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Asociacion entre herpes zoster y recaida o progresion de neoplasias solidas.

Association between herpes zoster and relapse or progression of solid neoplasms

Introduccion

El herpes zoster es la reactivacion endogena de la infeccion latente causada por el virus neurotropico de la varicela zoster que puede aquejar a personas de todas las edades, pero especialmente a mayores de 50 anos y paciente con algun grado de inmunosupresion entre los que se incluyen diagnostico previo de cancer, se cree que estas dos entidades tanto el cancer como el herpes zoster estan intimamente relacionadas y se han hecho diferentes estudios para demostrar estas observaciones (1, 3-5).

Sorensen y cols (1) observaron que los pacientes con herpes zoster eran mas propensos a tener neoplasias avanzadas y notaron que su supervivencia era menor, de esta manera se plantea en el presente estudio la hipotesis de que los pacientes con neoplasia solida expuestos al herpes zoster podrian presentar mas rapido y con mas frecuencia desenlaces como recaida o progresion, sin embargo esta asociacion ha sido poco o nada ilustrada en la literatura medica. La mayoria de estudios se enfocan en el herpes zoster como marcador de neoplasia oculta (2, 3) con resultados poco concluyentes (1, 4, 5).

Se han documentado incidencias de herpes zoster cutaneo en pacientes con neoplasia solida alrededor de 2% (6-8), en contraste con pacientes sin cancer en los que la incidencia es de 0.65% (6); sin embargo, se desconoce si existe alguna asociacion entre la infeccion cutanea y el riesgo de recaida o progresion de los tumores solidos no hematopoyeticos. Con el proposito de resolver esta inquietud se realizo un estudio de cohortes retrospectivo en adultos con tumores malignos solidos, tratados en dos centros de oncologia de Bucaramanga, Colombia.

Material y metodos

Se diseno un estudio analitico de cohortes retrospectivo, que incluyo a todos los adultos con diagnostico histopatologico confirmado de tumor maligno solido, que recibieron tratamiento en dos unidades de oncologia de Bucaramanga entre el 1 de febrero de 2005 y el 30 de noviembre de 2011. Esta cohorte a su vez se subdividio en dos subgrupos: un primer grupo con los pacientes que alcanzaron respuesta parcial de su enfermedad neoplasica, cuya definicion se hizo de acuerdo con los criterios del Response Evaluation Criteria In Solid Tumors modificado (RECIST modificado) y su desenlace podria ser la progresion de la enfermedad. Un segundo grupo con los pacientes que alcanzaron respuesta completa y su desenlace podria ser la recaida. Durante el seguimiento se estudio la presencia de herpes zoster como factor asociado a estos desenlaces.

El tamano de la muestra se calculo con el subprograma Statcalc de EpiInfo 6.04d. Se tomaron como base los reportes de la literatura que informan una frecuencia de exposicion al herpes zoster de 2% en neoplasia solida (6, 7), y dado que no hay estudios que sustenten que esta variable ha sido estudiada como indicador de recaida o progresion se recurrio a la opinion de expertos, preguntando a diferentes profesionales del area oncologica (oncologos clinicos, radioterapeutas y cirujanos) la experiencia observada en relacion con este topico, unificando finalmente en consenso dicha observacion. Dado el tiempo proyectado y el volumen de pacientes de nuestras instituciones se tomaron los datos aportados obteniendo un tamano de muestra en el grupo de respuesta completa de 850 pacientes y en la cohorte de respuesta parcial un total de 450 pacientes.

Se incluyeron pacientes mayores de 18 anos con cualquier neoplasia maligna solida no hematopoyetica (incluyendo cancer de piel), que completaron un tiempo minimo de seguimiento de seis meses a partir de la fecha del diagnostico, se excluyeron las historias clinicas en las que no fue posible recolectar la informacion de manera completa, pacientes con infecciones o enfermedades cronicas que condicionaran un estado de inmunosupresion (diagnostico establecido de infeccion VIH-SIDA, hepatitis, enfermedad renal cronica en terapia de reemplazo renal (hemodialisis o dialisis peritoneal APD o CAPD), trasplantados, enfermedades del colageno) y aquellos en progresion tumoral antes del diagnostico de herpes zoster.

