como cromatina o ribonucleoproteinas que estan siendo liberadas o expuestas continuamente al ambiente extracelular como resultado de la apoptosis (44,45). Asi, los LB pueden reconocer estos autoantigenos al ser ligandos para RTT y, en consecuencia, diferenciarse a celulas productoras de autoanticuerpos. Varios trabajos apoyan esta hipotesis al encontrar que las celulas B tienen la capacidad de reconocer cromatina por medio de RTT9 y activarse produciendo anticuerpos contra ella (46-48).

Tambien es posible que las celulas dendriticas inicien los procesos autoinmunes por medio de la expresion de RTT (49), los cuales pueden reconocer acidos nucleicos o ligandos endogenos que estan libres y, con ello, contribuir a la presentacion antigenica de estas moleculas, activando posteriormente las celulas B y T (20,21).

La activacion celular por RTT tambien puede influir en la exacerbacion de la inflamacion en las enfermedades autodegenerativas. En este aspecto se han propuesto varios mecanismos que implicarian a los receptores tipo Toll.

Por un lado, las diferentes subpoblaciones de celulas dendriticas pueden producir citocinas en respuesta a los RTT como BAFF (por la sigla en ingles de B-cell activating factor) e INF-[alfa], que influyen positivamente en la respuesta de celulas B (50,51). El INF-[alfa] interviene en la activacion, diferenciacion y supervivencia de las celulas B, T y dendriticas; si se tiene en cuenta que las enfermedades autoinmunes se caracterizan por una regulacion positiva de este interferon y los genes inducibles por el, se puede inferir que se trata de un mecanismo importante en la potenciacion del proceso patologico (52).

La generacion de celulas B autorreactivas podria perpetuarse por la senalizacion mediada por RTT y el receptor Fc[gamma], que reconoce y endocita los complejos inmunes conformados por acidos nucleicos y anticuerpos. Al internalizarlos, los lleva a compartimentos endosomales, donde el acido nucleico puede interaccionar segun su naturaleza y afinidad con uno de los cuatro RTT presentes, desencadenando vias de senalizacion intracelular que activaran la celula B y la haran proliferar (22,31).

Este ultimo proceso puede acontecer tambien en las CDp gracias a la expresion del receptor Fc[gamma]RII y de los receptores tipo Toll 7 y 9 (20,53), induciendo una alta produccion de INF-[alfa] y contribuyendo asi a la persistencia de la expresion de citocinas proinflamatorias (52).

La regulacion positiva de la expresion de RTT en tejidos u organos especificos puede influir en la patogenesis de las enfermedades autoinmunes al amplificar la respuesta inflamatoria, mediante la induccion de la produccion de citocinas, activacion de la coagulacion y reclutamiento de neutrofilos (54-58). Por ejemplo, se ha encontrado una alta expresion de RTT9 en los glomerulos de pacientes con nefritis lupica (59).

Otra posible mirada a la potenciacion de procesos autoinmunes puede ser la mediada por las celulas T reguladoras (CTr), cuyo papel es mantener la tolerancia y regular las celulas autorreactivas en los tejidos perifericos. Estudios recientes sugieren que la activacion de CTr por medio de los RTT expresados en ellas (6062) puede aumentar o disminuir su actividad supresora influyendo en procesos como la induccion de autoinmunidad (63).

RTT COMO BLANCOS TERAPEUTICOS EN AUTOINMUNIDAD

Los mecanismos moleculares por los cuales intervienen los RTT en la generacion o exacerbacion de las enfermedades autoinmunes se concentran en las cascadas de senalizacion intracelular que se desencadenan una vez que los RTT han reconocido su ligando, por medio de las cuales se redunda en la translocacion al nucleo de factores de transcripcion encargados de inducir la produccion de citocinas proinflamatorias que, en ultima instancia, contribuyen a la generacion y potenciacion de la patogenesis de las enfermedades autoinmunes, como ya se ha descrito (figura 1). Se ha sugerido la posibilidad de que interviniendo algunos puntos de estas vias de senalizacion, se podria inhibir su efecto proinflamatorio y, por ende, generar un efecto regulador en la patogenesis de estos procesos. Basados en esta hipotesis, varios grupos han estudiado diferentes puntos de las cascadas de senalizacion de los RTT como blancos para el tratamiento de la autoinmunidad; Pawar y colaboradores (64) demostraron que el RTT7 puede ser un blanco terapeutico para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes una vez que lograron mitigar los efectos de la autoinmunidad en rinones y pulmones de ratones MLR/Ipr al inyectarlos con oligodeoxinucleotidos sinteticos con secuencias inmunorreguladoras dirigidas al RTT7 (IRS 661); en estos ratones se redujeron los niveles sericos de IL12p40, anti-ANA de doble cadena IgG2a, IgG2b, y la IgG anti-Smith. Por otro lado, el gen de la respuesta primaria de diferenciacion mieloide (MyD88, por la sigla en ingles de myeloid differentiation primary response gene [88]) ha sido un blanco interesante de estudio para el desarrollo de tratamientos autoinmunes dada su intervencion en las cascadas de senalizacion de todos los RTT a excepcion del RTT3 (65). Loiarro y colaboradores (66) usaron ST2825, un inhibidor de MyD88 que impide su dimerizacion, en modelos experimentales in vivo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias como LES y esclerosis multiple, en las que hallaron que ST2825 podia interferir en el reclutamiento de la quinasa asociada al receptor de IL-1[beta] (IRAK 1, por la sigla en ingles de IL-1[beta] receptor-associated kinase-i) y 4 por MyD88, obstaculizando la cascada de senalizacion. Igualmente, observaron que este inhibidor suprimio la proliferacion y diferenciacion de LB en respuesta a la activacion de RTT9 inducida por CpG.

