Printer Friendly

Antithrombotic therapy in atrial fibrillation with ximelagatran: can it be an alternative to warfarin?/Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile antitrombotik tedavi: ximelagatran warfarin'e alternatif olabilir mi?

Valvuler olmayan atriyal fibrilasyon, artmis tromboemboli ve inme riski ile birlikte seyreden en sik karsilasilan kardiyak aritmidir. Warfarin, tkinlik ve guvenirliligini sinirlayan bircok dezavantajlarina ragmen, atriyal fibrilasyonla iliskili tromboembolinin onlenmesi ve tedavisinde aygin olarak kullanilmaktadir. Bir oral direkt trombin inhibitoru olan ximelagatran, atriyal fibrilasyon ile iliskili olan tromboembolinin tedavi e onlenmesinde alternatif bir secenek olma potansiyeline sahiptir. inme riskine sahip atriyal fibrilasyonlu hastalarda ximelagatran ile arfarinin karsilastirildigi calismalarda, sabit dozda uygulanan oral ximelagatranin inmenin onlenmesinde ayarlanmis dozda warfarin kadar tkin oldugu gosterilmistir. Klinik uygulamada ximelagatran warfarine karsi potansiyel ustunluklere sahiptir. Ximelagatran tromboembolinin nlenmesi ve tedavisinde umut veren bir secenek gibi gorunse de etkinlik ve guvenirliligin kesin olarak belirlenmesi icin daha ileri alismalara ihtiyac vardir. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 54)

Anahtar kelimeler: Atriyal fibrilasyon, antitrombotik tedavi, ximelagatran Hatice Selcuk, M. Timur Selcuk, Orhan Maden Turkiye Yuksek ihtisas Hastanesi, Kardiyoloji Bolumu, Ankara, Turkiye

Nonvalvular atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia associated with a substantial risk of thromboembolism and stroke. Despite numerous disadvantages that limit its efficacy and safety, warfarin is widely used in the prevention and treatment of thromboembolism related with atrial fibrillation. Ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor has the potential to be an alternative choice in the prevention and therapy of thromboembolism related with atrial fibrillation. Studies compared ximelagatran with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation at risk for stroke showed that fixed dose oral ximelagatran is effective as adjusted dose warfarin in stroke prevention. Ximelagatran has numerous advantages over warfarin in clinical practice. Although it seems as a promising option for the prevention and therapy of thromboembolism, its safety and efficacy need to be determined definitely by further clinical trials. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 54-8)

Key words: Atrial fibrillation, antithrombotic therapy, ximelagatran

ABSTRACT

Giris

Atriyal fibrilasyon (AF) klinik uygulamada karsimiza cikan en sik aritmi tipidir (1). Atriyal fibrilasyon, atriyal kontraksiyonun kaybi yla sonuclanan disorganize atriyal depolarizasyonlardan olus-maktadir. Yaslilarda en sik gorulen surekli aritmi olup artmis morbidite ve mortalite riski ile birliktedir (2).

Atriyal fibrilasyon prevalansi yasla birlikte artar. Atriyal fibrilasyonlu hastalarin ortalama yasi yaklasik 75'tir. Yetmis yas ve uzerindeki populasyonun yaklasik %5'inde (1), 80 yas ve uzeri populasyonun ise %10'unda karsimiza cikar (3). Atriyal fibrilasyon prevalansi hayatin ilerleyen her dekadi icin ikiye katlanmaktadir. Gorulme sikligi ozellikle erkeklerde, kapak hastaligi veya miyokard infarktusu gibi AF icin bilinen risk faktorleri olmaksizin artmaktadir. Ayni sekilde yeni baslangicli AF'nin gorulme sikligi, bilinen predispozan faktorlerle aciklanamayacak sekilde her dekatta ikiye katlanmaktadi r (4). Atriyal fibrilasyonun yaslilarda daha fazla gorulmesinin nedeni atriyal miyokard ve ileti dokularinda yasa bagli olusan fibrotik degisikliklerdir. Atriyal fibrilasyon gelisme riski, sol atriyal dilatasyon ve sol ventrikul hipertrofisi gibi yapisal kalp hastali gi olanlarda daha siktir (5,6). Framingham calismasinin 38 yillik takip verilerine gore yas ve predispozan faktorlerden bagimsiz olarak, erkeklerde kadinlara gore 1.5 kat daha fazla AF riski bulunmaktadi r (4). Genel populasyonda yasam beklentisinin artmasiyla birlikte artan AF prevalansinin, bu aritmiyi daha onemli bir halk sagligi problemi olarak karsimiza cikaracagi beklenmektedir (7).