Los dos grupos fueron observados retrospectivamente en busca de herpes zoster cutaneo como evento de exposicion. A traves de muestreo no probabilistico, e incluso bajo la deteccion de casos de herpes zoster reportados en la practica clinica en los centros de oncologia en donde se realizo el estudio, se revisaron 1766 historias clinicas, de las cuales se excluyeron algunas por no cumplir criterios de inclusion o por tener algun criterio de exclusion. Finalmente se analizaron 1300 historias clinicas y se diseno una encuesta para la recoleccion de variables sociodemograficas y clinicas, previo entrenamiento sobre la utilizacion del formato. La informacion se obtuvo por medio de la revision de historias clinicas o entrevista via telefonica al paciente o familia, se realizo supervision del trabajo de campo y verificacion semanal de los datos de la encuesta antes de ingresarlos en las bases de datos.

Se construyeron por separado a partir de los formularios originales dos bases de datos en EpiInfo 6.04d. Utilizando el subprograma CHECK de 6.04d con el fin de restringir la captura de los datos y asi disminuir los errores en la digitacion de las bases de datos. Se realizo una validacion de las mismas para corregir los errores, esta ultima a traves del subprograma VALIDATE de EpiInfo 6.04d.

Resultados

La descripcion de las caracteristicas sociodemograficas de la poblacion a estudio, estratificando la cohorte entre aquellos participantes con respuesta completa y respuesta parcial, se presenta en la Tabla 1. En la Tabla 2 se describen algunas caracteristicas clinicas, como la localizacion del tumor, los tratamientos recibidos y las comorbilidades.

La incidencia acumulada de infeccion por herpes zoster cutaneo en toda la cohorte fue de 6.02% (IC95% 4.8-7.5). Dentro del grupo de pacientes con respuesta completa la incidencia acumulada de infeccion por herpes zoster fue de 5% (IC95% 3.6-6,6), mientras que en el grupo de respuesta parcial fue de 8.01% (IC95% 5.7-10.9).

Teniendo en cuenta que fueron dos desenlaces (progresion y recaida) y que debido a esto la cohorte fue subdividida en dos grupos, el analisis de supervivencia y de la asociacion de la infeccion con ambos desenlaces se presentan a continuacion por separado de acuerdo con el subgrupo estudiado.

Progresion en pacientes con respuesta parcial

En la Figura 1 se puede observar la curva de supervivencia para progresion y sus intervalos de confianza de 95%. En los pacientes no expuestos se encontro una mediana estimada de tiempo de supervivencia de acuerdo con el metodo de Kaplan Meier de 17.3 meses y en los expuestos fue de 20 meses.

En la Tabla 3 se presentan las razones de tasas de incidencia (Hazard Ratio, HR, para analisis de supervivencia) para la ocurrencia de progresion en los pacientes de la cohorte de respuesta parcial, sus intervalos de confianza del 95% y sus valores de significancia para las caracteristicas sociodemograficas, clinicas y relacionadas con el tratamiento y la atencion en salud.

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

Recaida en pacientes con respuesta completa

En la Figura 2 se puede observar la curva de supervivencia para recaida y sus intervalos de confianza del 95%. En los pacientes no expuestos se encontro una mediana estimada de tiempo de supervivencia de acuerdo al metodo de Kaplan Meier de 87.4 meses y en los expuestos fue de 57.1 meses. Se observo una tendencia a la recaida entre los 30 y 50 meses en los pacientes expuestos.

En la Tabla 4 se presentan las razones de tasas de incidencia (Hazard Ratio, HR) para la ocurrencia de recaida en los pacientes de la cohorte de respuesta completa, sus intervalos de confianza de 95% y sus valores de significancia para las caracteristicas sociodemograficas, clinicas y relacionadas con el tratamiento y la atencion en salud.

Discusion

El presente estudio muestra que los pacientes con neoplasia solida en respuesta parcial no presentan ningun tipo de asociacion entre la presencia de herpes zoster y progresion de su enfermedad, en contraste al analizar los pacientes en respuesta completa expuestos al herpes zoster se observa una tendencia a la recaida entre los 30 y 50 meses; sin embargo, esta asociacion no fue estadisticamente significativa.

