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Asociacion diferencial entre el metabolismo regional de la corteza prefrontal y las estructuras limbicas y el tiempo de abstinencia en individuos dependientes de sustancias.

Differential association between the regional metabolism of the prefrontal cortex and limbic structures, and the time of abstinence in substance dependent individuals

La evidencia indica que los primeros contactos con las drogas producen efectos placenteros en las personas que las consumen y durante mucho tiempo, estos efectos han sido asociados con el incremento de los niveles de dopamina en el circuito mesolimbico dopaminergico. Utilizando los mismos mecanismos fisiologicos que los reforzadores naturales, las drogas actuan sobre este sistema pero a distintos niveles. Asi, la cocaina, las anfetaminas y la nicotina producirian la liberacion de dopamina en el nucleo accumbens, los opiaceos producirian la activacion de los receptores de peptidos opioides en el area tegmental ventral y el nucleo accumbens y el alcohol produciria la activacion de sistemas GABA en el nucleo accumbens y la amigdala (Cami y Farre, 2003). Sin embargo, a medida que el consumo recreativo comienza a ser adictivo, se producen un conjunto de neuroadaptaciones en las regiones asociadas con los efectos reforzantes de las drogas y en aquellas conectas neuroanatomicamente con estas que conllevan el paso del consumo de drogas motivado por sus efectos reforzantes, al consumo impulsivo y finalmente compulsivo, el consumo cronico y la recaida (Goldstein y Volkow, 2011). El drogodependiente ya no consume la droga por sus efectos reforzantes sino para reducir el craving o el deseo intenso por consumirla, y lo que es mas importante, lleva a cabo esta conducta a pesar de conocer las terribles consecuencias negativas que se derivan de la misma (Volkow y Lee, 2004).

La mayoria de los estudios que se han llevado a cabo en el campo de las adicciones se han centrado en la etiologia del trastorno y en los cambios producidos a nivel cerebral como resultado del consumo de las diferentes drogas y solo recientemente algunos investigadores han empezado a estudiar las areas implicadas en el mantenimiento de la abstinencia o en la recuperacion del paciente drogodependiente (Connolly, Foxe, Nierenberg, Shpaner y Garavan, 2012; Garavan y Weierstall, 2012).

El extraordinario desarrollo de las tecnicas de neuroimagen cerebral ha permitido investigar con mayor precision la naturaleza, localizacion y extension de dichas neuroadaptaciones y en muchas ocasiones, se ha mostrado como la herramienta mas eficaz para detectar las alteraciones producidas a nivel cerebral en consumidores de ciertas sustancias psicoactivas (p.e. Barros-Loscertales et al., 2011; Tapert et al., 2007). De entre las diferentes tecnicas utilizadas, el uso de la Tomografia por Emision de Positrones (PET) en combinacion con el trazador 18-Fluor-Desoxi-Glucosa (18FDG) ha demostrado ser una herramienta de gran utilidad en la identificacion, localizacion y cuantificacion del consumo de glucosa a nivel cerebral. Sin embargo, no existen hasta el momento estudios que hayan tratado de evaluar de forma sistematica la asociacion entre el metabolismo cerebral y la duracion de la abstinencia

Este estudio tuvo como objetivo principal investigar la asociacion entre la duracion de la abstinencia y el metabolismo cerebral de la glucosa en un grupo de policonsumidores de drogas con prolongada abstinencia. Basandonos en la implicacion diferencial de las areas del sistema mesolimbico dopaminergico y las estructuras prefrontales en el proceso adictivo y en el mantenimiento de la abstinencia, esperamos encontrar una asociacion diferencial entre la duracion de la abstinencia y el metabolismo de la glucosa de estas areas. En concreto, esperamos encontrar una asociacion negativa entre la duracion de la abstinencia y el metabolismo cerebral de las estructuras del sistema mesolimbico dopaminergico y una asociacion positiva entre la duracion de la misma y el metabolismo cerebral de estructuras prefrontales.