[FIGURA 1 OMITIR]

Otro punto estudiado de la cascada de senalizacion de los RTT es IRAK 4, pues se ha demostrado en modelos murinos deficientes en esta proteina que ella es necesaria para activar los factores de translocacion en las vias de senalizacion de los RTT (67). Dadas estas evidencias, algunos investigadores han puesto en la mira esta proteina como blanco para futuras drogas en el tratamiento de la autoinmunidad; por ejemplo, Buckley y colaboradores (68) crearon inhibidores de esta proteina; sin embargo, aun no se ha demostrado su efectividad en modelos animales (68,69). Una opcion mas para el estudio de tratamientos contra enfermedades autoinmunes podria ser la activacion o regulacion positiva de los inhibidores endogenos y el uso de inhibidores sinteticos de las vias de senalizacion de los RTT, basandose en la idea de que la actividad de estos inhibidores podria influir en la merma de la produccion de citocinas proinflamatorias o autoanticuerpos. Basados en los hallazgos de Kawagoe y colaboradores (70), un posible blanco para el tratamiento de la autoinmunidad es el inhibidor endogeno TANK (activador de NF-[kappa]B asociado a la familia TRAF por la sigla en ingles de TRAF family member-associated NF-[kappa]B activator), ya que este grupo demostro in vivoque esta proteina se comporta como un regulador negativo de la via de senalizacion de los RTT impidiendo la desubiquitinacion de TRAF-6 (factor asociado al receptor TNF 6, por la sigla en ingles de TNF receptor associated factor 6); esto ocurrio en ratones TANK-/-, en los que no hubo parada en la cascada de senalizacion y la subsecuente inhibicion de la translocacion de NF-[kappa]B luego de la estimulacion de los RTT, a diferencia de los ratones TANK+/+. Como consecuencia de esto, los ratones TANK-/- desarrollaron falla renal generada por la formacion de complejos inmunes con presencia de autoanticuerpos. Algunos grupos han disenado moleculas sinteticas que intervienen e inhiben las cascadas de senalizacion de los RTT: por ejemplo, en un estudio publicado en 2011 (71), el derivado de la oxazolidinona fumaril, denominado OSL07, impidio la expresion de genes proinflamatorios in vitro, al inhibir la dimerizacion de RTT4 e intervenir en la funcion de algunas moleculas adaptadoras, cuando se estimulo este receptor con LPS, lo que da luz a una posible utilizacion de este compuesto en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Hay algunos inhibidores naturales producidos por microorganismos patogenos que intervienen en los RTT o en sus vias de senalizacion para escapar de la respuesta inmunologica del hospedero. Oliveira y su grupo (72), por ejemplo, demostraron que el virus de la fiebre porcina africana (VFPA) posee el gen ORF I329L que codifica para la proteina I329L la cual inhibe a NF-kB e IRF3. Se podria pensar que este tipo de inhibidores naturales sirvieran de modelos para la sintesis de moleculas similares que jueguen un papel como drogas inhibidoras en trastornos inflamatorios.

CONCLUSIONES

Existe una constante interaccion entre el sistema inmune innato y el adaptativo que lleva a una respuesta inmune protectora contra patogenos y contribuye efectivamente a la discriminacion entre lo propio y lo no propio. El descubrimiento de RTT de mamiferos ha provisto nuevas formas de ver la asociacion entre la respuesta innata a microbios y la respuesta adaptativa y, en consecuencia, nuevas formas de entender su impacto sobre las enfermedades autoinmunes. La activacion de los RTT lleva a la induccion de vias antimicrobianas y, posteriormente, a la regulacion positiva de moleculas de presentacion antigenica y secrecion de citocinas que influyen en el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa. Aunque anteriormente los procesos autoinmunes se asociaban a una desregulacion del sistema inmune adaptativo, se ha demostrado que la activacion inapropiada de los RTT por ligandos endogenos y exogenos puede llevar a la iniciacion, perpetuacion o ambas, de la respuesta autoinmune y al dano de tejidos. El estudio, la demostracion y el entendimiento de los mecanismos moleculares por los cuales los RTT contribuyen a la generacion y desarrollo de los procesos autoinmunes ha generado una nueva esperanza para el desarrollo de futuros farmacos en el tratamiento de estos trastornos inmunitarios; sin embargo, uno de los retos importantes para el desarrollo de este tipo de terapia, en la que se ve a los RTT y sus vias como blancos, es la capacidad selectiva que pudieran tener estos nuevos farmacos, de manera que se pueda brindar una regulacion de la respuesta autoinmune patogenica afectando lo menos posible la respuesta inmunologica del paciente contra los microorganismos.

Recibido: julio 28 de 2011

Aceptado: agoto 19 de 2011

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Xiomara Usuga Perilla [1], Ana Claudia Ossa Giraldo [2]

[1] MSc. en Biologia, Bacteriologa y Laboratorista Clinica. Docente, Facultad de Medicina, Universidad Cooperativa de Colombia, Medellin.

[2] Especialista en Microbiologia Clinica, Microbiologa y Bioanalista. Docente, Facultad de Medicina, Universidad Cooperativa de Colombia, Investigadora Grupo Infettare, Universidad Cooperativa de Colombia, Medellin.

Correspondencia: Ana Claudia Ossa Giraldo; anaca0519@gmail.com; ana.ossag@campusucc.edu.co
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Author:Usuga Perilla, Xiomara; Ossa Giraldo, Ana Claudia
Publication:Iatreia
Date:Jul 1, 2012
Words:6443
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