En el analisis por subgrupos encontramos en el grupo en respuesta parcial que la exposicion a herpes zoster obtuvo un hazard ratio de 0.94, pero con un intervalo de confianza que no nos permite sacar conclusiones. El regimen subsidiado y vinculado tiene un mayor riesgo de progresion comparados con el contributivo. Tener tratamiento hormonal mostro un efecto protector, esto posiblemente por tratarse de una modalidad terapeutica aplicada a neoplasias que tienen un mejor pronostico, paradojicamente encontramos que entre mas comorbilidades se tengan hay un efecto protector, una posible explicacion podria ser que dado que los pacientes con multiples comorbilidades estan bajo seguimiento estricto, en cualquier momento del seguimiento se podrian encontrar variables que determinan que se haga intervenciones tempranas y mejoren su pronostico.

Para pacientes en respuesta completa la asociacion entre aparicion de herpes zoster y recaida obtuvo un intervalo de confianza que igualmente no nos permitio sacar conclusiones, el haber recibido tratamiento en institucion privada fue un factor protector, situacion relacionada con las condiciones socioeconomicas y dificultades administrativas que rondan a estos pacientes, y para este grupo nuevamente tener alguna comorbilidad con respecto a no tenerla reduce en 41% el riesgo de recaida.

Debido a que el estudio no tuvo como objetivo estratificar el tamano de la muestra por subgrupos, estos quedaron subrepresentados (entre ellos pacientes tratados con radioterapia, pacientes con sarcomas), por lo cual no se pueden sacar conclusiones acerca de estas asociaciones.

Adicionalmente, se obtuvieron resultados indirectos que a pesar de no hacer parte de los objetivos del presente estudio, sin duda son hallazgos de gran importancia dado que no se encuentran disponibles en nuestro medio, entre ellos la mediana estimada del tiempo de supervivencia (libre de progresion) en pacientes con respuesta parcial la cual fue de 17.3 meses y la mediana del tiempo libre de recaida (sobrevida libre de enfermedad) en pacientes con respuesta completa la cual fue de 87.4 meses. De esta forma se conocen a traves del actual estudio los resultados de la sobrevida libre de progresion y de enfermedad, antes desconocidos para la poblacion de pacientes con tumores malignos solidos de las instituciones involucradas en el presente estudio.

La incidencia acumulada de infeccion por herpes zoster cutaneo en toda la cohorte fue de 6.02%, en otros estudios se encontro una incidencia cercana al 2% (6-8), de esta manera se concluye que la incidencia de herpes zoster en pacientes con tumores malignos solidos en nuestro medio es mayor a la reportada en otros estudios.

Algunos autores han planteado hipotesis acerca de la asociacion entre herpes zoster y cancer haciendo referencia a que la infeccion puede ser un signo temprano del deterioro inmunitario con implicaciones sobre el pronostico de la enfermedad neoplasica (9). Por otra parte, es posible que el virus de la varicela zoster tenga un papel "oncogenico", por la activacion de mecanismos inmunologicos (4, 11). En el ano 2004 en la revista British Journal of Cancer, se publico un articulo original en el cual se encontro que los pacientes con herpes zoster que presentaban posteriormente cancer tenian mayor propension hacia enfermedad neoplasica avanzada, presentando mayor incidencia de metastasis y mortalidad (1), en nuestro caso no se logro establecer esta relacion.

Si bien la asociacion de herpes zoster cutaneo como predictor de recaida o progresion no mostro diferencia con significancia estadistica, si se destaca al presente estudio como uno de los pocos disponibles en la literatura en espanol sobre la incidencia de herpes zoster cutaneo en los pacientes con neoplasias solidas, mostrando que esta incidencia es mayor en nuestro medio comparado con estudios previos [1.46% (6) vs 6.02%].

Nuestro estudio mostro una tendencia a la recaida en pacientes expuestos al herpes zoster sin embargo esto no fue estadisticamente significativo, pero plantea la necesidad de realizar nuevos estudios enfocados a esclarecer este topico. Igualmente, mientras esto ocurre, puede resultar conveniente someter a estos pacientes a una vigilancia clinica estrecha y, analisis dirigidos, solo si se detectan hallazgos anormales.