Metodo

Participantes

Las caracteristicas de los participantes de este estudio han sido descritas en dos estudios previos (ver Moreno-Lopez et al., 2012a, 2012b). Brevemente, los participantes fueron reclutados durante su estancia en la comunidad terapeutica de "Proyecto Hombre" en Granada. Este centro proporciona un entorno controlado para el tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias. Los criterios de seleccion fueron (i) cumplir los criterios de dependencia fijados por el DSM-IV al inicio del tratamiento--evaluados por la version clinica de la entrevista clinica estructurada para los trastornos del eje I del DSM-IV (First et al., 1997), (ii) ausencia de trastornos del estado de animo o trastornos de personalidad comorbidos al comienzo del tratamiento, (iii) ausencia de lesiones cerebrales o trastornos neurologicos y (iv) presentar una duracion minima de abstinencia de 15 dias antes de la realizacion de la prueba. La abstinencia de los participantes era comprobada a traves de pruebas de orina realizadas semanalmente de forma aleatoria. Ninguno de los participantes mostro sintomas de abstinencia o se encontraba inmerso en un programa de sustitucion de opioides.

El grupo de participantes estuvo formado por 41 hombres y 8 mujeres policonsumidores de drogas con una media de edad de 32.67 anos (SD = 8.032) y de escolaridad de 10.46 (SD = 2.41). La duracion de la abstinencia (para todas las drogas excepto para el tabaco) fue de 32.94 semanas (SD = 11.252). La Tabla 1 muestra los patrones de consumo de los participantes. Solo se muestran los datos de aquellas drogas que habian sido consumidas por mas del 15% de los participantes. De los 49 participantes, 46 habian consumido cocaina, 16 heroina, 45 alcohol, 23 MDMA y 37 cannabis.

Herramientas

Informacion del consumo de drogas. La informacion sobre el consumo de drogas se recogio utilizando el Inventario de investigacion de la conducta adictiva (Verdejo-Garcia, Lopez-Torrecillas, Aguilar de Arcos, y Perez-Garcia, 2005). Este instrumento permite recoger informacion sobre la cantidad de cada droga consumida, la duracion del consumo o la duracion de la abstinencia entre otras variables. Para evaluar estas variables se pregunto a cada uno de los participantes por la cantidad de droga consumida en un episodio de consumo regular (numero de porros para cannabis, numero de gramos de cocaina y heroina, y numero de unidades de alcohol, considerando un combinado como dos unidades y un vaso de vino o cerveza como una), la frecuencia media del consumo (diaria, entre una y tres veces a la semana, una vez a la semana, entre una y tres veces al mes o una vez al mes), la duracion del consumo en anos y el numero de semanas en situacion de abstinencia (para todas las drogas excepto el tabaco). La cantidad de droga consumida se calculo multiplicando la cantidad media de cada una de las sustancias consumidas por la frecuencia del consumo al mes.

Adquisicion de las imagenes. Las imagenes fueron adquiridas con un escaner ECAT/931 (Siemens CTI ECAT EXACT) situado en el servicio de Medicina Nuclear del hospital Virgen de las Nieves de Granada. La duracion del escaner fue de 20 minutos. Esta sesion se llevo a cabo tras la administracion de 200 MBq de 18F-fluordesoxiglucosa (18-FDG) administrados tras comprobar que los niveles de glucemia se encontraban por debajo de 120 mg/dl (Claeys, Mertens, D'Asseler y Goethals, 2010). Los participantes fueron escaneados con los ojos abiertos y los oidos tapados en una habitacion aislada acusticamente y con baja iluminacion. Los datos fueron procesados usando una reconstruccion iteractiva OSEM con 10 repeticiones y 32 subconjuntos, y las imagenes fueron reorientadas en los planos transaxial, coronal y sagital.