Atriyal Fibrilasyon ve Tromboembolik Olaylar

Atriyal fibrilasyona bagli mortalite ve morbiditenin en onemli nedeni tromboembolik olaylardir (3). Klasik olarak, Virchow triad'i nin komponentleri olan, kan stazi, endotel disfonksiyonu ve hiperkoagulabilite durumu trombus olusumu icin gerekli olan ortami yaratmaktadir (8). Atriyal fibrilasyon, hemostazis, platelet fonksiyonu ve trombozda anormalliklere sebep olarak koagulabiliteyi artirmaktadir (9). Atriyal fibrilasyonda artmis trombojenitenin gostergesi olarak, fibrin, D-dimer, fibrinojen; platelet aktivasyonunun gostergesi olarak solubl p- selektin (10, 11) ve endotelyal disfonksiyonun gostergesi olarak da von Willebrandt faktorun artmis oldu gu degisik calismalarla gosterilmistir (12).

Atriyal fibrilasyon efektif olmayan, disorganize atriyal kontraksiyonlara neden olmakta (1, 2), koordinasyonsuz atriyal kontraksiyonlar, kan akiminin yavaslamasina, atriyumun yetersiz bosalmasina ve sonucunda atriyal apendikste trombus olusumuna yol acmaktadir. Stazin presipite ettigi trombus, kan dolasimi boyunca yayilabilecek emboliler icin bir kaynak olup, AF'li hastalarda semptomatik embolilerin %80'ini beyne giden emboliler olusturmaktadir (1). Nonromatizmal AF'li hastalarda iskemik inme orani yilda ortalama %5'tir ve bu oran AF olmayanlara gore 2-7 kat daha fazladir. Romatizmal kalp hastaligi olan AF'li hastalarda ise kontrol grubuna gore 17 kat daha fazla inme riski saptanmistir (4). Sol atriyum kaynakli emboliler, valvuler kaynakli embolilerden daha buyuk olduklari icin norolojik sekel ve siklikla da olumcul inme ile sonuclanabilirler. Atriyal fibrilasyon yaslilarda kognitif bozuklukla da beraber olabilir (13). Vaka kontrol calismalarinda AF'li hastalarda norofizyolojik testlerde performans dusuklugu tespit edilmistir. Mekanizmanin ise muhtemelen, sessiz serebral infarktus ve beyaz cevher hipoperfuzyonuna bagli lokoriazis kombinasyonundan kaynaklandigi dusunulmektedir ki bu tablolar AF'li hastalarda sinus ritmindekilere gore daha siktir (14, 15). Bu nedenle inme sonrasinda sekonder koruma yerine primer koruma daha mantikli bir yaklasim olarak kabul edilmektedir (1).

Atriyal fibrilasyonda sinus ritminin saglanmasinda elektriksel ve farmakolojik kardiyoversiyonun uzun donemdeki basarisi cok fazla degildir ve kardiyoversiyon inme riskini azaltiyor gibi gorunmemektedir (1). ilginc olarak yuksek inme riski tasiyan AF'li hastalarda, sinus ritmi saglanip surdurulse bile, bu hastalarin en iyi sekilde ancak uzun sureli antikoagulasyonla tedavi edilebildikleri savunulmaktadir (16).

Gunumuzdeki rehber bilgiler, AF'li butun hastalarin tromboemboli onleyici tedavi formlarindan birini kullanmalarini gerekli gormektedir (17). Son 15 yil icerisinde nonvalvuler AF'li (NVAF) hastalarda yapilan randomize calismalarin metaanalizinde, ayarlanmi s dozda warfarinin olumcul olan ve olmayan inmeyi %65 orani nda azalttigi gosterilmistir (1). Avrupa Atriyal Fibrilasyon calismasinda ise warfarin ile %66 gorece, %4-8 mutlak risk azalmasi tespit edilmistir (18). Bircok calisma, NVAF'a bagli trombozun onlenmesinde warfarin ve aspirinin rolunu arastirmistir. Bu calismalari n metaanalizine gore, AF'de antikoagulasyon ile inme riski %62, aspirin ile ise %22 oraninda azalmistir (19).

Nonvalvuler AF'de inme riskinin belirlenmesi icin bircok yakla sim gelistirilmistir. Gunumuzde hangi kriterlerin en iyi olduguna dair genel bir fikir birligi bulunmamaktadir. Butun yaklasimlarda inme hikayesinin varligi, yasin 75'in uzerinde olmasi, kontrolsuz hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliginin varligi yuksek riskli hasta grubunu tanimlarken, bazi yaklasimlara gore diyabetes mellitus ve kontrollu hipertansiyon da yuksek risk kriterleri arasindadi r. Kronik ve paroksismal AF'de inme oranlari ilginc olarak benzerdir ve paroksismal AF'li bircok hasta antikoagulasyondan fayda gormektedir. Primer koruma calismalarinin sonuclarina gore, aspirin kullanimi ile AF'li hastalarin ucte biri dusuk (yilda %2' den az), ucte biri yuksek (yilda %4' ten fazla), ucte biri ise orta (yilda %2-4) derecede tromboemboli riski tasimaktadir (1). Ayarlanmis dozda warfarin yuksek riskli hastalarda faydali olurken, dusuk riskli hastalar icinse aspirin yeterli olmaktadir. Orta riske sahip hastalarda ise antikoagulan secimi hastanin tercihi, kanama riski, kaliteli antikoagulasyon monitorizasyonu imkani gibi faktorlere bagli olarak duzenlenmektedir. Kisaca en uygun antikoagulan tedavi secimi, hastanin bireysel inme ve kanama riskine bagli olarak yapilmalidir (1).