Las limitaciones de nuestro estudio son las propias de los estudios retrospectivos, entre ellas no existe control sobre la naturaleza y calidad de la informacion y las mediciones clinicas, pues los datos se toman de las historias clinicas, cuya informacion es dependiente de la persona que la realizo, ademas no encontramos estudios previos poblacionales sobre los cuales basarnos para el calculo de la muestra y la ya discutida subrepresentacion de algunos subgrupos, con base en esto es recomendable realizar estudios futuros prospectivos que provean un mayor nivel de evidencia y grado de recomendacion

Agradecimientos

Hospital Universitario de Santander.

Centro Medico Oncologico Clinica Bucaramanga.

Referencias

(1.) Sorensen HT, Olsen JH, Jepsen P, Johnsen SP, Schonheyder HC, Mellemkjaer L. The risk and prognosis of cancer after hospitalisation for herpes zoster: a population-based follow-up study. Br J Cancer. 2004; 9: 1275-1279.

(2.) Luby J. Varicella-zoster virus.J Invest Dermatol. 1973; 61: 212-222.

(3.) Smit J, Fenske N. Herpes Zoster and Internal Malignancy. South Med J. 1995; 88: 1089-1092.

(4.) Bezold G, Lange M, Pillekamp H, Peter RU. Varicella Zoster viraemia during Herpes Zoster is not associated with neoplasia. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002; 16: 357-360.

(5.) Buntinx F, Wachana R, Bartholomeeusen S, Sweldens K, Geys H. Is Herpes Zoster a marker for occult or subsequent malignancy?. Br J Gen Pract. 2005; 55: 102-107.

(6.) Gaitan M. Herpes Zoster y Cancer: relaciones entre estas dos enfermedades. Acta MedColomb. 1981; 6: 287-293.

(7.) Schimpff S, Serpick A, Stoler B, Rumack B, Mellin H, Joseph J.M, Block J. Varicella-Zoster infection in patients with cancer. Ann of Intern Med. 1972; 76: 241-254.

(8.) Organizacion mundial de la salud. Cancer. En:Factsheet. [en linea]. No. 297, febrero 2009. [Consultado 21 feb. 2010]. Disponible en <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html>.

(9.) Cuzick J, Stavola De B. Multiple Myeloma: a case-control study. Br J Cancer. 1988; 57: 516-520.

(10.) Wolff H, Wendt V, Winzer V. Cutaneous pseudolymphoma at the site of prior herpes zoster eruption. Arch Dermatol Res. 1987; 279: 552-554.

(11.) Mazur M H, Dolin R. Herpes zoster at the NIH: a 20 year experience. Am J Med1978; 65: 738-744.

MARTHA LILIANA ALARCON, JHONATAN ALFONSO ESPER, FABIAN ALZATE, SERGIO ANDRES HIGUERA, JAVIER ENRIQUE FAJARDO, JESUS SOLIER INSUASTY * BUCARAMANGA (COLOMBIA)

Dres. Martha Liliana Alarcon Tarazona, Jhonatan Alfonso Esper Rueda, Fabian Alzate Amaya y Sergio Andres Higuera Leal: Medicos y Cirujanos, Universidad Industrial de Santander-UIS; Dr. Javier Enrique Fajardo: Especialista en Medicina Interna, UIS, Fellow en Neumologia Universidad de la Sabana, Chia (Cundinamarca); Dr. Jesus Solier Insuasty Enriquez, Internista, Oncologo Clinico, Profesor Departamento Medicina Interna UIS, Oncologo Clinico Hospital Universitario de Santander. Asociacion entre Herpes Zoster Cutaneo y Recaida o Progresion del Cancer. Bucaramanga (Colombia).

Correspondencia. Dra. Martha Liliana Alarcon Tarazona.

E-mail: nanaj_jf04@hotmail.com

Recibido: 8/III/2013 Aprobado: 16/X/2013
Tabla 1. Descripcion de las caracteristicas
sociodemograficas estratificando la cohorte de
acuerdo con la respuesta al tratamiento.

Variable           Respuesta     Respuesta
                   parcial       completa
                   n: 450        n: 850

                    N      %      N     %

Genero
  Femenino         269    59.8   637   74.9
  Masculino        181    40.2   213   25.1
Seguridad Social
  Contributivo     272    60.4   568   66.9
  Subsidiado       112    24.9   161   19
  Vinculado         20     4.5    26    3.1
  Particular        14     3.1    31    3.6
  Otro              32     7.1    63    7.4
Institucion
  Publica          144    32     208   24.5
  Privada          306    68     641   75.5
  Edad (anos) *   56.5            53

* Mediana. Valor mimaximo.

Tabla 2. Descripcion de las caracteristicas
clinicas estratificando la cohorte de acuerdo a la
respuesta al tratamiento.

Variable                        Respuesta    Respuesta
                                parcial      completa
                                n: 450       n: 850

                                 N     %      N     %

  Tipo de cancer
  Mama                          97    21.5   370   43.5
  Respiratorio y/o torax        34    7.6     9    1.1
  Gastrointestinal              130   28.9   140   16.5
  Genitourinario                89    19.7   172   20.2
  Sarcomas                       7    1.6    21    2.5
  Otros                         93    20.7   138   16.2
Tratamiento quimioterapia       196   43.6   310   36.5
Tratamiento citotoxicos         142   31.6   115   13.5
Tratamiento hormonal            47    10.4   198   23.3
Tratamiento biologico           27    6.0    18    2.1
Tratamiento con radioterapia    47    10.4   33    3.9
Tratamiento con esteroides      99    22.0   80    9.4
Comorbilidad metabolica         39    8.7    151   17.8
Comorbilidad toxica             17    3.8     8    0.9
Comorbilidad infecciosa          1    0.2     1    0.1
cronica no activa
Comorbilidad cardiopulmonar     106   23.6   233   27.4
Comorbilidad degenerativa       20    4.4    66    7.8
Otras comorbilidades            58    12.9   115   13.5

Tabla 3. Razon de tasas (HR) ajustadas para asociacion con
la progresion en la cohorte de pacientes con respuesta
parcial (n: 444).

Variable                           HR (IC 95%)      Valor
                                                     de p

Infeccionpor herpes zoster            0.567

  NO                                   1.0
  SI                             0.94 (0.61-1.44)

Tipo de cancer                                      0.077

  Mama                                 1.0
  Respiratorio y/o torax         1.66 (0.96-2.88)
  Gastrointestinal               1.33 (0.85-2.07)
  Genitourinario                 1.04 (0.68-1.58)
  Sarcomas                       3.01 (1.29-7.01)
  Otros                          1.18 (0.76-1.84)

Seguridad social                                    <0.001

  Contributivo                         1.0
  Subsidiado                     1.54 (1.14-2.09)
  Vinculado                      2.23 (1.34-3.73)
  Particular u otra              0.78 (0.52-1.17)

Tratamiento hormonal                                0.037

  No                                   1.0
  Si                             0.59 (0.36-0.97)

Tratamiento con radioterapia                        0.005

  No                                   1.0
  Si                             1.74 (1.18-2.56)

Numero de comorbilidades

Aumento por cada comorbilidad    0.83 (0.71-0.98)

Tabla 4. Razon de tasas (HR) ajustadas para asociacion
con la recaida en la cohorte de pacientes con respuesta
completa. (n: 824).

Variable                        HR (IC 95%)      Valor
                                                  de p

Infeccion por herpes zoster                      0.591

  No                                1.0
  Si                          0.85 (0.46-1.55)

Institucion                                      <0.001

  Publica                           1.0
  Privada                     0.49 (0.35-0.67)

Tratamiento citotoxico                           <0.001

  No                                1.0
  Si                          3.93 (2.88-5.35)

Tratamiento biologico                            <0.001

  No                                1.0
  Si                          3.35 (1.86-6.02)

Presenta comorbilidad                            <0.001

  Ninguna                           1.0
  Alguna                      0.59 (0.44-0.79)
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Title Annotation:Trabajos Originales
Author:Alarcon, Martha Liliana; Esper, Jhonatan Alfonso; Alzate, Fabian; Higuera, Sergio Andres; Fajardo, J
Publication:Acta Medica Colombiana
Article Type:Report
Date:Jan 1, 2014
Words:3300
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