Analisis de las imagenes

Pre-procesamiento de las imagenes. Las imagenes fueron convertidas de DICOM a NIFTI y normalizadas utilizando un procedimiento en dos pasos. En primer lugar, las imagenes fueron normalizadas utilizando la plantilla de PET del programa de analisis de imagenes Statistical Parametric Mapping --version 5 (SPM5) (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK). A continuacion, se creo una plantilla con las imagenes que habian sido normalizadas que actuo como plantilla de normalizacion para las imagenes (no normalizadas). De esta manera, las imagenes fueron normalizadas utilizando una plantilla que habia sido creada utilizando las imagenes de nuestro grupo de participantes. En ambos casos las imagenes fueron normalizadas utilizando parametros lineales y no lineales de normalizacion. Finalmente, las imagenes fueron suavizadas utilizando un filtro gaussiano de 8[mm.sup.3].

Analisis de regiones de interes. Tras llevar a cabo el pre-procesamiento de las imagenes, utilizamos la herramienta Marsbar (http://marsbar.sourceforge.net-Brett, Anton, Valabregue y Poline, 2002) para extraer los valores del consumo de la glucosa de 90 regiones de interes y AAL como atlas de referencia (Tzourio-Mazoyer et al., 2002). Para extraer los valores de consumo de glucosa utilizamos la opcion "Extract ROI data (full options)" del menu "Data ..." y a continuacion seleccionamos las imagenes de todos nuestros pacientes. A continuacion, los valores de la glucosa consumida en cada una de las regiones de interes fueron incluidos en un analisis de correlacion bivariado utilizando el programa estadistico SPSS 15 y un nivel de significacion de p < .05.

Resultados

Los resultados mostraron la presencia de correlaciones significativas entre la duracion de la abstinencia y varias regiones de interes. Encontramos una correlacion negativa entre la duracion de la abstinencia y la amigdala (izquierda r = -.291, p = .045; derecha r = -.355, p = .013) (Figura 1) y el hipocampo bilateralmente (izquierda r = -.313, p = .031; derecha r = -.307, p = .034) (Figura 2) y una correlacion positiva entre la duracion de la abstinencia y la porcion opercular del giro frontal inferior izquierdo (r = .293, p = .043) (Figura 3). No se encontraron asociaciones significativas entre la duracion de la abstinencia y el resto de regiones de interes analizadas utilizando un nivel de significacion de p < .05.

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

[FIGURA 3 OMITIR]

Discusion

El estudio de la asociacion entre la duracion de la abstinencia y el metabolismo de la glucosa en situacion de abstinencia mostro la existencia de correlaciones significativas entre la duracion de la abstinencia y el metabolismo de la glucosa de la amigdala y el hipocampo bilateralmente y la porcion opercular del giro frontal inferior izquierdo. Las correlaciones fueron negativas en el primer caso y positivas en el segundo, sugiriendo una asociacion diferencial entre estas estructuras y el tiempo de abstinencia.

La importancia de estos resultados radica no tanto en el cambio que haya podido producirse como consecuencia de la abstinencia en estas estructuras, pues estos cambios han sido reportados por aquellos estudios que han tratado de evaluar los efectos de la abstinencia tanto a nivel estructural como funcional, sino por la posible implicacion diferencial de estas estructuras en el proceso adictivo.

La asociacion negativa encontrada entre la duracion de la abstinencia y la amigdala y el hipocampo podria ser el resultado de la hiperactivacion de estas estructuras durante el consumo de las sustancias (Wise, 2009; Goldman et al., 2013; Grant et al., 1996) y su hipoactivacion como resultado de la abstinencia. Una idea que coincide con un reciente estudio llevado a cabo por Bustamante y colaboradores en el que se encontro una asociacion negativa entre la activacion del estriado ventral producida por la presentacion de estimulos reforzantes y la duracion de la abstinencia de un grupo de consumidores de cocaina (Bustamante et al., en prensa). Es mas, el hipometabolismo encontrado en la amigdala y el hipocampo podria indicar la alteracion del sistema dopaminergico y estar a la base de la disminucion de la sensibilidad a reforzadores naturales mostrada por estos pacientes (Volkow, Fowler y Wang, 2003), asi como los estados de ansiedad y estres que caracterizan la abstinencia y que han sido asociados con el craving y las recaidas (Belujon y Grace, 2011; Dagher, Tannenbaum, Hayashi, Pruessner y McBride, 2009; Garcia-Fuster, Flagel, Mahmood, Watson y Akil, 2012; Volkow, Fowler, Wang y Goldstein, 2002; Vorel, Liu, Hayes, Spector y Gardner, 2001; Wrase et al., 2008).