Warfarin Kullanimina Ait Guclukler

Dusuk molekul agirlikli heparin ve warfarin, klinik uygulamada karsilasilan problemlere ragmen gunumuzde kullanilmakta olan antikoagulan tedavilerdir (20). Warfarin kullanimi ile inmenin onlenmesi icin hedef INR (international normalized ratio) degeri 2 ila 3 arasinda olmalidir (21). INR 1.5-1.7 araligina dustugunde inme riski 2-3 kat artarken 3'u gectiginde ise kanama riski anlamli olarak artmaktadir. Nonvalvuler AF'li 1000 hasta bir yil boyunca warfarin ile tedavi edilecek olursa, muhtemelen 2 major kanama izlenecek, fakat yaklasik 30 inme vakasi da onlenmis olacaktir (22). INR' yi 2 ila 3 arasinda tutmak ise oldukca zordur. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF III) calismasinda hastalar ve arastirmacilar cok iyi motive edilmis, hemsireler her ay protrombin zamanlarini takip etmis, hekim kontrolunde warfarin dozlari ayarlanmis ve warfarin nomogrami kullanilmis olmasina ragmen INR degerlerinin sadece %61'i 2 ila 3 arasinda olabilmistir (23). Minidose Warfarin (MIWAF) calismasinda ise ayarlanmis dozda warfarin grubunda hastalar ancak tedavi surelerinin %70'ini optimal terapotik INR degeri olan 2 ila 3 arasinda olacak sekilde gecirmislerdir (24). Warfarinin terapotik penceresi, antikoagulasyon seviyesinin siklikla monitorize edilmesini gerektirecek sekilde oldukca dardir (21). Ozellikle yasli hastalarda intrakraniyal kanamayi 7-10 kat artirma ihtimali yararlanimini azaltmaktadir (25). Atriyal fibrilasyonlu yasli hastalar inme icin yuksek riske sahip olsalar da, bu grupta antikoagulasyona bagli komplikasyonlardan korkuldugu icin warfarin kullanimina ait klinik karari vermek guctur (7). Randomize calismalari n sonuclarina ragmen, bu yuksek risk grubunda antikoagulasyonun duzeyi konusunda tam bir netlik bulunmamakta ve acikca antikoagulasyon optimal olarak uygulanamamaktadir (26). Aspirin bazen bircok hekim tarafindan daha guvenilir bir alternatif olarak dusunulmektedir (19). Yasli hastalar genclere gore antikoagulasyona daha duyarlidirlar ve warfarinin daha dusuk dozlarina ihtiyac duyarlar (27). Antikoagulasyona karsi artmis bu duyarlilik, dusuk vucut agirligi veya farmakokinetikteki degisikliklerle aciklanamamakla birlikte, yaslilarda renal ve hepatik kan akimi ve fonksiyonlari nda yaslanmaya ve hastaliklara bagli olabilecek azalmalar neticesinde ilac klirensinde azalmalar gorulebilmektedir. Bu nedenle, yaslilarda antikoagulan dozlarinin sik olarak monitorizasyonu ve modifikasyonu gerekmektedir. Yaslilarda sik olan baska hastaliklara bagli cogul ilac kullanimi durumu da istenmeyen ilac etkilesimlerine yol acabilir (28). Etkinliklerine ait kanitlar ve rehber onerilere ragmen oral antikoagulanlar; kanama riskinin artmasi (29), kontrendikasyonlar (30), koagulasyon testleri icin sik yapilan venoz giri simler nedeniyle hayat kalitesinde degisiklikler yaratmakta ve bircok hastaya verilememektedir (31). Sonuc olarak warfarine alternatif antikoagulan arayislari surmektedir (32).

Ximelagatran, tromboembolinin tedavi ve onlenmesinde antikoagulan olarak kullanilmak uzere arastirmalari devam eden bir oral direkt trombin inhibitorudur. Ximelagatranin perioperatif donemde tromboembolinin onlenmesindeki etkinligi saptanmis olup yakin zamanda antikoagulan secenegi olarak warfarinin yerini alma potansiyeline sahip oldugu dusunulmektedir. Atriyal fibrilasyon ve akut koroner sendrom gibi antikoagulasyonun gerekli oldu gu diger alanlarda ximelagatranin etkinlik ve daha ustun olan guvenilirlik profilini kanitlamaya yonelik calismalar devam etmektedir (1).