Por otra parte, la asociacion positiva encontrada entre la duracion de la abstinencia y el metabolismo de la glucosa de la porcion opercular del giro frontal inferior indica que esta estructura pudo estar hipoactivada durante el consumo de drogas e hiperactivada como resultado de la abstinencia (Connolly et al., 2012; de Ruiter, Oosterlaan, Veltman, van den Brink y Goudriaan, 2012; Nestor, Ghahremani, Monterosso y London, 2011). Una hiperactivacion o normalizacion del metabolismo cerebral en esta region que coincide con el papel de esta estructura en el control inhibitorio necesario para mantener la abstinencia (Connolly et al., 2012; Garavan y Weierstall, 2012; Volkow et al., 2010). En este sentido, la corteza frontal inferior ha sido consistentemente asociada con el control de la conducta (Aron, Fletcher, Bullmore, Sahakian y Robbins, 2003; Aron, Monsell, Sahakian y Robbins, 2004; Aron et al., 2007; Barros-Loscertales et al., 2011; Garavan, Kaufman y Hester, 2008) y aunque la mayoria de los estudios de neuroimagen cerebral se han centrado en el papel de la corteza frontal inferior derecha, recientemente se ha demostrado que la parte izquierda tambien juega un papel fundamental en este proceso neuropsicologico (Connolly et al., 2012; Swick, Ashley y Turken, 2008). Es mas, la parte izquierda del giro frontal inferior ha sido encontrada alterada en diversos consumidores de drogas (Moeller et al., 2010; Moreno-Lopez et al., 2012c; Volkow et al., 2011) y ha sido asociada tanto con la impulsividad mostrada por sujetos sanos en tareas de descuento asociado a la demora o delay discount (Bjork, Momenan, y Hommer, 2009; Figner et al., 2010; McClure, Laibson, Loewenstein y Cohen, 2004) como con el craving de consumidores de cocaina y metanfetamina (Garavan et al., 2000; Tabibnia et al., 2011).

El hecho de que el metabolismo cerebral de estas estructuras cambie en funcion del tiempo de abstinencia tiene importantes implicaciones de cara a la rehabilitacion del paciente drogodependiente, y es que, estas estructuras han sido asociadas con aspectos del proceso adictivo como la respuesta al estres, la activacion ante la exposicion a estimulos condicionados con las drogas o la alteracion del control inhibitorio que pueden llevar a la busqueda de drogas y a la recaida, y que por lo tanto, deben ser tenidos en cuenta aun tras importantes periodos de abstinencia. La evidencia que indica la importancia del control cognitivo en la recaida del paciente drogodependiente proviene de los pocos estudios experimentales que han tratado de incrementar el control cognitivo en estos pacientes. En uno de estos estudios se encontro que el entrenamiento en autocontrol de un grupo de fumadores utilizando una tarea tan sencilla como evitar el consumo de dulces durante las dos semanas previas al abandono del tabaco traia consigo un incremento significativo de la abstinencia en este grupo al compararlo con la del grupo de fumadores que no recibio dicho entrenamiento (Muraven, 2010).

Por ultimo, es importante destacar las fortalezas y limitaciones de este estudio. Entre sus fortalezas cabe destacar el tamano de la muestra reclutada y el importante periodo de abstinencia del grupo de la misma. Respecto a las limitaciones, podria afirmarse que una limitacion de este estudio es no contar con una muestra de controles no consumidores pero debido a que el objetivo de este estudio era conocer la asociacion entre la duracion de la abstinencia y el metabolismo de la glucosa, el contar con un grupo control no fue considerado necesario. Por otra parte, es importante destacar que factores como el policonsumo, el consumo de tabaco o la duracion del tratamiento de cada uno de los participantes del estudio no fueron controlados y podrian estar influyendo en los resultados, asi como el tipo de analisis realizado, pues al no incluir correcciones por multiples comparaciones, puede habernos llevado a cometer error Tipo I. Finalmente, es importante destacar que este estudio no puede revelar si las alteraciones encontradas son el resultado del consumo de drogas o reflejan una caracteristica previa del drogodependiente. Por lo que, estudios longitudinales que traten de dilucidar esta cuestion son altamente recomendables.