Ximelagatran Etki Mekanizmasi ve Klinik Calismalar

Trombus olusumu ve ilerlemesinin durdurulmasi antikoagulan tedavinin amaclaridir. Trombin olusumu, hemostazis ve trombozda kilit rol oynar ve trombus olusumu icin gerekli olan fibrin olusumunda gorevlidir. Antikoagulasyonda hedef dogrudan veya dolayli olarak trombin olusumunun onlenmesidir. Trombin olusumunun dogrudan inhibisyonu fibrinojenin fibrine yikilmasini onleyerek, koagulasyonun son asamasini ve dolayisiyla takip eden trombus olusumunu bloke eder (8). Ximelagatran, direk trombin inhibitorleri olarak bilinen yeni bir antikoagulan sinifina aittir. Oral alimini takiben hizli absorbsiyonu ve aktif formu olan melagatrana donusumu etkisinin hizli baslamasini saglar (33). Melagatran, spesifik olarak alfa trombini potent ve kompetitif olarak inhibe eder (34). Tek bir oral dozun alimindan sonraki 2 saat icerisinde trombin olusumunda anlamli inhibisyon gerceklesir. Melagatranin yari omru 2.5-5 saat olup ilacin kesilmesinden sonra hizli olarak trombin aktivasyonunun restorasyonuna izin verir (35). Melagatran hem pihtidaki hem de dolasimdaki trombine kompetitif olarak baglanabilir (36). Vucut kompartmanlarinda birikmez ve temel olarak metabolize olmami s sekilde bobrek yoluyla atilir (37). Plazma proteinlerine baglanmadigi icin stabil ve onceden tahmin edilebilir bir farmakokinetik profile sahiptir (37-39). Vucut agirligi, yas, cinsiyet ve etnik orijinden etkilenmez (39). Etkisinin hizli baslamasi ve hepatik sitokrom P450 enzim sisteminden bagimsiz olan metabolizmasi ile dusuk bir ilac etkilesimi potansiyeli vardir ve gida etkilesimi bilinmemektedir (38, 39). Boylece koagulasyon monitorizasyonu ve doz ayarlamasi gerekmemektedir (39). Platelet faktor 4'e baglanmadigi icin heparin gibi trombositopeniye neden olmamaktadir (40). Onerilen terapotik plazma konsantrasyonlari sinirlari icerisinde melagatran, insan plazmasinda in-vitro ve ex-vivo olarak aktive parsiyel tromboplastin zamaninda (APTT-intrensek koagulasyon yolunun bir indikatoru) ilimli uzamaya yol acar. Saglikli gonullulerde yapilan bir calismada, ximelagatranin trombin olusumu ve platelet aktivasyonunu inhibe ettigi gosterilmistir. Melagatran ile saglanan platelet aktivasyonu inhibisyonu, enoksaparin ile saglanan dolayli antitrombin aracili inhibisyondan daha ustundur (41). Ximelagatranin plateletler uzerindeki bu ustun etkisinin, platelet trombin reseptorlerinin katalitik olarak aktif trombin'lerce daha az isgal edilmesine ve kucuk molekuler buyuklugune bagli oldugu dusunulmektedir (42). Bu bilesimin warfarine en buyuk ustunlugu klinik kullaniminin daha kolay olmasidir. Terapotik kan konsantrasyonunu saglamak icin her ne kadar gunde iki kez oral doz gerekse de antikoagulasyon monitorizasyonu gerekmemektedir.

Ximelagatran ile yapilan ilk klinik calismalar, ozellikle ortopedik cerrahi uygulanan venoz tromboemboli riski tasiyan hastalarla ilgilidir. METHRO (Melagatran For Thrombin Inhibition In Orthopaedic Surgery) calismalari melagatran-ximelagatran kombinasyonlari nin kullanimina ait olumlu kanitlarin saglandigi ilk calismalardi r (43). METHRO I calismasinda, kalca ve diz operasyonu geciren hastalarda subkutan melagatran ve ximelagatran kombinasyonu ile dalteparin karsilastirilmistir. Melagatran-ximelagatran kombinasyonu, hemorajik komplikasyonlari artirmadan tromboemboliyi onlemede dalteparin kadar etkili bulunmustur (44). Bu calismayi genis ve randomize bir calisma olan METHRO II takip etmistir. METHRO II'de ayni grup hasta uzerinde melagatran-ximelagatran kombinasyonunun uc farkli dozu ile dalteparin karsi-lastirilmistir. Dalteparin ile karsilastirildiginda en yuksek melagatran-ximelagatran dozlarinin anlamli olarak dusuk venoz tromboemboli riski ile birlikte olmasi ve venoz tromboemboli ile melagatran-ximelagatran dozlari arasinda negatif bir iliskinin bulunmasi bu calismanin en carpici sonucudur. Ayrica en yuksek dozda melagatran-ximelagatran kullanilan gruptaki kanama riskindeki artis, dalteparin grubu ile karsilastirildiginda anlamli bulunmamistir. Bu sonuclar, fraksiyone heparine gore bu ajanin guvenilirligini ortaya koymaktadir (45). Ortopedik cerrahiyi takiben tromboembolinin onlenmesine ait diger melagatran-ximelagatran calismalarinin sonuclari METHRO calismalarinin bulgulariyla uyumludur (46). THRIVE III calismasinda; 6 ay boyunca standart antikoagulan tedavi alan hastalarda venoz tromboembolinin sekonder korumasi nda ximelagatranin etkinligi arastirilmistir. Venoz tromboemboliye, ximelagatran alan grupta plaseboya gore anlamli olarak daha az rastlanmistir (47). Butun bu calismalar, bu yeni antikoagulanin karsilastirilabilir bir guvenilirlik profiliyle tromboemboliyi onlemedeki ustunlugunu ortaya koymaktadir (46).

Kalca ve diz replasmanlari sonrasinda venoz tromboembolinin ximelagatran ile onlenebileceginin gosterilmesiyle birlikte AF'li hastalarda inmenin onlenmesi problemine yonlenilmistir. SPORTIF II, cok merkezli, prospektif, randomize, paralel grup, doz belirleme calismasidir. Nonvalvuler AF'li hastalarda, uc ayri sabit doz ximelagatran (20-40-60 mg) ile INR 2-3 olacak sekilde ayarlanmi s dozda warfarin guvenilirlik ve tolerabilite acisindan karsilastirilmistir. Calisma suresi 12 hafta oldugu icin her gruptaki embolik komplikasyonlar tam olarak degerlendirilememistir. Gruplar arasinda klinik ve tromboembolik olaylar acisindan anlamli fark bulunmamistir. Fakat bu bulgularin degerlendirilmesi calisma suresinin kisaligi nedeniyle sinirli olmustur. Kanama acisindan ximelagatran ve warfarin acisindan fark bulunmamasi, her iki ilacin karsilastirilabilir bir guvenilirlik profili oldugunu dusundurmustur (48). SPORTIF III ve IV calismalari; AF'li hastalarda tromboembolinin onlenmesinde ximelagatranin rolunu arastiran en genis ve oral direkt trombin inhibitorlerinin guvenilirlik ve etkinligini arastiran ilk faz III calismalardir (49, 50).

SPORTIF III, ximelagatranin inme ve sistemik embolinin onlenmesinde warfarin kadar etkili olup olmayacagini arastirmak uzere planlanan randomize, acik uclu bir calismadir. Nonvalvuler AF'li hastalarda gunde iki kez 36 mg ximelagatran, INR 2-3 olacak sekilde warfarin ile karsilastirilmistir. Calismaya dahil edilen hastalarda AF'ye ilaveten daha once gecirilmis inme oykusu veya hipertansiyon ve kalp yetmezligi gibi inme icin ek bir risk faktorunun varligi aranmistir. inme (iskemik veya hemorajik) ve sistemik embolik olaylar primer sonlanma noktasi olarak kabul edilmistir. Cali sma populasyonu NVAF'lu 3407 hastadan olusmakta olup %24'unde inme hikayesi, %72'sinde hipertansiyon ve %34'unde sol ventrikul disfonksiyonu bulunmaktaydi. Ekim 2002 tarihinde

toplam 4941 risk altindaki hasta yilina ulasilmis, primer olaya warfarin grubunda %2.3 (56 hasta) ve ximelagatran grubunda %1.6 (40 hasta) oraninda saptanmistir. Her yil icin mutlak risk azalmasi her hasta yili icin % 0.7 (%95 CI-0.1-1.4) ve gorece risk azalmasi ise %29 (%95 CI-6.5- 52) bulunmustur. Hemorajik inme warfarin grubunda 9, ximelagatran grubunda 4 hastada izlenirken (p=0.266); major kanama warfarin grubunun %1.8'inde, ximelagatran grubunun ise %1.3'unde tespit edilmistir (p=0.228). Major ve minor kanama kombine analizinde ise ximelagatran lehine % 14 relatif risk azalmasi bildirilmistir (p=0.0065) (49). Sonuc olarak; koagulasyon monitorizasyonu yapilmaksizin gunde iki kez sabit dozda kullanilan ximelagatran, NVAF'lu yuksek inme riskine sahip hastalarda tromboembolinin onlenmesinde en az warfarin kadar etkin bulunmustur (49).