El resultado de este estudio apunta a la existencia de una implicacion diferencial del hipocampo, la amigdala y la porcion opercular del giro frontal inferior en el proceso adictivo indicado por las diferentes correlaciones encontradas entre la duracion de la abstinencia y el metabolismo cerebral de la glucosa de dichas areas. Este resultado tiene importantes implicaciones de cara al tratamiento porque esta informacion (la informacion acerca de la asociacion de ciertas areas cerebrales con la duracion de la abstinencia) puede guiar al terapeuta en la seleccion de las estrategias o tecnicas de tratamiento mas adecuadas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Reconocimientos

La investigacion descrita en este trabajo ha sido financiada por un proyecto del Ministerio de Educacion a traves del Plan Nacional FPU (referencia AP2007-03583) y por el proyecto COPERNICO a traves del Plan Nacional sobre Drogas (2009) para el ultimo autor.

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LAURA MORENO-LOPEZ *; MARIA JOSE FERNANDEZ-SERRANO **; EMMANUEL ANDREAS STAMATAKIS ***; MANUEL GOMEZ-RIO ****; ANTONIO RODRIGUEZ-FERNANDEZ ****; MIGUEL PEREZ-GARCIA *, *****, ******; ANTONIO VERDEJO-GARCIA *, *****, *******

* Departamento de Personalidad, Evaluacion y Tratamiento Psicologico. Universidad de Granada. Espana; ** Departamento de Psicologia. Universidad de Jaen. Espana; *** Divison of Anaesthesia. University of Cambridge, Cambridge. Reino Unido; **** Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Virgen de las Nieves de Granada. Espana; ***** Instituto de Neurociencias Federico Oloriz, Universidad de Granada. Espana; ****** CIBERSAM. Universidad de Granada. Espana; ******* School of Psychology and Psychiatry, Monash University, Melbourne, Australia.

Recibido: Octubre 2012; Aceptado: Mayo 2013

Enviar correspondencia a:

Laura Moreno-Lopez. Departamento de Personalidad, Evaluacion y Tratamiento Psicologico. Universidad de Granada. Campus de Cartuja s/n, 18071, Granada. Telefono: 958242948; Fax: 958243749. Correo electronico: lmoreno@ugr.es
Tabla 1

Puntuaciones descriptivas de tos patrones de cantidad y
duracion del consumo de drogas de los participantes

Cantidad (a)

Sustancia   Media     D.T.    Maximo   Minimo

Cocaina     48.69    44.83     180       0
Heroina      9.12    20.63     120       0
Alcohol     571.24   489.34    1800      0
MDMA        13.41    24.31     120       0
Cannabis    148.57   190.64    750       0

Duracion (b)

Sustancia   Media     D.T.    Maximo   Minimo

Cocaina      7.95     5.95      23       0
Heroina      1.76     3.69      17       0
Alcohol     10.85     7.67      27       0
MDMA         1.40     2.28      8        0
Cannabis     8.31     8.13      29       0

Nota: (a) La cantidad de cada droga consumida es el
resultado de multiplicar la cantidad media de cada
una de las sustancias consumidas en cada episodio
de consumo por frecuencia del consumo en un mes.
(b) Duracion del consumo en anos.
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Author:Moreno-Lopez, Laura; Fernandez-Serrano, Maria Jose; Stamatakis, Emmanuel Andreas; Gomez-Rio, Manuel;
Publication:Adicciones
Date:Dec 1, 2013
Words:4787
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