SPORTIF V calismasi bircok yonden SPORTIF III'e benzemektedir. Nonvalvuler AF'li inme icin risk faktoru olan hastalarda ayarlanmis dozda warfarin ile sabit dozda ximelagatrani karsilastiran 3922 hastayi kapsayan randomize, cift kor bir calismadir. Protokol, 4000 hasta yilini iceren bir takip suresini kapsamaktadir. Hastalar gunde iki kez 36 mg sabit doz ximelagatran veya warfarin (hedef INR 2-3 olacak sekilde) alacak sekilde iki gruba ayrilmi slardir. Primer sonlanma noktalari olan inme veya sistemik embolik olay ximelagatran grubunda 51 hastada (yilda %1.6), warfarin grubunda ise 37 hastada (yilda %1.2) tespit edilmis ve fark istatistiksel olarak anlamli bulunmamistir (p=0.13). Major kanama oranlari her iki grup arasinda benzer bulunmustur. Buna ragmen, kombine major ve minor kanama oranlari ximelagatran ile tedavi edilen grupta anlamli olarak daha az (%37' ye karsilik %47) bulunmu stur (p<0.001) (50).

Alanin transaminaz serum seviyeleri ximelagatran alan hastalari n %6'sinda, warfarin alanlarin ise %0.8'inde normal seviyenin ust sinirinin 3 katini asmistir (p<0.001) (50). Bu etkinin onemsiz bir faktor mu oldugu, yoksa bu ilacin kullanimini sinirlayan bir etki mi oldugunu belirlemek icin faz 4 calismalara ihtiyac vardir (43). Serum bilirubin seviyesi ise ximelagatran grubundaki hastalarin % 0.4' unde normal seviyenin ust sinirinin 2 katina cikmistir. Bu degisiklikler tedavinin ilk alti ayi boyunca olusmus ve tedavi kesilsin veya kesilmesin normale donmustur (50). Bu reaksiyonlarin mekanizmasi henuz bilinmese de, ximelagatran tedavisinin baslangicindan sonraki ilk aylar icerisinde hepatik fonksiyonlarin takip edilme gerekliligini ortaya koymustur. Ayrica kreatinin klirensi 30ml/ dk'dan az olan hastalar calismaya dahil edilmedigi icin bobrek fonksiyonlari bozulmus olan hastalarda ximelagatranin guvenilirlik ve etkinligini belirlemek icin ileri calismalara ihtiyac vardir (49).

Sonuc

Tromboembolik olaylar, AF'nin mortalite ve morbiditeye sebep olan en ciddi komplikasyonudur. Warfarin, tromboembolik olaylara karsi, oldukca yuksek etkinlikte koruma saglasa da etki baslangicinin gec olmasi, sik koagulasyon monitorizasyonu ve doz ayarlamasi gereksinimi, potansiyel gida ve ilac etkilesimi ve artmis kanama riski gibi faktorler kullanimini sinirlamaktadir. Kullanim guclugu ile beraber ozellikle inme riski yuksek yasli hastalarda ongorulemeyen etkisi daha guvenilir ve kolay uygulanabilir alternatif ilaclara ihtiyac dogurmustur. Ximelagatran, ilac ve gida etkilesiminin olmamasi, koagulasyon monitorizasyonu ve doz ayarlamasi gerektirmemesi gibi kullanim kolayliklari nedeniyle tromboembolinin tedavi ve onlenmesinde warfarine alternatif olabilecek etkinlikte bir antikoagulan olarak kabul edilmektedir. Nitekim bugune kadar yapilan klinik calismalar, ximelagatranin guvenli ve en az warfarin kadar etkili oldugunu gostermektedir. Bugun icin ximelagatranin warfarine daha ustun oldugunu ortaya koyan bir bilgi mevcut degildir. Yakin gelecekte ximelagatranin warfarinin yerini alacagini soyleyebilmek icin bu konuda daha fazla calismaya ihtiyac duyulmaktadir.

Kaynaklar

(1.) Hart RG. Atrial fibrillation and stroke prevention. N Engl J Med 2003; 349: 1015-6.

(2.) Berry C, Alan R, Taylor J, Brady AJ. Atrial fibrillation in the elderly. Br J Cardiol 2003; 10: 373-8.

(3.) Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, Manning WJ, Petersen P, Singer DE. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 194-206.

(4.) Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-8.

(5.) Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982; 306: 1018-22.

(6.) Gerdts E, Oikarinen L, Palmieri V, Otterstad JE, Wachtell K, Boman K. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) Study. Correlates of left atrial size in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) Study. Hypertension 2002; 39: 739-43.

(7.) Kamath S, Lip GY. Atrial fibrillation in the elderly: anticoagulation strategies and indications in the very elderly. Am J Geriatr Cardiol 2002; 11: 357-62.

(8.) Hamaad A, Tayebjee MH, Lip GYH. Ximelagatran: The future in anticoagulation practice. Br J Cardiol 2004; 11: 229-34.

(9.) Kumagai K, Fukunami M, Kitabatake A, Kamada T, Hoki N. Increased cardiovascular clotting in patients with chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 377-80.

(10.) Sohara H, Amitani S, Kurose M, Miyahara K. Atrial fibrillation activates platelets and coagulation in a time-dependent manner: a study of patients with paroxysmal atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 106-12.

(11.) Blann AD, Lip GY. Hypothesis: is soluble P-selectin a new marker of platelet activations Atherosclerosis 1997; 128: 135-8.

(12.) Lip GY, Blann A. von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorderss Cardiovasc Res 1997; 34: 255-65.

(13.) Sabatini T, Frisoni GB, Barbisoni P, Bellelli G, Rozzini R, Trabucchi M. Atrial fibrillation and cognitive disorders in older people. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 387-90.

(14.) Ezekowitz MD, James KE, Nazarian SM, Davenport J, Broderick JP, Gupta SR. Silent cerebral infarction in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. Circulation 1995; 92: 2178-82.

(15.) Raiha I, Tarvonen S, Kurki T, Rajala T, Sourander L. Relationship between vascular factors and white matter low attenuation of the brain. Acta Neurol Scand 1993; 87: 286-9.

(16.) Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825-33.

(17.) Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL, et al. American College of Cardiology; American Heart Association; European Society of Cardiology; North American Society of Pacing and Electrophysiology. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J 2001; 22: 1852-923.

(18.) Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: 1255-62.

(19.) Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA . Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.

(20.) Stollberger C, Finsterer J, Langer T, Schneider B, Wehinger C, Hopmeier P, et al. Problems, interventions and complications in longterm oral anticoagulation therapy. J Thromb Thrombolysis 2002; 14: 65-72.

(21.) Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest Effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996; 335: 540-6.

(22.) Hankey GJ. Non-valvular atrial fibrillation and stroke prevention. National Blood Pressure Advisory Committee of the National Heart Foundation. Med J Aust 2001; 174: 234-9.

(23.) Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet 1996; 348: 633-8.

(24.) Pengo V, Zasso A, Barbero F, Banzato A, Nante G, Parissenti L, et al. Effectiveness of fixed minidose warfarin in the prevention of thromboembolism and vascular death in nonrheumatic atrial fibrillation. Am J Cardiol 1998; 82: 433-7.

(25.) Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 1996; 156: 409-16.

(26.) McCrory DC, Matchar DB, Samsa G, Sanders LL, Pritchett EL. Physician attitudes about anticoagulation for nonvalvular atrial fibrillation in the elderly. Arch Intern Med 1995; 155: 277-81.

(27.) Wynne HA, Kamali F, Edwards C, Long A, Kelly P. Effect of ageing upon warfarin dose requirements: a longitudinal study. Age Ageing 1996; 25: 429-31.

(28.) Weiner DK, Hanlon JT, Studenski SA. Effects of central nervous system polypharmacy on falls liability in community-dwelling elderly. Gerontology 1998; 44: 217-21.

(29.) Bleeding during antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1996; 156: 409-16.

(30.) Sudlow M, Thomson R, Thwaites B, Rodgers H, Kenny RA. Prevalence of atrial fibrillation and eligibility for anticoagulants in the community. Lancet 1998; 352: 1167-71.

(31.) Brass LM, Krumholz HM, Scinto JM, Radford M. Warfarin use among patients with atrial fibrillation. Stroke 1997; 28: 2382-9.

(32.) Lorenzoni R, Lazzerini G, Cocci F, De Caterina R. Short-term prevention of thromboembolic complications in patients with atrial fibrillation with aspirin plus clopidogrel: the Clopidogrel-Aspirin Atrial Fibrillation (CLAAF) pilot study. Am Heart J 2004; 148: e6.

(33.) Bredberg U, Eriksson UG, Taure K, Johansson L, Frison L. Gustafsson D. Effects of melagatran, a novel direct thrombin inhibitor, in healthy volunteers, following intravenous, subcutaneous and oral administration. Blood 1999; 94(Suppl): 28a.

(34.) Gustafsson D, Nystrom J, Carlsson S, Bredberg U, Eriksson U, Gyzander E, et al. The direct thrombin inhibitor melagatran and its oral prodrug H 376/95: intestinal absorption properties, biochemical and pharmacodynamic effects. Thromb Res 2001; 101: 171-81.

(35.) Gustafsson D, Elg M. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran and its active metabolite melagatran: a mini-review. Thromb Res 2003; 109 Suppl 1: 9-15.

(36.) Elg M, Gustafsson D, Deinum J. The importance of enzyme inhibition kinetics for the effect of thrombin inhibitors in a rat model of arterial thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1286-92.

(37.) Wahlander K, Lapidus L, Olsson CG, Thuresson A, Eriksson UG, Larson G, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical effects of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in acute treatment of patients with pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Thromb Res 2002; 107: 93-9.

(38.) Eriksson UG, Bredberg U, Gislen K, Johansson LC, Frison L, Ahnoff M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ximelagatran, a novel oral direct thrombin inhibitor, in young healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 35-43.

(39.) Johansson LC, Frison F, Logren U, Fager G, Gustafsson D, Eriksson UG.Influence of age on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 485-92.

(40.) Weitz JI. A novel approach to thrombin inhibition. Thromb Res 2003; 109 Suppl 1: 17-22.

(41.) Sarich TC, Wolzt M, Eriksson UG, Mattsson C, Schmidt A, Elg S, et al. Effects of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, rhirudin and enoxaparin on thrombin generation and platelet activation in healthy male subjects. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 557-64.

(42.) Bates SM, Weitz JI. Direct thrombin inhibitors for treatment of arterial thrombosis: potential differences between bivalirudin and hirudin. Am J Cardiol 1998; 82: 12-8.

(43.) Donnan GA, Dewey HM, Chambers BR. Warfarin for atrial fibrillation: the end of an eras Lancet Neurol 2004; 3: 305-8.

(44.) Eriksson BI, Arfwidsson AC, Frison L, Eriksson UG, Bylock A, Kalebo P,et al. A dose-ranging study of the oral direct thrombin inhibitor, ximelagatran, and its subcutaneous form, melagatran, compared with dalteparin in the prophylaxis of thromboembolism after hip or knee replacement: METHRO I. MElagatran for THRombin inhibition in Orthopaedic surgery. Thromb Haemost 2002; 87: 231-7.

(45.) Eriksson BI, Bergqvist D, Kalebo P, Dahl OE, Lindbratt S, Bylock A, et al. Melagatran for Thrombin inhibition in Orthopaedic surgery. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet 2002; 360: 1441-7.

(46.) Francis CW, Davidson BL, Berkowitz SD, Lotke PA, Ginsberg JS, Lieberman JR, et al. Ximelagatran versus warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized, double-blind trial. Ann Intern Med 2002; 137: 648-55.

(47.) Eriksson H, Wahlander K, Lundstrom T, Lundstrom T, Clason SB, Schulman S. For the THRIVE III Investigators. Extended secondary prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran for 18 months after 6 months of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a randomized, placebo-controlled trial. Abstracts of the American Society of Hematology 44th Annual Meeting; December 6-10, 2002; Philadelphia, Pennsylvania. USA. Blood 2002; 100: Abstract 297.

(48.) Petersen P, Grind M, Adler J. SPORTIF II Investigators. Ximelagatran versus warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation. SPORTIF II: a dose-guiding, tolerability, and safety study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1445-51.

(49.) Olsson SB. Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 1691-8.

(50.) Albers GW, Diener HC, Frison L, Grind M, Nevinson M, Partridge S, et al. SPORTIF Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 690-8.

Yazisma Adresi: Dr. M. Timur Selcuk, Turkiye Yuksek ihtisas Hastanesi, Kardiyoloji Bolumu, Ankara, Turkiye Tel.: 0312 331 65 70 Fax: 0312 331 65 70 Gsm: 0505 514 63 87 E-mail: timurselcuk@hotmail.com
COPYRIGHT 2007 Galenos Yayincilik
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2007 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:Review/Derleme
Author:Selcuk, Hatice; Selcuk, M. Timur; Maden, Orhan
Publication:The Anatolian Journal of Cardiology (Anadolu Kardiyoloji Dergisi)
Geographic Code:7TURK
Date:Mar 1, 2007
Words:4450
Previous Article:Simultaneous percutaneous atrial septal defect closure and percutaneous coronary intervention/Perkutan koroner girisim ve atriyal septal defektin...
Next Article:Pre-hospital thrombolytic therapy/Hastane oncesi trombolitik tedavi.
Topics:


Related Articles
ACCP REDEFINES STANDARD OF CARE FOR ATRIAL FIBRILLATION.
The surgical treatment of atrial fibrillation/Atriyal fibrilasyonun cerrahi tedavisi.
Antithrombotic therapy in atrial fibrillation with ximelagatran: can it be an alternative to warfarin?/Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile...
Antithrombotic therapy in atrial fibrillation with ximelagatran: can it be an alternative to warfarin?/Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile...
Ximelagatran cannot be an alternative to standard warfarin therapy in chronic atrial fibrillation/ Antithrombotic therapy in atrial fibrillation with...
Case of Phlegmasia cerulea dolens as a rare complication in deep venous thrombosis / Derin ven trombozunda nadir bir komplikasyon olarak Phlegmasia...

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2019 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters