Printer Friendly

Angioedema: diagnosis and treatment approaches/Anjiyoodem: tani ve tedavi yaklasimlari.

Summary

Angioedema (AE) is defined as sudden, localized and transient swelling of the skin and/or mucous membranes. This swelling condition is a result of interstitial edema from vasoactive mediators increasing the permeability of postcapillary venules of the subcutaneous and submucosal tissues. When localized to the skin, It presents as asymmetric, nonpitting, nondependent, and occasionally painful edema. However, mucosal attacks, such as laryngeal edema and bowel involvement can produce severe discomfort and life-threatening symptoms. There are several forms including those involving dysfunction or depletion of the C1-inhibitor gene (classical hereditary AE types and acquired AE), allergic AE, drug-induced AE (nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced AE, angiotensin converting enzyme inhibitor-induced AE), idiopathic and a recently described form, HAE type 3. These various forms of AE have overlapping symptoms, but some unique clinical and historical features as well as presence of accompanying urticaria can aid in the differential diagnosis. The key to successful management is to rule out conditions that masquerade as AE, detection and avoidance of triggers, early recognition of attacks, and aggressive airway management when warranted. In this article, common and rare forms as well as clinical symptoms, differential diagnosis, and treatment approaches for AE are reviewed.

Key Words: Angioedema, diagnosis, differential diagnosis, treatment

Ozet

Anjiyoodem (AE) deri ve/veya mukozalarin ani baslangicli gecici lokalize odemi olarak tanimlanir. Bu sisme tablosu subkutan ve submukozal dokulardaki postkapiller venullerin gecirgenligini arttiran cesitli vazoaktif mediyatorlerin araciligiyla olusan interstisyal odem sonucunda meydana gelir. Deriye lokalize oldugunda asimetrik, gode birakmayan, yer cekimiyle yer degistirmeyen ve bazen agrili olabilen sisme Ile karakterizedir. Bununla birlikte laringeal odem ve barsak tutulumu gibi mukozal ataklar siddetli rahatsizliga ve hayati tehlike olusturan semptomlara yol acabilir. Cesitli AE formlari arasinda C1 inhibitor geninin disfonksiyonu veya eksikligi ile iliskili AE (klasik herediter AE tipleri ve edinsel AE), allerjik AE, ilaclarla iliskili AE (steroid disi antiinflamatif ilaclara bagli AE, anjiyotensin donusturucu enzim inhibitorlerine bagli AE), idiyopatik AE ve yakin zamanda tanimlanan tip 3 herediter AE bulunmaktadir. Bu degisik AE formlarinda ortusen semptomlar olabilmekle birlikte bazi ozgun klinik ve oyku ozellikleri yaninda eslik eden urtikaryanin varligi ayirici tanida yardimci olabilir. AE benzeri tablolari dislamak, tetikleyici faktorleri saptamak ve uzaklastirmak, ataklari erken farketmek ve gerekli oldugunda agresif solunum yolu acikligini saglamak basarili tedavinin temelini olusturur. Bu makalede AE'nin sik ve nadir gorulen formlari yaninda klinik semptomlari, ayirici tanilari ve tedavi yaklasimlari derlenmistir.

Anahtar Kelimeler: Anjiyoodem, tani, ayirici tani, tedavi

Giris

Anjiyoodem (AE) deri, ust solunum yolu ve/veya gastrointestinal mukozalari etkileyen derin yerlesimli gecici lokalize odem ile karakterizedir. Etyopatogenezine gore farkli AE tablolari olsa da, cesitli vazoaktif mediyatorlerin salinimi ile subkutan ve submukozal dokulardaki postkapiller venullerin gecirgenligindekI gecici artis sonucunda olusan odem tumunde saptanan ortak ozelliktir (1-4). Mast hucre degranulasyonuna bagli olusan histamin aracili AE (idiyopatik AE ve allerjik AE) immunglobulin E (IgE) aracili allerjik reaksiyon disinda, anestezik madde, kontrast madde veya opiyatlar gibi bazi ajanlarla dogrudan anafilaktoid reaksiyon seklinde ya da mast hucre IgE reseptorune veya mast hucresine bagli IgE'ye karsi olusan otoantikorlar araciligiyla da olusabilir. Bunun yaninda prostoglandin D2, sisteinil lokotrien (LT)'ler, sitokinler ve kemokinler gibi yeniden sentezlenen mast hucre mediyatorleri de rol oynayabilir (5). Klasik herediter AE (HAE), anjiyotensin donusturucu enzim (ADE) Inhibitorlerine bagli olusan AE, C1 inhibitor eksikligi ile birlikte olan edinsel AE (EAE) ve normal C1 inhibitor duzeyi ile birlikte olan HAE gibi bazi AE formlari ise bradikinin ve kompleman komponentleri ile iliskili olarak ortaya cikabilir (1-6).

Toplumun yaklasik %15'ini etkileyen ve kadinlarda daha sik rastlanan AE vucudun herhangi bir yerinde gorulebilmekle birlikte, yuz ve genital bolge gibi gevsek bag dokusu olan deri alanlarinda daha belirgin farkedilir. Asimetrik, gode birakmayan, yercekimiyle yer degistirmeyen, sinirlari belirsiz, eritemli veya normal deri rengindeki odeme yanma hissi veya agri gibi subjektif semptomlar eslik edebilirse de kasinti genellikle cok nadirdir (1). Yaklasik %11 oraninda tek basina gorulen AE tablosuna olgularin yaklasik yarisinda urtikaryanin da eslik ettigi bildirilmistir (2). Yaklasik 2-3 gun suren ataklar sadece bir kez gorulebilecegi gibi tekrarlayici karakterde de olabilir. Bazen deri tutulumu olmadan da olusabilen barsak duvari AE'si karin agrisi, bulanti ve nadiren barsak tikanikligina yol acabilir (3). Ozellikle C1 inhibitor eksikligi ile iliskili HAE'da ve ADE inhibitorlerine bagli olusan tekrarlayici AE'da daha fazla gorulen laringeal odeme bagli asfiksi ise olgularin %25-40'inda olumle sonuclanabilir (7). Bu nedenle AE'nin klinik formunu belirlemek prognoz acisindan onem tasimaktadir (8).

Klasik siniflamalar icinde gecen AE formlari arasinda; idiyopatik AE (IAE), allerjik AE (AAE), C1 inhibitor proteininin eksikligi veya disfonksiyonuna bagli olarak gorulen EAE ve klasik HAE (tip 1 ve tip 2), HAE tip 3 (idiyopatik, ostrogenle veya faktor 12 mutasyonuyla iliskili) ile steroid disi antiinflamatif ilaclar (SDAII) ve ADE inhibitorleri gibi belirli ilac reaksiyonlariyla iliskili olarak gorulen AE tablolari bulunmaktadir (1,3,4). Bunlarin disinda daha nadir gorulen bazi AE formlari ve sitokinlerle iliskili AE sendromlari da tanimlanmistir (1).

Idiyopatik Anjiyoodem

AE'li olgularin %38'ini olusturan tekrarlayici IAE en sik gorulen AE formudur (3,9). Herhangi bir neden olmaksizin alti ay icerisinde uc veya daha fazla atak geciren olgularla karakterizedir (3,10). Yaklasik %20 oraninda tek basina gorulen bu tabloya olgularin %49-87'sinde idiyopatik urtikaryanin eslik ettigi gozlenmistir (10,11). Siklikla kronik ve tekrarlayici ozellikte olan urtikarya ve AE'nin otoimmun tiroid hastaliklariyla iliskisi uzun suredir bilinmektedir (12). Ayrica bazi olgularda histamin salinimini saglayan fonksiyonel IgG tipinde antiyuksek affiniteli IgE reseptor (anti-Fc [member of] R1) otoantikorlari veya daha az oranda IgG tipi anti-lgE otoantIkorlarinin varligi gosterilmistir. Bu modelde yuksek affiniteli IgE reseptorunun alfa zinciri veya IgE'nin Fc kismina baglanan ve bitisik olanlar arasinda capraz baglar olusturan spesifik IgG otoantikorlari dermal mast hucrelerinin aktivasyonuna yol acarak histamin, sitokinler ve diger mediyatorlerin salinimina neden olmaktadir. Son calismalarda kompleman aktivasyonunun C5a salinimina bagli olarak bu reaksiyonu arttirdigi gosterilmistir. Kronik IAE ve urtikarya olgularinin %30-50'sinde plazmaferez, intravenoz immunglobulin veya siklosporin gibi immunmodulatuvar tedavilerin basarili bulunmasi bu tablonun otoimmun kokenli oldugu gorusunu desteklemektedir. Geri kalan idiyopatik olgulardaki kasinti ve kabarikligin nedeni tam olarak bilinmemekle beraber, bazi olgularda histamin salinimini saglayan mast hucresine spesifik immunglobulin disi bir faktorun ya da Ras/MAPkinaz yolagini etkileyen bir sinyal transduksiyon bozuklugunun rol oynayabilecegi ileri surulmustur (1).

Klinik gorunumu diger AE tablolarindan farkli olmayan bu AE formuna eslik eden semptomlar nadir olup dispne, gastrointestinal rahatsizlik ve flushing gibi semptomlar belirginse tanida daha cok idiyopatik anafilaksi dusunulmelidir. AE tablosunun kronik idiyopatik urtikarya ile birlikteligine gore daha nadir olmakla birlikte ozellikle hipokomplementemik formdaki urtikaryal vaskulitin bir komplikasyonu olarak da gorulebilecegi bildirilmistir (1-13).

IAE tanisinda otolog serum deri testi veya bazofiller, dermal mast hucreleri ya da sican bazofIl losemi hucre kulturunden histamin ve diger mediyatorlerin uyarilmis saliniminin olculmesine dayanan in vitro testler kullanilir (1-4). Idiyopatik kronik AE ve urtikaryada diyetin rolu tartismalidir. Gida koruyuculari ve boyalarina karsi olusan psodoallerjik reaksiyonlar kronik AE ve urtikaryanin nedeni olarak siklikla bildirilse de, gercek allerjik reaksiyonun cok nadir olmasi nedeniyle eliminasyon diyeti ve diger yiyecek allerji testlerinin uygulanmasinin nadiren gerekli olabileceginden sozedilmistir (1).

Urtikaryanin eslik ettigi veya tek basina gorulen otoimmun ya da otoimmun olmayan kronik AE'nin temel tedavisi aynidir. Hastalara aspirin kullanimi, zorlayici ekzersiz, asiri derecede yorgunluk, heyecanlanma ve alkol alimi gibi tetikleyici faktorlerden kacinmasi onerilmelidir. Siklikla tedaviye direncli olan bu olgularda gunde 1-2 kez kullanilan setrizin (10 mg), feksofenadin (180 mg) ve desloratadin (5 mg) gibi sedasyon etkinligi cok dusuk olan antihistaminikler en sik tercih edilen ajanlardir. Bununla birlikte geceleri hidroksizin gibi sedatif antihistaminikler eklenebilir ve sedatif olmayan antihistaminiklere direncli olan olgular gunde 4 kere olmak uzere yuksek dozlarda hidroksizin (25-50 mg), difenhidramin (25-50 mg) veya doksepin (25 mg) tedavisine yanit verebilir. Sistemik steroidler uzun sureli kullanimda cok tatmin edici olmamakla birlikte, akut alevlenmelerde (40-60 mg/gun dozunda) kisa sureli ve tedrici olarak dusurulen dozlarda kullanilabilir (1,10).

Feksofenadinin yuksek dozlarda kullanimina ragmen devam eden veya sedatif antihistaminiklerle yetersiz kontrol saglanan olgulara ek olarak siklosporin (200-300 mg/gun)veya metotreksat (10-15 mg/hafta) tedavisi onerilebilir. Ilk asama olarak en fazla uc ay sureyle 2,54 mg/kg/gun dozunda siklosporin tedavisi dusunulmelidir. Siklosporin tedavisi ile olgularin %80'inin tamamen ya da tama yakin oranda duzeldigi, tedavi kesildikten sonra da bu olgularin yaklasik ucte ikisinin remisyonda kaldigi ya da klasik antihistaminiklerle basarili olarak kontrol altina alinabildigi bildirilmistir. Diger olgularda ise tekrar siklosporin verilmesi veya metotreksat tedavisinin denenebilecegi ileri surulmustur. Ayrica intravenoz immunglobulin infuzyonu ve plazmaferez gibi ek immunmodulatuar tedaviler de kullanilabilir. Gun asiri 20-25 mg/gun dozunda kullanilan ve 2-3 haftada bir asamali olarak dozu 2,55 mg dusurulen sistemik kortikosteroid kullanimi etkili bir siklosporin alternatifidir, gunluk rutin kullanimi onerilmemekle birlikte diger tedavilerin kontrendike ya da etkisiz oldugu durumlarda kullanilabilir. Ayrica kismi antihistaminik etkisi olan H2 histamin antagonistlerinin eklenmesi steroide bagli gastrik hiperaktiviteyi de baskilar (1).

Allerjik (IgE aracili) Anjiyoodem

Hemen daima urtikarya ile birlikte gorulen akut AAE daha onceden duyarlanmis olunan allerjene maruz kalinmasini takiben dakikalar ile 1-2 saat arasinda degisen sure icinde olusur (1,3). Bu reaksiyon FcER1'e baglanmis spesifik IgE ile mast hucreleri ve bazofillerin duyarlanmasina baglidir. Spesifik antijene maruz kalma durumu birbirine komsu Fc RVleri arasinda capraz baglanmaya yol acarak intraselluler tirozin kinazlarin aktivasyonuna neden olur. Daha sonraki asamada olusan protein kinaz C aktIvasyonu ve intraselluler kalsiyum duzeyinin artisi ile histamin, triptaz ve kimaz gibi onceden mevcut mediyatorlerin degranulasyonuna ve yeni sentezlenmis mediyatorlerin sekresyonuna yol acar. Mast hucre aktIvasyonu ayrica tumor nekroz faktor-a, interlokin (IL)-3, IL-4 ve IL-5 gibi cesitli sitokinlerin transkripsiyonuna, LTC4, LTD4 ve prostoglandin D2 gibi eikozanoidlerin sentezine ve IL-8 gibi kemokinlerin transkripsiyonuna neden olur (1).

Bu tabloya en sik neden olan etmenler arasinda gidalar (ozellikle yer fistigi, kabuklu deniz urunleri, sut, yumurta, kabuklu yemisler ve kivi, muz, avokado ve kestane gibi lateksle capraz reaksiyona giren allergenleri iceren gidalar), ilaclar (ozellikle penisilin ve sulfa turevleri, aspirin, SDAII, antihipertansifler, narkotikler, oral kontraseptifler), yilan veya akrep zehiri ve radyokontrast maddeler bulunmaktadir. Klinik olarak herhangi bir lokalizasyonda olabilse de genellikle yuz (ozellikle dudaklar ve periorbital bolge), ekstremiteler ve genital bolge gibi alanlari tutmaya egilimlidir. Siddetli olgularda mukozal odem dil, bogaz ve larinksi etkileyerek dispne ve akut distrese yol acabilir. Bronkospazma bagli olusan astim veya laringeal odeme bagli stridor ile karakterize olan akut dispne tablolarina bazen anafilaksi ve sok bulgulari da eslik edebilir. Ozellikle allerjenin sindirim yoluyla alindigi durumlarda karin agrisi ve kusma da gorulebilir. Olgularin cogunda AE'ya kasintili urtikaryal dokuler eslik eder. Tipik olarak 1-3 gun icinde kendini sinirlayan bu tip 1 hipersensitivite reaksiyonu supheli allerjene yeniden maruz kalma ya da capraz reaksiyon veren maddelere maruz kalma ile tekrarlar ve bazi ilac reaksiyonlarinda eslik eden urtikarya 1-3 hafta surebilir (1-3). Akut atak doneminde semptomlarin baslamasindan sonraki ilk dort saat icinde alinan serumda mast hucre degranulasyon belirteclerinden biri olan triptaz duzeyi yuksek bulunur. Supheli allerjene karsi ELISA testi ile serumda antijen spesifik IgE bakilabilir. Deri delme testi Ile spesifik IgE aracili hipersensitivite saptanabilir, ancak tetikleyici olaydan ve antihistaminik kullaniminin durdurulmasindan birkac hafta sonra yapilmalidir (3-4). Gida hipersensitivitesinde ise intradermal delme testi istenmeyen reaksiyonlar olusturabilecegi icin yapilmamalidir. Sadece penisiline yonelik standardize edilmis testler olmasindan dolayi medikasyonlara bagli AAE tanisi oldukca zordur (4).

Semptomlara gore belirlenen akut AAE tedavi secenekleri arasinda antihistaminikler, kortikoidler ve epinefrin bulunmaktadir. Hafif semptomlari olan olgularda antihistaminikler ve antijen maruziyetinden 4-6 saat sonra olusabilecek gec faz reaksiyonlari onlemek amaciyla sistemik kortikosteroidler verilir. Klasik eriskin dozlarinda kullanilan oral veya intravenoz 50 mg difenhidramin ve 200 mg hidrokortizon, 40 mg metilprednizolon veya 40-60 mg prednizon tedavisi uygundur. Respiratuar traktus tutulumu varsa tedavideki ilk oncelik entubasyon veya nadiren trakeostomi ile havayolu acikligini saglamak ve oksijen vermek olmalidir. Intravenoz damar yolu acilmali ve odemi azaltma amaciyla subkutan veya intramuskular adrenalin gerekirse her 10 dakikada bir tekrarlanacak sekilde 0,3 mg dozunda (1:1000 dilusyonda 0,3 ml) verilmelidir. Ozellikle laringeal odem gelismis siddetli olgular en az 24 saat sureyle gozlenmelidir. Bilinen bir gida allerjisi oykusu veren ve hava yolunda sisme olusturan AE oykusu olan olgulara yanlarinda kendilerinin enjekte edebilecegi formda epinefrin tasimalari onerilmelidir. AE nedeni tahmin edilen veya ispatlanmis olan olgulara bu durumlarini bilgilendirecek sekilde tibbi uyari bilezigi takmasi tavsiye edilmelidir (1-4).

Herediter Anjiyoodem

Toplumda 50.000'de 1 kiside goruldugu tahmin edilen ve hayati tehlike olusturabilen HAE tablosu C1 inhibitor sentezini kontrol eden gendeki mutasyona bagli olarak olusmaktadir (14). Olgularin %75'inde otozomal dominant kalitimli olan HAE'nin kalan %25 olguda ise C1 inhibitor genindeki spontan mutasyonlarla meydana geldigi bildirilmistir (4). 11. koromozom (11q12-q13,1) uzerinde lokalize olan C1 inhibitor genindeki (SERPING1) mutasyonla iliskili verilere bakildiginda HAE'li olgularda 200'u askin farkli mutasyon bildirilmistir.Klasik HAE'nin tip 1 (%85) ve tip 2 (%15) olmak uzere iki ana formu bulunmaktadir. Her iki HAE tipinin klinik gorunumleri birbirinden farksiz olmakla birlikte farkli mutasyonlarla ortaya cikmaktadir (15). Tip 1 HAE'ya neden olan CI inhibitor mutasyonlari tum gen boyunca meydana gelerek etkili olarak salgilanamayan kesik veya yanlis katlanmis proteinlerin olusumuna neden olur ve C1 inhibitor duzeylerinin hem antijenik hem de fonksiyonel olarak azalmasiyla sonuclanir. Tip 2 HAE'ya neden olan mutasyonlar ise genellikle aktif alan veya komsulugundakI ekson 8'i etkiler ve fonksiyonu kusurlu olan mutant proteinin salgilanmasina yol acarak antijenik C1 inhibitor duzeylerinin normal ancak fonksiyonel C1 inhibitor duzeylerinin dusuk olmasina neden olur (14-18). Klasik HAE disinda son zamanlarda antijenik ve fonksiyonel C1 inhibitor duzeyleri normal olgularla karakterize olan tip 3 HAE formu tanimlanmistir. Ilk tanimlandiginda ozellikle gebelik, oral kontraseptif veya ostrojen replasman tedavisi sirasindaki kadinlarda gorulmesi nedeniyle ostrojene bagimli veya ostrojen ile Iliskili AE olarak adlandirilmistir (19). Bazi olgularda menars oncesinde olup puberte sonrasi ve/veya yuksek ostrojen duzeyleriyle alevlenen AE tablosu gorulurken, bazi olgularda dusuk veya normal seviyedeki ostrojen duzeylerinde bile AE gorulebildigi bildirilmistir (19-21). Daha sonralari ise akrabalik bagi olan bazi erkek olgularda da goruldugu saptanmistir (22-23). Tip 3 HAE'nin erkeklerden akrabalik bagi bulunan diger erkek olgulara da gecisinin gorulmesi nedeniyle otozomal dominant kalitimli oldugu ve penetransinin dusuk olmasi nedeniyle toplumdaki asemptomatik tasiyici kadinlarin sayisinin az olmadigi dusunulmektedir. Bu formun olusumuna neden olan olasi mediyator tam olarak bilinmemekle birlikte olgularda ve bazi akrabalarinda saptanmis olan koagulasyon faktoru 12 (Hageman faktoru) mutasyonunun artmis bradikinin uretimine neden oldugu dusunulmektedir (8). Faktor 12'nin 5q33 bolgesindeki yanlis anlamli mutasyonlarin ekson 9 icinde treonin-lizin (Thr309 Lys) degisimi ve treonin-arginin degisimi (Thr309 Arg) ile iliskili oldugu, ostrojen bagimli olan bazi olgularda ise Thr328 Lys ile iliskili oldugu gosterilmistir. Ayrica bradikinin ve aktif metabolitlerinin yikiminda rol oynayan ADE ve aminopeptidaz P genlerindeki polimorfizm sonucunda bu enzimlerin dolasimdaki duzeylerinin dusuk oldugu belirlenmistir.Nadir gorulen bu AE tipinin adlandirilmasinda klinik olarak HAE'ya benzerligi nedeniyle Tip 3 HAE, patogenezindeki farklilik nedeniyle de C1-inhibitor aktivitesi normal olan HAE ve faktor 12 mutasyonu Ile iliskili HAE gibi degisik terimler kullanilmistir (21-24).

Serin proteaz inhibitorlerinden serpin ailesinin bir uyesi olan C1 inhibitor, bazi kompleman proteazlari (C1r, C1s ve mannoz baglayan lektin Iliskili serin proteaz 1 ve 2) ile kontakt sistem proteazlarinin (plazma kallikrein ve koagulasyon faktoru XIIa) major inhibitoru ve fibrinolitik proteaz plazmin ile koagulasyon proteaz faktor Xla'nin minor inhibitorudur. HAE ataklari sirasinda bu plazma proteolitik kaskadlari aktive olur ve bazi vazoaktif maddeler uretilir. Yapilan calismalarda HAE ataklarinda damar gecirgenligini arttiran baskin mediyatorun bradikinin oldugu gosterilmistir. Kontakt sistem aktivasyonuyla uretilen bir nanopeptid olan bradikinin damar endotelyal hucreleri uzerindeki bradikinin B2 reseptorune baglanarak damar gecirgenligini belirgin bir sekilde arttirabilir (6).

HAE klinik gorunumu diger AE formlarina benzer sekilde kasintisiz, gode birakmayan, subkutan veya submukozal odem ile karakterizedir. Cocukluk doneminde 2-3 yaslarinda baslayan semptomlar puberte civarinda siddetlenir ve degisen siddette yasam boyu devam eder. Tedavi edilmeyen olgular ortalama 7-14 gunde bir atak gecirir (14-16). Bazi calismalarda minor travma ve stresin en sik gozlenen tetikleyiciler oldugu bildirilmesine ragmen ataklarin cogu bilinen herhangi bir uyaran faktor olmaksizin ortaya cikar (14). Klasik ve tip 3 HAE formlarinin eksojen ostrojen kullanimi, ADE inhibitorleri ve bazi olgularda anjIyotensin tip 2 reseptor blokeri ile tetiklenebilecegi bildirilmistir (8-14-21). Olgularin cogunda ataklarin oncesinde odem olusacak bolgede karincalanma, sicaklik, yanma veya kasinti hissi, halsizlik veya yorgunluk ya da ozellikle abdominal bir atak oncesinde bulanti, karinda gerginlik, gaz artisi veya asiri aclik hissi seklinde prodromal bir donem tanimlanir. Ayrica ucte birinde serpiginoz bir dokuntu seklinde eritema marginatum gorulebilir. Uygun tedavi yapilmadigi takdirde prodromal semptomlar hafif olgularda 2-3 gunde daha siddetli olgularda ise bes gun icinde geriler (4). Daha sonra yavas yavas artan ve 24 saat devam eden odemin siddeti sonraki 4872 saat icerisinde giderek azalir. Kollar, bacaklar, eller, ayaklar ve karin bolgesi en sik etkilenen alanlardir. Orofarengial odem daha az siklikta gorulmekle birlikte olgularin yarisindan fazlasi yasami boyunca en az bir kere larengial AE atagi gecirir. Karin veya oroferenksi etkileyen HAE ciddi rahatsizlik ve hatta olum riski olusturabilir. Abdominal ataklar siddetli karin agrisi, bulanti ve kusmaya neden olabilir. Barsak sesleri oldukca azalmis olup bazen fizik muayenede geri tepme hassasiyetinin belirlenmesi nedeniyle gereksiz cerrahi girisimlere yol acabilir. Abdominal ataklar esnasinda intersitIsyum veya peritoneal kaviteye sivi kacisi belirgin hipotansiyon ile sonuclanabilir. HAE'li olgularda en korkulan risk larengial odem olup, dogru tani ve uygun tedavinin yapilmadigi durumlarda asfiksi nedeniyle olume neden olabilir. Bu olgularda otoimmun hastaliklarin ozellikle de glomerulonefrit sikliginin artmis oldugu gozlenmistir (14). Klinik olarak tip 3 HAE'li olgularda ataklarin daha cok orofasiyal lokalizasyonlu olmasi ve abdominal ataklarin daha az siklikta olmasinin disinda klasik HAE'li olgulardan farki yoktur (19-20).

HAE olgularina siklikla gec tani konmaktadir. Bu nedenle urtikaryanin eslik etmedigi tekrarlayan AE ve karin agrisi olan olgularda mutlaka HAE akla gelmelidir. Cogu olguda AE aile oykusu olmakla birlikte, %25'ine varan oranlarda de novo bir C1 inhibitor mutasyonu bulunmaktadir. Taniyi dogrulamak ya da dislamak icin gerekli laboratuvar testleri yapilmalidir. Olgularin hemen hepsinde antijenik C1 ve C3 duzeyleri normal olmakla birlikte kalici olarak dusuk antijenik C4 duzeyleri saptanir. HAE'yi dislamak icin tarama testi olarak kullanilan C4 duzeyleri ataklar arasinda nadiren normal olabilir. Takiben istenen antijenik ve fonksiyonel C1 inhibitor duzeylerinin olcumleri HAE tanisini dogrularken ayni zamanda tip 1 (dusuk antijenik ve fonksiyonel C1 inhibitor duzeyleri) ve tip 2 (normal antijenik C1 inhibitor duzeyi, ancak dusuk fonksiyonel C1 inhibitor aktivitesi) HAE'nin ayirtedilmesine olanak saglar. Nadiren HAE'li olgularin normal fonksiyonel C1 inhibitor duzeylerine sahip oldugu ve bu olgularin bazilarinda faktor 12 mutasyonu bulundugu bildirilmistir (14-17).

Klasik HAE'nin optimal tedavisinde akut ataklarin tedavisi, kisa sureli profilaksi ve tekrarlayan ataklari onlemek icin uzun sureli profilaksi uygulamasi gibi cesitli yaklasimlar bulunmaktadir (14-16-18).

Akut ataklarin tedavisi: Semptomatik kontrol halen cogu ulkede tedavinin esasini olusturmaktadir. Abdominal ataklarda siklikla narkotik analjeziklerin kullanimi gerekli olmakla birlikte, sik tekrarlayan olgularda bagimlilik riski onemli bir endise kaynagidir. Bu nedenle tedavinin temelini antiemetik ajanlar ve yogun sivi replasmani olusturmaktadir. Orofarengial ataklarda solunum yolu acikliginin devaminin saglanmasi asil hedef olup, tum olgular gerekli oldugunda hizli entubasyon veya trakeotominin yapilabilecegi bir ortamda yakindan Izlenmelidir. Havayolu tikanikligi belirtisi olarak ses degisikligi, yutmada zorlanma ve solunum guclugu gibi belirtilerden herhangi birinin gelismesi halinde elektif entubasyon dusunulmelidir (14,16).

Klinik deneyimler HAE ataklari sirasinda epinefrinin ancak gecici bir yarar saglayabilecegi ve bazen entubasyon gereksinimini giderebilecegini gostermistir. Sistemik kortikosteroidlerin ve antihistaminiklerin anlamli bir yarar saglamamasi nedeniyle bu endikasyonda kullanilmamasi gerektigi bildirilmistir. Ataklarin onlenmesinde 17 [alpha]-alkillenmis (zayiflatilmis) androjenler ve antifibrinolitik ilaclar etkili olmasina ragmen, birkac gunde etkili olmamasi nedeniyle kisa surede tedavi icin uygun degildir (14).

HAE akut ataklarinda cesitli alternatifler onerilmekle birlikte Gida ve Hac Dairesi (FDA) tarafindan onaylanmis veya randomize kontrollu calismalari olan tedaviler azdir (4,25-28). C1 inhibitoru iceren taze donmus plazmanin bazi kontrolsuz calismalarda HAE akut ataklarinda kullaniminin yararli oldugu bildirilmekle birlikte, taze donmus plazmanin ayni zamanda kontakt sistem proteinlerini de icermesi ve bunun da bazi olgularda ataklari alevlendirebilen bradikinin ek uretimi icin substrat saglamasi nedeniyle kullanimi tartismalidir. Bu nedenle odemin kotulesmesi halinde acil entubasyona gereksinim duyulabilecek larengial odemli olgularda kullanimi sakincalidir (14). Otuz yili askin bir suredir plazma kokenli C1 inhibitor replasman tedavisinin etkili oldugu bilinmesine ragmen, HAE akut ataklarinda pastorize edilmis plazma kokenli C1 inhibitor replasman tedavisinin 20 unite/kg dozunda kullanimi yakin zamanda onaylanmistir. Bu tedavinin semptomlarin gerileme suresini kisalttigi ve klinik olarak anlamli bir yan etki olusturmadigi bildirilmistir (4).

Akut HAE ataklarinin tedavisinde bir baska alternatif ise bradikininin uretiminin veya reseptorune baglanmasinin inhibe edilmesidir. Son zamanlarda yapilan az sayidaki cift kor randomize klinik calismalarda "ecallantide" ve "icatibant" ile elde edilen umut verici sonuclar bildirilmistir. Spesifik kallikrein inhibitoru olan "ecallantide" Pichia pastoris mayasindan elde edilmis rekombinan bir proteindir. Subkutan olarak uygulanan (birer ml.lik dozlarda, 3 kez, toplam 30 mg) "ecallantide" tedavisi ile anafilaksiyi de iceren siddetli hipersensitivite reaksiyonlari gorulebilmektedir. "Icatibant" ise bradikinin B2 reseptoru antagonisti olup subkutan olarak (tek enjeksiyon, 30 mg) uygulanmaktadir. Laringeal ataklarin gerileme suresini kisalttigi bildirilen "icatibant" tedavisi ile ilk tedaviden yaklasik 10-27 saat sonra AE ataklarinin yeniden tekrarlamasi nedeniyle olgularin %10 'unda 2. kere ve %1'inde 3. kere uygulama gerekmistir. Olgularin akut AE ataklarinda evde kullanabilecegi bir tedavi secenegi olup tek yan etkisi enjeksiyon alanindaki gecici lokal agri, eritem ve sismedir. Her iki tedavi secenegi de yeni olup FDA tarafindan akut HAE ataklarinin tedavisinde kullanimi yakin zamanda onaylanmistir (4,28).

Kisa sureli profilaksi: Onemli bir dental girisim, Invaziv medikal uygulama ve cerrahi prosedurlerin planlandigi olgularda tetiklenebilecek HAE atagini onlemek amaciyla kisa sureli profilaktik tedavinin uygulanmasi yararli olur. FDA tarafindan onaylanmis bir secenek olmamakla birlikte kontrolsuz calismalara dayanan konsensus klavuzlarinda HAE'li olgularda ataklari tetikleyebilecegi dusunulen uygulamalardan once ilk secenek olarak C1 inhibitor (1 saat oncesinde 500-1500 U) tedavisi ya da C1 inhibitor bulunamiyorsa ikinci secenek olarak tetikleyici uygulamadan bir hafta once yuksek doz 17-[alpha] alkillenmis androjenler (ornegin Danazol 200 mg peroral, gunde 3 kez, 5-10 gun sureyle) veya 1-12 saat oncesinde 2 U taze donmus plazma ile plazma C1 inhibitor duzeylerinin gecici olarak arttirilmasi gibi tedaviler onerilmistir (4,17). Taze donmus plazma tedavisi androjenler ile karsilastirildiginda daha pahali ve infeksiyon riski daha fazla olan bir yaklasim olmakla birlikte ataklari onlemede veya siddetini azaltmada genellikle daha etkili oldugu dusunulmektedir (14).

Uzun sureli profilaksi: Hangi olgularda profilaktik tedavinin baslanacagini belirlemek standart klavuzlarin olmamasi nedeniyle zordur. Bununla birlikte ozellikle solunum yolunu etkileyen AE atagi oykusu olan, ayda bir veya daha fazla atak geciren ve acil medikal servise ulasimi zor olan HAE olgularinda uzun sureli profilaksi dusunulmesi gerektigi bildirilmistir. HAE profilaksisinde kullanilabilecek tedaviler arasinda 17-[alpha] alkillenmis androjenler (danazol veya stanazolol gibi), antifibrinolitikler ve son zamanlarda kesfedilmis nanofiltrelenmis ve pastorize edilmis C1 inhibitor konsantresi bulunmaktadir (4,27,28). Androjenlerin ataklari nasil onledigi tam olarak bilinmemekle birlikte C1 inhibitor duzeylerini arttirdigi dusunulmektedir (4). Randomize calismalarda androjenler ve antifibrinolitik ilaclarin etkinligi birbirleriyle karsilastirilmamis olmakla birlikte, ataklarin sikligini ve siddetini azaltmada androjenlerin daha etkili gorundugu bildirilmistir (25). Tedavi dozu tum olgularda klinik yanit goz onune alinarak yuksek dozda (ornegin Danazol 600 mg/gun) baslanip yavasca dusulmeli ya da dusuk dozda baslanarak yavasca arttirilmali ve semptomlari kontrol altinda tutacak en dusuk doz seklinde ayarlanmalidir, laboratuvar testlerin dozun ayarlanmasinda herhangi bir yarari yoktur (4,25). Ancak androjenlerin kilo alimi, menstrual duzensizlikler, akne, basagrisi, depresyon ve miyalji yaninda kolestatik sarilik, peliosis hepatis, hepatoselluler adenomlar ve serum lipid yukseklikleri gibi yan etkileri nedeniyle ayda bir duzenli olarak karaciger enzim duzeyleri ve serum lipid profilleri kontrol edilmelidir (4-28). Literaturde androjenlerin uzun sureli kullanimi ile karaciger adenomu veya karsinomu olusumunun iliskilendirilmis olmasi nedeniyle ozellikle on yildan daha uzun suredir tedavi alan ve karaciger enzim duzeyleri yuksek olan olgularda izlemlerde periyodik karaciger ultrasonografisinin istenmesi onerilmektedir (14).

HAE uzun sureli profilaksisinde onay disi kullanilan antifibrinolitik ajanlarin plazmin inhibisyonu yoluyla C1 inhibitoru tuketimini arttirdigi dusunulmektedir. e-aminokaproikasid (8-12 gr/gun) tedavisinin ataklarin sikligini ve siddetini arttirdigi bildirilmistir. Bu tedavinin postural hipotansiyon, kas agrilari, artmis kas enzimi (kretin kinaz ve aldolaz) konsantrasyonlari, tromboz riski ve anal pruritus gibi doza bagimli major yan etkileri bulunmaktadir. Karinda rahatsizlik, hafif gecici diyare, bulanti, bas agrisi ve anal pruritus gibi daha az oranda yan etki gozlenmesi nedeniyle en sik tercih edilen antifibrinolitik ajan 1-3 gr/gun dozunda kullanilan traneksamik asiddir (4,14).

Cocuklarda ve gebe kadinlarda HAE tedavisinde 17-[alpha] alkillenmis androjenlerin ozellikle fetus maskulinizasyonu, erken puberte ve epifiz plaklarinin erken kapanmasi gibi buyume ve gelisme uzerindeki olasi yan etkileri nedeniyle kullanimi sakincalidir. Bu nedenle uzun sureli profilaksi gereken HAE'li cocuklarda ve gebe kadinlarda ilk secenek olarak antifibrinolitik ajanlar dusunulmelidir. Ancak tum antifibrinolitik ajanlarin tromboemboli riskini arttirdigi da unutulmamalidir. Bununla birlikte kontrolsuz calismalardan elde edilen verilere gore HAE'li cocuklarin tedavisinde dusuk dozdaki 17-[alpha] alkillenmis androjenlerin guvenilir olarak kullanilabilecegi bildirilmistir (14-25). Yakin zamanda FDA tarafindan HAE'li adolesan ve eriskinlerin rutin profilaksisinde kullanimi onaylanmis olan nanofiltrelenmis ve pastorize edilmis C1 inhibitor tedavisi her 3-4 gunde bir uygulanmaktadir. Hastanin evde kendisinin uygulayabilecegi bir ilac olup yasam kalitesini duzelttigi bildirilmistir (4,28). Tum HAE'li olgulara ataklari tetikleyebilecek uyaranlardan uzak durulmasi onerilmelidir. Bradikinin katabolizmasinin yavaslattigi icin ADE inhibitorlerinin kullanimi sakincalidir. Benzer sekilde oral kontraseptifler veya hormon replasman tedavisi klasik ve tip 3 HAE formlarini alevlendirebilir (27,28). HAE'li olgulardaki oral kontraseptif kullanimi ile ilgili bildirilmis olan gozlemsel bir calismada sadece progestin iceren oral kontraseptiflerin AE semptomlarini kotulestirmedigi hatta duzeltebildigi gosterilmistir. Stresin ataklari alevlendirdigi bilinmektedir ve kesin bir kanit olmamakla birlikte stresi azaltmanin hastalik kontrolunu onemli olcude saglayabilecegi bildirilmistir (14).

C1 inhibitor duzeyleri normal olan tip 3 HAE'nin tani ve tedavisindeki optimal yaklasim ise henuz bilinmemektedir (14). Bununla birlikte akut ataklarin tedavisinde C1 inhibitor replasmani ve C1 inhibitor konsantresinin mevcut olmadigi durumlarda taze donmus plazmanin yararli olabilecegi, son zamanlarda da "icatibant" ve "ecallantide" tedavilerinin etkili bulundugu bildirilmistir. Klasik formlarda oldugu gibi sistemik kortikosteroldler ve antihistaminiklerden yanit alinamadigi gosterilmistir.Profilakside ise cok az sayida olgunun danazol ve traneksamik asid tedavilerinden fayda gordugu bildirilmistir (24,29-32). Gunumuzde en iyi secenegin C1 inhibitor konsantreleri veya rekombinan C1 inhibitor ile replasman oldugu ileri surulmustur (21).

Edinsel Anjiyoodem

Genellikle dorduncu dekaddan sonra gorulen ve C1 inhibitorunu taniyan B hucre klonlarinin proliferasyonu sonucunda C1 inhibitor eksikligine bagli olusan EAE'nin iki tipi bulunmaktadir. Tip 1 EAE (paraneoplastik) nedeni bilinmeyen monoklonal gammopati ve lenfonalar (Hodgin disi lenfona, nodal ve splenik marginal zon lenfonalar, limfoplazmositoid lenfonalar/Waldenstrom hastaligi) gibi limfoproliferatif hastaliklarla iliskili olarak C1 inhibitor proteininin malin hucreler tarafindan tuketimine bagli olusur. Tip 2 EAE (otoimmun) ise C1 inhibitor proteinine karsi otoantikorlarin varligi ile karakterizedir (33-35). Bununla birlikte otoimmunite ve lenfoproliferatif birada bulundugu olgular da bildirilmistir. C1 inhibitoru taniyan B hucre klonlarinin proliferasyonu neoplastik lenfatik proliferasyona ve/ veya plazma hucre klonlarinin otoreaktif proliferasyonuna yol acar. C1 inhibitorun tuketimi veya yarilmasi ile azalan C1 inhibitor aktivitesi, klasik kompleman yolaginin aktIvasyonu ile kompleman tuketimine ve kontakt sistemin asiri aktIvasyonu ile AE olusumundan sorumlu olan bradikinin uretimine neden olur (35). EAE patogenezinde limfoproliferatif hastaliklarin rolu cok iyi bilinmekle birlikte, literaturdeki bazi olgularda sistemik lupus eritematozus, antifosfolipid sendromu, farkli maliniteler (tasli yuzuk hucreli gasrtrik adenokarsinom, rektal karsinom) ve bazi infeksiyonlarla (helikobakter pilori, insan bagisiklik yetmezlik virusu, herpes simpleks virusu, ekinokokkus granulosus) iliskili olabilecegi bildirilmistir. Klinik olarak HAE'dan ayirt edilemeyen bu formun tek farki baslangic yasidir. AE ataklari HAE'li olgularin %90'indan fazlasinda ilk iki dekad icinde baslarken, EAE'li olgularda dorduncu dekaddan sonra gorulmeye baslar (33). Urtikaryanin eslik etmedigi tekrarlayan kutan ve/ veya mukozal AE'si olan, herhangi birtetikleyici faktor ve AE aile oykusu bulunmayan 40 yas ve uzeri olgularda ilk olarak EAE dusunulmelidir. EAE'nin laboratuvar bulgularinda C1 inhibitor proteininin dusuk antIjejik ve fonksiyonel duzeyleri, dusuk plazma C4 ve normal C3 duzeyleri saptanirken, herediter AE'da normal olan C1q duzeyleri bu olgularin %70'inden fazlasinda cok dusuktur (36). Tani konulan olgularda mutlaka lenfoproliferatif ve otoimmun hastaliklar acisindan temel testler yapilmalidir. Spesifik klinik endikasyon olmadigi surece diger malinite ve infeksiyonlar acisindan sistematik olarak taranmasi gereksiz bulunmustur (33). Bununla birlikte EAE'li olgularda Hodgkin disi lenfoma gelisme riski normal populasyona gore daha yuksek oldugu icin lenfoproliferatif hastalik bulgulari acisindan izlenmelidir (35). Ozellikle larengiel odemin eslik ettigi EAE ataklarinin tedavisinde plazma kokenli C1 inhibitor replasmaninin olgularin cogunda yararli bulunmakla beraber, bazilarinin autoantikor aracili hizli katabolizmaya bagli olarak replasman tedavisine progresif olarak yanitsiz oldugu veya artmis dozlara ihtiyac duyuldugu gozlenmistir. Son yillarda HAE akut ataklarinda etkili bulunan ecallantide ve icatibant tedavileri az sayida EAE olgusunda denenmis ve ataklar sirasinda oldukca hizli etkili oldugu bildirilmistir (25,33). Genel olarak EAE olgularinin her zaman hazirda 3000 unite plazma kokenli C1 inhibitor bulundurmasi, ataklarda 1500 unite uygulanmasi ve gerekirse tekrarlanmasi, ayrica laringeal odem varliginda acil resusitasyon tekniklerinin hazir bulunmasi, tedaviye yanitsiz veya yavas yanit veren olgularda ise ecallantide veya icatibant kullanilmasi onerilmistir. Ayrica tekrarlayan AE tablosunda luzum halinde plazma kokenli C1 inhibitor kullanimi ile ataklari kisaltarak, antifibrinolitik ajanlar veya androjenlerle uzun sureli profilaksi ile ataklari onleyerek ya da iliskili hastaliklarin tedavisi ile kur saglayarak etki saglanabilecegi belirtilmistir. Genellikle EAE profilaksisinde androjenlerin HAE'da oldugu kadar etkili olmamasi ve antifibrinolitik ajanlarin anti-plazmin aktivitesi araciligiyla HAE'da oldugundan daha etkili olmasi nedeniyle profilakside ilk secenek antifibrinolitiklerdir. Ataklari onlemek amaciyla plazma kokenli C1 inhibitorlerinin devamli infuzyonu tartismali olup profilakside kullaniminin pek uygun olmadigi ileri surulmustur (33).

Belirli Medikasyonlarla Iliskili Olan Anjiyoodem Tablolari: Steroid Disi Antiinflamatif Ilaclara Bagli Anjiyoodem

En basta aspirin olmak uzere cesitli SDAII'i kullanan olgularin %0,1-0,3'unde AE tablosu gorulebilir. Bu ilaclara bagli gercek allerjik reaksiyon nadir olmakla birlikte, reaksiyonlarin kismen allerjik urtikarya ve AE'ya benzemesi nedeniyle "psodoallerjik" reaksiyon olarak adlandirilmistir (37-38). Bu psodoallerjik anjiyoodematoz reaksiyonlarin arasidonik asidden prostoglandin sentezini indukleyen siklooksigenaz enzimi inhibisyonuyla iliskili oldugu dusunulmektedir. Sonuc olarak 5-lipooksigenaz yolagina dogru kayan arasidonik asid metabolizmasi, kompansatuvar olarak sisteinil LT'ler ve diger vazoaktif hidroksi yag asidlerinin sentezinde artisa neden olur. Sisteinil LT'lerin daha cok SDAII'lar ile iliskili respiratuvar semptomlardan sorumlu oldugu, urtikarya ve AE olusumunda ise kimyasal olarak birbirinden farkli ya da yapisal olarak iliskili SDAII'lara karsi reaksiyonlar seklinde iki patogenetik yolagin rol oynadigi dusunulmektedir. Kimyasal olarak farkli SDAII'larla capraz reaksiyon veren olgularda (capraz-reaktor) psodoallerjik bir mekanizma olarak kutan reaksiyonlarin ortaya cikmasinda mast hucreleri ve bazof illerden histamin salinimini engelleyen PGE2 biyosentezi inhibisyonunun rol oynadigi ileri surulmustur (39). Bununla birlikte bu olgularda montelukast ve zafirlukast gibi LT reseptor antagonistlerinin anjiyoodem ataklarini onlediginin de gosterilmesi uzerine sisteinil LT'lerin de patogenezde rol oynayabileceginden bahsedilmistir (40). Patogenezde rol alan ikinci yolagin ise belirli bir SDAII'a ve bunun kimyasal benzerlerine bagli gelismekle birlikte farkli kimyasal yapidaki bir ilaca karsi klinik tolerans gosteren olgulardakI (tek-reaktor) gercek bir allerjik manifestasyon seklinde IgE aracili immunolojik reaksiyonlarla iliskili olabilecegi ileri surulmustur. Ancak immunolojik mekanizma net olarak aciklanamadigi icin bu tablonun anafilaktoid reaksiyonlar olarak nitelendirilmesi gerektiginden bahsedilmistir (39).

SDAII'lara bagli allerjik ve psodoallerjik reaksiyonlar alti kategoriye ayrilmis olup bunlarin besinde tekli veya coklu ilac kullanimina bagli olarak urtikarya, anafilaksi ve respiratuvar semptomlarla birlikte karisik reaksiyon seklinde AE tablosunun goruldugu belirtilmistir. Olgularin %66'sinda tek basina kutan bulgular gorulurken yaklasik %34'unde respiratuvar semptomlarin da eslik ettigi gozlenmistir (41). Sadece siklooksigenaz-1 inhibitorleri psodoallerjik AE'ya neden olurken siklooksigenaz-2 inhibitorlerinin inaktif oldugu ve daha Iyi tolere edildigi dusunulmektedir (42-47).

Klinik olarak akut AAE'dan anlamli bir farklilik gostermeyen bu tabloda da benzer sekilde SDAII'in peroral veya injeksiyon yoluyla alinmasini takiben dakikalar icinde mukozal ve/veya kutan AE meydana gelir. Tani SDAII kullandiginda tekrarlayan semptomlarla karakterize klinik oykuye dayali olup olgularin cogu bu Ilaclara duyarli oldugunun farkindadir. SDAII'a bagli olusan psodoallerji bronkospazma yol acabilse de, cogu olguda urtikarya/AE tablosuna respiratuvar semptomlarin eslik etmemesi ve SDAH'in olusturdugu astimda deri bulgularinin gorulmemesi ile akut AAE'dan ayrilir. Genellikle IgE aracili olmadigi icin deri delme testinin herhangi bir degeri yoktur. SDAII duyarliligini dogrulamaya yonelik C5a ile uyarilmis lokositlerden sulfidolokotrienlerin salinimina dayali invitro testler olsa da ulasimi zordur. Bu nedenle oncelikle risk oranlari goz onunde tutularak hangi olgularin kontrollu ilac denemelerinden fayda gorebilecegini belirlemek gerekir. Daha once bir SDAII'a karsi istenmeyen reaksiyon gelismis bir olguda molekuler yapisi ve etki mekanizmasi farkli olan bir diger SDAII ile peroral deneme yapilmalidir. Testten dort gun oncesinde antihistaminik kullanimi ve bir hafta oncesinde de kortikosteroid kullanimi durdurulmalidir. Bir reaksiyondan sonra en azindan bes gun suren direncli bir peryodun olabilmesinden dolayi oral ilac denemesinden once genellikle iki hafta beklenmesi onerilmektedir. Oral provokasyon testleri mutlaka olusabilecek riskleri ve bunlara yaklasimini bilen bir uzman hekim gozetiminde acil mudahalenin yapilabilecegi bir ortamda yapilmalidir (39).

SDAII'a bagli AE'si olan olgular oncelikle medikal oykuye dayanilarak tek-reaktor ve capraz-reaktor olarak siniflandirilir. Tek bir ajana reaksiyon veren olgularda kimyasal olarak farkli bir baska SDAII ile oral provokasyon yapilir. Sonuc olarak reaksiyon gelismez ise alternatif olarak bu ajanin kullanilmasi onerilirken, reaksiyon varsa olgu capraz reaksiyon veren gruba dahil edilir. Capraz reaksiyon veren olgularda ya zayif siklooksigenaz-1 inhibitoru olan alternatif ilaclarla ya da bir siklooksigenaz-2 Inhibitoru ile oral provokasyon testi yapilir. Yine sonuc olarak reaksiyon gelismez ise alternatif olarak bu ajanin kullanilmasi onerilirken, reaksiyon varsa tum SDAII grubu ilaclardan kacinilmasi onerilir. Tek bir SDAII kullanimi ile anafilaksi gelismis olgularda supheli ajanin disinda tum siklooksigenaz-1 inhibitoru ilaclardan sakinilmasi ve siklooksigenaz-2 inhibitoru ile yapilan oral provokasyon testinde reaksiyon gelismez ise alternatif olarak bu ajanin kullanilmasi, reaksiyon varsa tum SDAII grubu ilaclardan kacinilmasi onerilir (39).

SDAII'a bagli AE'da yillardir alternatif tedavi secenegi olarak kullanilan parasetamolun degisik calismalarda dozla iliskili olarak %6.7-40 oraninda reaksiyona yol actigi, bu nedenle dusuk dozlarda kullanilabilecegi bildirilmistir (39). Olgularin siklooksigenaz-2 inhibitorlerini guvenilir olarak kullanabilecegi belirtilmekle birlikte, bu ajanlarla da nadiren kutan reaksiyon gelisebildigi gozlenmistir. Bu baglamda ozellikle celecoxib'in diger siklooksigenaz-2 inhibitorlerine gore daha riskli oldugu, rofecoxib'in ise daha guvenilir gorundugu bildirilmistir (44). LT antagonistlerinin SDAII'a bagli ekzaserbasyonlari onleyebilecegi savunulmussa da, son yayinlarda etkinliginin tartismali oldugu ileri surulmustur. Ayrica aspirin ile birlikte alinan LT antagonistinin urtikarya ve AE ile birlikte akut anafilaktik epizodu tetikledigi bildirilmis olmasi nedeniyle, SDAII'a bagli AE oykusu olan olgularda LT antagonisti kullanilmamasi onerilmistir (1).

Anjiotensin Donusturucu Enzim Inhibitorlerine Bagli anjiyoodem Hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliginde 1981 yilindan beri kullanilan ADE inhibitorlerine bagli olgularin %0,1-2,2'sinde gorulen AE tablosu, nadiren olumcul olmakla birlikte ust solunum yolu AE'si nedeniyle hastaneye yatan olgularin buyuk cogunlugunu olusturmaktadir. ADE (kininaz 2) anjiotensin l'in vazokonstruktif ve kan basincini arttirici etkisi olan anjiotensin-ll'ye donusumunu katalize eder. Ayrica bradikinini karboksi terminal ucundan fenialanin-arginin ve ardindan serin-prolin bolunmesi yoluyla inaktive eder (45). ADE inhibitorune bagli AE olusumunda aminopeptidaz P enzimini kodlayan gendeki (XPNPEP2) degisikliklerin azalmis enzim aktivitesine yol acarak bradikinin ve aktif metaboliti olan des-Arg9-BK duzeylerinde artisa neden oldugu gosterilmistir (46). Bir nonapeptid olan bradikinin insan derisinde oldukca guclu bir vazoaktif etkisi vardir. Pulmoner damarlarin endotelyal hucreleri uzerinde bulunan ADE'in inhibisyonuyla inaktive olamayan bradikinin vaskuler B-2 reseptorleri ile etkileserek vazodilatasyona ve vaskuler gecirgenlikteki artisa neden olur (1). Sistemde artmis olan bradikinin nedeniyle tirozin kinaz ve protein kinaz yolaklari aktive olarak oncelikle nitrik oksid, prostoglandin ve c-GMP salinimi sonucunda vazodilatasyona yol acar (45).

ADE inhibitoru tedavisi kullanan olgularin sadece kucuk bir kisminda AE tablosunun gelismesinin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte multipl genetik ve cevresel faktorlerin rolu olabilecegi ileri surulmustur (1). AE gelisimine egilim yaratan olasi risk faktorleri arasinda C1 inhibitor eksikligi, yasin 65 uzerinde olmasi, kadin cinsiyet, sigara, aspirin/NSAII kullanimi, mevsimsel allerjiler ve ADE inhibitorlerine bagli oksuruk oykusu, ayrica patogenetik duzeyde dusuk amniopeptidaz P plazma seviyeleri ve transplantasyon hastalarinda immunsupresyonun dipeptidil peptidaz 4 aktivitesini azaltmasi gibi etkenler bulunmaktadir. Ayrica ADE inhibitoru dozu, sikligi ve statin gibi kolesterol dusurucu ilaclar ve sirolimus gibi rapamisin inhibitorlerinin beraber kullanimiyla risk daha da artar (47). ADE inhibitorlerine bagli olan AE, HAE ve EAE'dan oyku, C1 inhibitor duzeyleri ve kompleman olcumleri ile ayrilabilir. Bu olgularin cogunda C1 inhibitor duzeyi ve fonksiyonu normaldir. Bununla birlikte HAE'li olgularda ADE inhibitoru kullanimi ataklari tetikleyebilir. Bu nedenle ozellikle ADE inhibitoru kesildikten sonra AE atagi olan veya ADE inhibitorune baslamadan once de gecirilmis AE oykusu olan olgularda mutlaka C1 inhibitor fonksiyonu ve protein duzeyleri, C4 ve C1q duzeyleri bakilmalidir (1,6).

ADE inhibitorlerine bagli olusan AE olgularin yaklasik yarisinda tedavinin ilk bir haftasi icinde meydana gelmesine ragmen haftalar-aylar hatta yillar sonra da gorulebilir. Doza bagimli olmayan ve ilk dozun hemen ardindan olusabilen AE tablosu, ADE inhibitorlerinin kullanimina devam edildikce daha siddetli ataklar olusturmaya egilimlidir (1,45). Urtikaryanin eslik etmedigi AE tablosu bas, boyun, dudaklar, agiz, dil, larinks, farinks ve subglottal alanlarda gorulmeye egilimlidir. Gorunur mukokutan AE olmaksizin olusabilen intestinal odem karin agrisina neden olabilir. Bu nedenle ani karin agrisi, anoreksi, bulanti, kusma ve ishal yakinmasi olan bir eriskinde ayirici tani acisindan yakin zamanda ADE inhibitoru alip almadigi mutlaka sorgulanmalidir. Benzer oyku ve klinik gorunumun izlenebildigi HAE'da da AE tablosuna urtikarya eslik etmez. Yine HAE ve ADE inhibitorlerine bagli anjiyoodem tablolarinin ikisi de bradikinin aracili odem ile karakterizedir. Ancak ADE inhibisyonu bradikinin yikiminda bozukluga yol acarken C1 esteraz inhibitor eksikligi ise asiri bradikinin uretimine neden olur (45).

Bu olgularin tedavisinde ilk asamada ADE inhibitoru kesilmelidir. Genellikle ilac kesildikten 24-48 saat icinde bulgu ve semptomlar gerilemekle birlikte bazi olgularda daha uzun surebildigi gozlenmistir. Ilk atagin iyilesmesini takiben sorumlu ilac kesilse dahi tekrarlama riski olmasi nedeniyle olgular en az bir gece yakin izleme alinmali ve gerekli oldugunda akut acil yaklasimlar uygulanmalidir. Oncelikle hava yolu acikligi saglanmali ve hayati tehdit eden solunum yetmezligi durumunda acilen entubasyon ve mekanik ventilasyon uygulanmalidir. Siklikla kullanilan antihistaminikler, antikolinergikler ve kortikosteroidlerin histamin aracili olmayan bu tabloda etkili olmasi cok olasi degildir. Benzer sekilde epinefrin de cok etkili olmamasina ragmen ozellikle havayolu acikligi risk altinda olan olgularda onerilmektedir. ADE iceren plazma ve taze donmus plazmanin bradikinin birikimini engelleyerek AE'yi gerilettigi bildirilmis olmasina ragmen, bu veriler sinirlidir ve kullanimi yuksek derecede kanit duzeylerine dayanmamaktadir (48). Yakin zamanda yapilan bir calismada "icatibant" kullanimi ile ADE inhibitorune bagli AE'nin hizli bir sekilde tamamen geriledigi ve bu medikasyonun gelecekte umut vaad ettigi bildirilmistir (49). HAE profilaksisi ve tedavisinde kullanilan purifiye C1 inhibitorunun ADE Inhibitorune bagli AE'da C1 inhibitor konsantrasyonu normal oldugu icin tedavideki yeri belirsiz olsa da, bir olgu bildirisinde etkili oldugundan bahsedilmistir (50). Bununla birlikte tibbi endikasyon nedeniyle ADE inhibitoru kullanmasi gerekli olan HAE'li olgularda AE gelisimini onlemek amaciyla C1 inhibitoru tedavisinin yararli olabilecegi bildirilmistir. Bir kallikrein reseptor blokeri olan "ecallantide" tedavisinin bradikinin uretimini inhibe ederek HAE'da yararli olabilirse de, ADE inhibitorune bagli AE'da bradikinin metabolize edilememesi ve asiri olmasi nedeniyle etkili olmasi beklenmemektedir (45).

Bu hastalara daha sonrasinda ADE inhibitoru grubuna ait herhangi bir ilac kullanmamasi ve bu durumlarini bilgilendirecek sekilde tibbi uyari bilezigi takmasi onerilmelidir. Sinirli duzeydeki kanitlara gore daha onceden ADE inhibitorune bagli AE'si olan olgularda anjiotensin reseptor blokeri kullanildiginda AE gelisme riskinin %0-9,2 arasinda degismesi nedeniyle bu olgularda angiyotensin reseptor blokerinin de kullanilmamasi onerilmistir (51). Bununla birlikte ADE inhibitorlerine reaksiyon veren kisilerin genellikle anjiyotensin II reseptorlerini iyi tolere ettikleri bildirilmistir (1).

Nadir gorulen anjiyoodem formlari: Fiziksel urtikarya tablolari ve kolinerjik urtikarya ile iliskili anjiyoodem

Fiziksel urtikarya tablolarindan semptomatik dermografismus, gecikmis basi urtikaryasi ve akuajenik urtikaryada AE gorulmez. Soguk urtikaryasinda oldukca sik olarak gorulen mukokutan AE, kontakt sicak urtikaryaya ise nadiren eslik eder. Tek basina kutan AE, vibratuar AE tablosunda degismez bir bulgu iken, solar urtikaryada nadiren gorulur. Ekzersiz, sicak ve stres ile tetiklenen kolinerjik urtikaryada ise kasintili monomorfik gecici urtikaryal dokuntuye nadiren siddetli sistemik semptomlar ve AE eslik edebilir (1).

Infeksiyonlarla iliskili anjiyoodem

Yenidoganlarda akut AE olusumunda parvovirus B19 infeksiyonunun, HAE'li olgularda ise ataklarin tetiklenmesinde infeksiyoz mononukleoz gibi virus infeksiyonlarinin rolu olabilecegi bildirilmistir. Infestasyonlarin ve bakteriyel infeksiyonlann AE nedeni olduguna dair yok denecek kadar az delil olmasina ragmen, Helikobakter pilori infeksiyonunun HAE alevlenmelerinde ozellikle karin agrisi ataklarini arttirmada rolu olabilecegi ilen surulmustur (1).

Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlar

En sik gorulen bulgusu urtikarya veya AE seklindeki deride sisme tablosu olan anafilaksi immunolojik (IgE aracili), immunolojik olmayan veya idiyopatik olarak ortaya cikabilen ani baslangicli ve olume yol acabilen siddetli sistemik allerjik reaksiyon olarak tanimlanir. Anafilaksi ile benzer klinik gorunume neden olan ve IgE aracili olmayan reaksiyonlar ise anafilaktoid (psodoallerjik) reaksiyon olarak adlandirilmaktadir. Anafilaksik reaksiyondaki AE bronkospazm, hipotansiyon, senkop veya gastrointestinal semptomlar gibi sistemik bulgularla birlikte jeneralize bir tabloya eslik edebilecegi gibi tek basina laringeal, flaringeal, epiglot veya dil odemi sonucunda ust solunum yolu tikanikligi seklinde de gorulebilir. Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlara yol acan faktorlerden penisilin ve sefalosporinler IgE aracili AE'ya, sulfonamidler, aspirin ve SDAII, siklooksigenaz-2 inhibitorleri ve asetaminofen ise IgE aracili olmayan AE'ya neden olur. Bir fiziksel urtikarya tipi olan ekzersizin tetikledigi (bazen gida ve SDAII kullanimi ile birlikte) anafilakside siklikla AE gorulur. Ayrica anti-CD28 antikoru, omalizumab (anti IgE antikoru), interferon-, sirolimus, siklosporin ve mikofenolat mofetil gibi immunmodulatuvar ajanlarin yaninda tanisal amacla kullanilan radyografik kontrast materyaller, godolinyum ve fluoresin boya gibi kontrast maddelerle de anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlarin bir belirtisi olarak AE gelisebilir (9).

Sitokinlerle iliskili anjiyoodem sendromlari

AE'nin genel siniflamalarda yer alan klasik formlarina ek olarak degismis sitokin uretimi ile Iliskili bazi nadir formlari da tanimlanmistir. En iyi bilinenleri bazi ortak ozellikleri olmakla birlikte patofizyolojileri farklilik gosteren eozinofilinin eslik ettigi epizodik AE ve epizodik olmayan AE tablolaridir. Literaturde bunlardan baska NERDS sendromu ve Clarkson sendromu, ayrica aldesleukin (rekombinant IL-2) ve IFN-[alpha] gibi eksogen sitokin kullanimi ile iliskili AE tablolari da bildirilmistir (52).

Eozinofilinin eslik ettigi epizodik angiyoedema (Gleich sendromu)

Klinik olarak tekrarlayan ataklar halinde AE, urtikarya, pruritus, ates yukseklgi, vucut agirliginda % 10-20 oraninda artis, artmis serum IgM duzeyleri, oliguri, lokositoz, periferal kanda eozinofili ve dermiste eozinofil degranulasyonu ile karakterizedir. Bazi olgularda IgE duzeylerinin de yuksek oldugu gozlenmistir (52). Birkac hafta-ayda tekrarlayan ve birkac ay surebilen bu ataklar arasinda herhangi bir semptom bulunmaz. Hastalik aktivitesi kandaki eozinofili ile korelasyon gosterir (1,5). EtIyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte oncelikle IL-3, IL-5, IL-6 ve granulosit makrofaj koloni stimulan faktor (GM-CSF) gibi sitokinlerde artisa yol acan yardimci T hucreleri aktivasyonunun rolu oldugu dusunulmustur. Olgulardaki eozinofili tablosunu en spesifik olarak IL-5'in ve daha az oranda da IL-6'nin daha iyi aciklayabilecegi ileri surulmustur. Deri biyopsilerinde dermal lenfosit ve eozinofil infiltrasyonu ile birlikte eozinofil major bazik protein serum duzeylerinin artmis oldugunun gosterilmesi kutan AE gelisiminde eozinofil mediyatorlerinin rol oynadigini dusundurmektedir. Ayrica anti-endotelyal hucre antikorlari (ozellikle IgG tipi), vaskuler endotelyal buyume faktoru (VEGF), IL-1 ve solubl IL-2 reseptorunun de rolu olabilecegi bildirilmistir. Nadir gorulen ve tanisi zor olan bu sendromun hipereozinofilik sendromlardan biri oldugundan bahsedilmekle birlikte; herhangi bir sistemik organ tutulumunun olmamasi, eozinofil duzeyleriyle korelasyon gosteren semptomlarin epizodik ozellikte olmasi, tedaviye yanitinin ve prognozunun daha iyi olmasi ile diger hipereozinofilik sendrom formlarindan ayrilmaktadir. Olgularin dusuk doz sistemik steroidlere iyi yanit verdigi, direncli olgularda IFN-[alpha] veya IL-5 antagonistlerinin kullanilabilecegi bildirilmistir. Bununla birlikte profilaksi amaciyla kullanilabilecek herhangi bir tedavi secenegi yoktur (5).

Eozinofilinin eslik ettigi epizodik olmayan anjiyoodem

Gleich sendromunun tanimlanmasindan daha sonra Chikama ve arkadaslari tarafindan kendiliginden gerileyen tek AE atagi ve periferal kan eozinofilisi ile karakterize farkli bir antite tanimlanmistir. Cok nadir gorulen bu tablonun ozellikle Japonlarda ve 20-40 arasi genc kadinlarda goruldugu bildirilmistir. Ozellikle kadinlarda olmak uzere urtikarya olmaksizin bilateral alt veya ust ekstremitelerde odem ve eozinofilinin belirlendigi olgularda eozinofilinin eslik ettigi epizodik olmayan AE tablosu akla gelmelidir. Sadece bir kez olusan AE atagi Gleich sendromunda oldugu gibi birkac ay surebilir ve kendiliginden geriler (5). Ancak farkli olarak ates yuksekligi ve artmis IgM duzeylerinin saptanmadigi, ayrica periferal eozinofili ve IL-5 duzeyleri yuksekliginin daha az oldugu bildirilmistir. Patogenezinde benzer sekilde aktive olmus T lenfositlerinin ve eozinofillerin rol oynadigi ileri surulmekle birlikte atak sirasinda IL-5'in hafif oranda ve GM-CSF'un gecici olarak arttigi gozlenmistir. Ayrica eozinofilinin pik yapmasindan sonra TNF'nin belirgin olarak arttiginin gorulmesi semptomlarin gerilemesinde eozinofiller uzerinde apopitotik etkili olan TNF-[alpha]'nin rol oynadigini dusundurmektedir. Yine TARC/CCL17 kemokinlerinin artmis plazma duzeyleriyle de iliskili olabilecegi bildirilmistir. Bu tablo dusuk doz kortikosteroid veya antihistaminik tedavisine iyi yanit vermekle birlikte, siklikla spontan remisyonlarin gorulmesi nedeniyle herhangi bir tedaviye gerek yoktur (52).

NERDS ("Nodules, Eosinophilia, Rheumatism, Dermatitis, Swelling") sendromu:

Sinoviyal noduslar, eozinofili, romatizma, dermatit ve sisme ile karakterize olan NERDS sendromu genellikle benin seyididir (53). Ekstansor tendonlarin tenosinoviyumundan kaynaklanan buyuk artikuler noduslar komsu kas ve eklemlerde agri ile birlikte ellerin veya ayaklarin epizodik odemine yol acar. Nodustan alinan biyopside cok sayida eozinofil ve ekstraselluler major bazik protein depolanmasi, vaskulit ve nekrotizan granulomlar ile karakterize hafif bir kronik tenosinovit saptanir. Sinoviyal dokudaki mast hucreleri artmistir. Ayrica serum IgE duzeyleri ile eozinofil granul proteinleri, major bazik protein ve eozinofil kokenli norotoksin plazma duzeylerinin de yuksek oldugu belirlenmistir. Bu tablonun nadir gorulmesi tanida zorluga yol acmakla birlikte urtikarya ile birlikte olsun veya olmasin AE ile birlikte idiyopatik eozinofilisi olan olgularda akla gelmelidir (53).

Clarkson sendromu veya idiyopatik kilcal gecirgenlik sendromu (jeneralize odem ve monoklonal gamopati):

Plazmanin hizla damar disina kacisina bagli olarak meydan gelen ve sikligi, siddeti ve suresi degisken olan akut veya kronik jeneralize odem ataklari ciddi hipotansiyon ve sok gibi hayati tehdit olusturacak komplikasyonlara yol acabilir (54). Literaturde bes yillik mortalite oraninin %70-80 arasinda, semptomlarin toplam suresinin ise alti ay ile yedi yil arasinda degistigi bildirilmistir. Genellikle 30-50 yaslari arasindaki kisileri etkileyen bu tabloda siddetli susuzluk hissi ile baslayan ataklari kas gucsuzlugu, karin agrisi, bulanti, kusma ve jeneralize odem takip eder. Cogunlukla odemin baslangicindan birkac saat veya gun sonra akut bobrek yetmezligi, pulmoner odem ve sok gelisir. Siklikla hipoalbuminemi, rabdomiyoliz ve monoklonal gamopati gorulur. Olgularin %80'inden fazlasinda gorulen IgG monoklonal paraproteIneminin nadiren multipl myeloma donusebildigi bildirilmis olup, tartismali olmakla birlikte bu acidan yakindan Izlenmesi gerektigi one surulmustur. Nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte endotelyal gecirgenlikteki degiskenlikle iliskili olarak plazmanin damar icinden damar disina dogru hizla yer degistirmesinden kaynaklandigi dusunulmektedir. Damar gecirgenliginin artmasinda yuksek IL-2 ve C3a duzeylerinin, ayrica adezyon molekulleri ve 5-lipooksigenaz yolaginin rolu olabilecegi bildirilmistir (52). Tedavisinde plazma genisleticiler ve kortikosteroidler kullanilir. Ayrica terbutalin, epoprostenol, salbutamol, kivrim diuretikleri, kalsiyum antagonistleri ve Ginko biloba ekstraktlarinin da kismi yarar sagladigi bildirilmistir. Bazi olgularda basarili bulunan C1 esteraz inhibitor tedavisinin kompleman ve kontakt sistemin erken inaktivasyonu araciligiyla semptomlari azaltarak etki gosterdigi ileri surulmustur. Kompleman aktivasyon belirtecleri olan C5a ve C4d'nin CI inhibitor tedavisi sonrasinda normale dondugu gozlenmistir. Terbutalin ve teofilinin baslangicta damar gecirgenligini antagonize ederek kismi etkili oldugu gosterilmisse de, etkili oldugu kesin olarak bildirilen profilaktik tedavi secenegi bulunmamaktadir (54,55).

Eksogen sitokin kullanimi ile iliskili olan anjiyoodem formlari:

Metastatik renal hucreli karsinom ve metastatik melanom tedavisinde kullanilan insan kaynakli bir rekombinan IL-2 urunu olan Aldesleukin (Proleukin)'in, notrofil aktivasyonu araciligiyla kapiller sizinti sendromunda rol oynadigi dusunulmektedir. T hucreleri tarafindan eksprese edilen IL-2, T hucrelerini, B hucrelerini ve dogal oldurucu hucreleri uyararak IL-6, IFN-[gamma] ve GM-CSF duzeylerinin artmasina ve boylece monosit aktIvasyonu araciligiyla IFN-[alpha], IL-1 ve IL-12 duzeylerinde artisa neden olur. Bu sitokinler notrofiller, kompleman kaskadi ve adezyon proteinleri araciligiyla damar gecirgenligini degistirerek odeme yol acar. Aldesleukin ayrica sistemik kompleman aktIvasyonu ve artmis plazma C3a ve C5a duzeyleriyle iliskili olan C-reaktif proteini olusumuna, dolayisiyla damarsal butunlukte azalma ve odem tablosuna neden olur. Bununla birlikte Aldesleukin tedavisi sonrasinda eritem ve AE gelisen bir olguda, AE'nin sitokin degisikliginden ziyade tip 1 erken hipersensitivite reaksiyonuna bagli olustugu ileri surulmustur.

Ayrica kronik hepatit C virusu infeksiyonu tedavisinde kullanilan IFN-[alpha] ile iliskili olarak bildirilen cok az sayida anjiyoodem olgusu mevcuttur (52).

Ayirici tani:

Genellikle oyku, klinik muayene ve laboratuvar bulgulari esliginde tum bu AE formlari arasinda ayirim yapabilmek mumkundur. Olgularin cogunda histamin aracili (gidalar, ilaclar veya bocek toksinlerine karsi IgE aracili allerjik reaksiyonlar, aspirin ve SDAII gibi ilaclara bagli, idiyopatik) AE'ya urtikarya eslik ederken, bradikinin aracili (HAE, EAE ve ADE Inhibitorlerine bagli) AE'ya ve fiziksel olarak olusan lokal AE (vibratuar AE)'da urtikarya birlikteligi gorulmez (45). Urtikaryada mukozal tutulum AE'ya gore cok nadir olmakla birlikte, etIyolojiye gore insidansi degisebilir. AE ve urtikarya lezyonlari arasinda temelde gorunur bir fark yoktur. Ancak urtikarya kabartilari papillar dermis ve orta dermisi etkilerken, AE retikuler dermis ve subkutan veya submukozal dokuyu tutar. Ayrica urtikaryada daha cok kasinti gorulurken AE'da agri ve hassasiyet belirgindir (1).

Bununla birlikte AE benzeri sismelerle kendini gosteren pek cok klinik tablo ("psodoanjiyoodem") mevcuttur. Sismenin birkac gunden uzun surdugu ve urtikarya veya AE tedavilerine yanitsiz kaldigi durumlarda odeme yol acan hastaliklar, venoz obstruksiyon ve infeksiyon gibi diger etiyolojik faktorler de dusunulmelidir. Cogu olguda ayrintili bir oyku ve fizik muayene ile bu faktorler saptanabilirse de, daha kalici durumlarda taniyi koymak icin ileri laboratuvar incelemeler ve deri biyopsisi gerekebilir (56). Asagida AE'yi taklit eden klinik tablolardan kisaca bahsedilmektedir.

Kontakt dermatit: Gecikmis tip hipersensitivite yanitlarina neden olan antijenlere maruz kalma sonucunda kontakt dermatit meydana gelen olgularda siklikla yuz ve periorbital bolgede sisme gorulur. Zehirli sarmasik temasi ile olusan "Rhus dermatiti" ozellikle cocuklarda gorulen ve tek gozu etkileyen lokalize odem ile karakterizedir. Kontakt dermatitin ilk belirtisi olarak AE benzeri sisme gorulebilmekle birlikte, genellikle sonrasinda vezikulalar ve bullalarin olusmasi ile gunler-haftalar suren ekzematoz bir dermatitin gorulmesi ile tipik klinik gorunumu ortaya cikar (56).

Semptomatik odem: Altta yatan bir kalp hastaligi bulunan olguda gozlenen bacak alt kisimlarindaki odem buyuk olasilikla damarsal yetmezlige veya alttaki konjestif kalp yetmezligine, ayrica azalmis plazma onkotik basincina bagli olarak ortaya cikar. Bununla birlikte daha kalici bir odem ozellikle limfatik sistemi etkileyen damarsal malformasyonlarla iliskili olabilir. Hastanin sadece bagimli oldugu durumlarda fark edilebilen odem tablosunda ise damarsal tikaniklik santral duzeyde olabilir. Tumorlara bagli olusan vena kava superior obstruksiyonunda hastanin yuzustu veya sirtustu oldugunda gorulebilen odem dik pozisyona gecildiginde yavasca geriler. Genellikle oksuruk ve dispnenin eslik ettigi bu tabloda odem ust ekstremiteler, yuz ve boyunda gorulur.

Travma ve yaniklar (ozellikle yuzeyel gunes yaniklari) da sismeye yol acabilir. Akut idiyopatik skrotal odem ise 2-10 yas arasi kucuk cocuklarda skrotal kesenin kalinlasmasina bagli olarak olusan tek tarafli agrili skrotal odem ile karakterizedir. Bu odem tablosuna perine, abdomen veya penise dogru yayilabilen keskin sinirli bir eritemin de eslik etmesi hipodermit klinigine benzemekteyse de, olgularin atesinin yuksek olmamasi ve tablonun antibiyotik tedavisi olmaksizin gunler icinde gerilemesi ayirdedicidir (56).

Vaskulit ve pannikulit: Sistemik lupus eritematozusta mevcut otoantikorlarin kollagen benzeri C1q fragmanlarina donusmesiyle birlikte komplemanin tuketimine bagli olarak urtikarya ve AE gorulebilir. Hipokomplementemik urtikaryal vaskulit sendromunun da sistemik lupus eritematozuslu olgulardaki AE ile iliskili oldugu bildirilmistir. Subkutan yag dokusu tutulumu, ates yuksekligi ve subkutan noduslarla karakterize olan Weber-Christian hastaliginda da AE benzeri sisme gorulebilir (56). Yaslilarda gorulen kronik granulomatoz bir vaskulit olan dev hucreli arteritte tipik olarak basagrisi, sacli deride duyarlilik, cene klodikasyonu, fizik muayenede temporal arter anormallikleri ve gorme semptomlari gorulmekle birlikte baslangic bulgusu olarak siklikla fasiyal odem belirlenmektedir (57).

Musinozlar ve diger infiitratif hastaliklar: Endokrinopatilerden en sik olarak otoimmun tiroid hastaliginda AE'ya benzer bir tablo gorulur. Periorbital alanda yavas yavas gelisen odemle karakterize olan tiroid orbitopatisi genellikle hipotiroidi ile iliskili olup tiroid hormonu destegi ile duzelir. Graves hastaliginda da benzer bir tablo gorulebilir. Tiroid hastaliklari ile iliskili diger odemli tablolar musin depolanmasi ile karakterize olup siddetli hipotiroidi ile birlikte gorulen yuzdeki miksodem ve Graves hastaligindaki pretibiyal miksodemdir. Skleromiksodemde alinda odem benzeri sisme ile birlikte kucuk balmumu gorunumunde papulalar ve yuze aslan gorunumu veren uzun ve derin kirisikliklar belirlenir. Ozellikle on kollar olmak uzere diger alanlardaki indurasyo tablosu odemi andirabilir. Siklikla sistemik amiloidozla iliskili olan makroglossi dilin AE'si ile karisabilir. Dislerin dil uzerindeki baskisiyla solukluk olmamasi amiloid hafif zincir proteini infiltrasyonunun gostergesi olup, ayrica periorbital ekimozlar ve balmumu gorunumunde translusan fasiyal papulalar da izlenebilir (56).

Eozinofilik dermatozlar: Eozinofillerin meydana getirdigi infiitratif hastaliklarda gorulebilen genis eritemli plaklar ve subkutan dokunun indurasyonu AE'ya benzeyebilir. Eozinofilik sellulit (Wells sendromu) tekrarlayan ve siklikla agrili olan hipodermit benzeri plaklar, ates yuksekligi, periferal eozinofili ve halsizlik ile karakterize olup, histopatolojik olarak eozinofil infiltrasyonu ve eozinofil granulleriyle kapli kollagen liflerinden olusan karakteristik alev figurleri gorulur (58). Eozinofilik fasiit (Shulman sendromu) ise etkilenen ekstremitelerde odem, agri ve duyarlilik Ile birlikte artmis sedimentasyon hizi, belirgin periferal eozinofili, artmis aldolaz ve hiperglobulinemi ile karakterizedir (60). Benzeri bir tablonun eozinofili miyalji sendromuna yol acan triptofan kontaminasyonu ile de olusabildigi bildirilmistir (56).

Orofasiyal odem: Melkersson-Rosenthal sendromunda dudaklarin kazeifiye olmayan granulomatoz Infiltrasyonuna bagli olarak kalici sisme gorulur. Tipik olarak fissurasyonlu dil (lingua plikata), orofasiyal odem ve fasiyal sinir paralizisi triadi ile karakterize olmakla birlikte, bu triad olgularin az bir kisminda saptanir (60). Bu sendromun bir varyasyonu olarak goz kapaklari ve periorbital bolge gibi yuzun diger alanlarinda kalici odem belirlenebilir. Crohn hastaligi ve sarkoidozda da fissurasyonlu dil ve fasiyal paralizi olmaksizin granulomatoz keilit gorulebilir. Nadiren kontakt dermatit de granulomatoz keiliti taklit edebilir. Sarkoidozlu olgularin %6'sinda gorulen parotis bezi tutulumu yanaklarda sismeye yol acarak kalici AE ile karisabilir. Benzer sekilde sublingual bezin tikanikligi da AE'yi taklit edebilir (56). Glandular keilit yasli erkeklerde gorulen alt dudakta kalici AE gorunumunde hipertrofi ve acima veya batma hissi ile karakterize nadir bir tablodur. Yakindan bakildigi zaman kirmizi mukozal makular dokulere neden olan inflamasyonlu salgi bezi kanallari belirlenir (61).

Artmis kollagen ve glikozaminoglikan infiltrasyonu ile karakterize cok nadir gorulen sklerodem (Buschke hastaligi) tablosunda kalici periorbital odem izlenebilir56. Blefarosalazis ise goz kapaklarinin tekrarlayici ataklar halinde kasintili olmayan sismesi ile karakterize olup daha sonrasinda gorme alani bozuklugu ile sonuclanabilir (62).

Limfoproliferatif ve otoimmun hastaliklar: Cocuklarda AE ve bunu takiben gelisen hiperemik papular dokuntunun Fas bagimli limfosIt apopitozu ile iliskili olan otoimmun limfoproliferatif sendromun bir belirtisi olabilecegi bildirilmistir (63). Bir lokositoklastik vaskulit olan akut hemorajik odem, ates yuksekligi olan bir cocukta yuzde ve ekstremitelerde odem ile birlikte ekstremitelerde genis anular veya purpurik lezyonlarla karakterizedir. DermatomIyozIt de goz kapaklarinda persistan odem nedeniyle AE ayirici tanilari icinde yer almaktadir (56).

Infeksiyonlar: Trisinozis ve Amerikan tripanozomiyazisi gibi paraziter infeksiyonlar periorbital odem tablosuna neden olabilir. Tropikal filaryazis (Loa loa) infeksiyonu da etkilenen ekstremitede limfatik tikanikliga bagli odeme veya goz kuresinin odemine yol acabilir. Bakteriyel infeksiyonlar da AE'yi taklit edebilir. Ozellikle fasiyal hipodermit genellikle eritem, odem ve atesin eslik etmesiyle AE'dan ayrilir. Viral infeksiyonlardan Parvovirus B19'un yenidoganlarda AE'ya neden olabildigi ve herpes zoster gibi herpetik infeksiyonlarinin klinik gorunumunden once odemin gozlenebildigi bilinmektedir (56).

Ozet olarak AE benzeri tablolar disindaki tipik AE formlarini genel olarak ele aldigimizda; olgularin yaklasik yarisinda gorulen urtikaryanin varligi veya yoklugu ayrici taniya yardimci olabilir. Urtikarya ile birlikte olan kasintili odemin varligi IgE aracili bir tabloyu dusundurmelidir. Bazi belirli ilaclar AE'ya neden olabilecegi icin dikkatli bir ilac oykusu alinmalidir. Ailesinde karin agrisi ve bulantiya neden olan barsak mukozasindaki sisme ile birlikte tekrarlayan AE ataklari oykusu olan olgularda HAE tip 1 veya tip 2, eger etkilenen aile uyeleri kadin ise HAE tip 3 dusunulebilir. Bununla birlikte olgularin %25'inde C1 inhibitor geninde spontan mutasyonlara bagli AE gelisebildigi icin ailede AE oykusu olmayan olgularda da HAE tip 1 veya tip 2 dislanamaz. AE semptomlari gec donemde basliyorsa edinsel C1 inhibitor eksikligi veya disfonksiyonu dusunulerek altta yatan otoimmunite veya malinite acisindan ileri incelemeler yapilmalidir. Sonuc olarak AE dusunulen olgularda klinik alt tipini belirlemek ve dogru yaklasimda bulunabilmek prognoz acisindan cok buyuk onem tasimaktadir.

DOI: 10.4274/turkderm.35651

Kaynaklar

(1.) Kaplan AP, Greaves MW: Angioedema. J Am Acad Dermatol 2005;53:373-88.

(2.) Kanani A, Schellenberg R, Warrington R: Urticaria and angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2011;7(Suppl 1):9.

(3.) Temino VM, Peebles RS Jr: The spectrum and treatment of angioedema. Am J Med 2008;121:282-6.

(4.) Busse PJ: Angioedema: differential diagnosis and treatment. Allergy Asthma Proc 2011;32 (Suppl 1):3-11.

(5.) Grigoriadou S, Longhurst HJ: Clinical Immunology Review Series: An approach to the patient with angio-oedema. Clin Exp Immunol 2009;155:367-77.

(6.) Caballero T, Baeza ML, Cabanas R, et al: Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part I. Classification, epidemiology, pathophysiology, genetics, clinical symptoms, and diagnosis. J Investig Allergol Clin Immunol 2011;21:333-47.

(7.) Lipozenci J, Wolf RLife-threatening severe allergic reactions: urticaria, angioedema, and anaphylaxis. Clin Dermatol 2005;23:193-205.

(8.) Bork K: Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor activity including hereditary angioedema with coagulation factor XII gene mutations. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:709-24.

(9.) Greenberger PA: Anaphylactic and anaphylactoid causes of angioedema. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:753-67.

(10.) Frigas E, Park M: Idiopathic recurrent angioedema. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:739-51.

(11.) Kozel MM, Mekkes JR, Bossuyt PM, Bos JD: Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. J Am Acad Dermatol 2001;45:387-91.

(12.) Heymann WR: Chronic urticaria and angioedema associated with thyroid autoimmunity: review and therapeutic implications. J Am Acad Dermatol 1999;40:229-32.

(13.) Wisnieski JJ, Baer AN, Christensen J, et al: Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Clinical and serologic findings in 18 patients. Medicine (Baltimore) 1995;74:24-41.

(14.) Zuraw BL: Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008;359:1027-36.

(15.) Zuraw BL, Herschbach J: Detection of C1 inhibitor mutations in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2000;105:541-6.

(16.) Weis M: Clinical review of hereditary angioedema: diagnosis and management. Postgrad Med 2009;121:113-20.

(17.) Bowen T, Cicardi M, Farkas H, et al: 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010;6:24.

(18.) Nagy N, Grattan CE, McGrath JA: New insights into hereditary angiooedema: Molecular diagnosis and therapy. Australas J Dermatol 2010;51:157-62.

(19.) Binkley KE, Davis A 3rd: Clinical, biochemical, and genetic characterization of a novel estrogen-dependent inherited form of angioedema. J Allergy Clin Immunol 2000;106:546-50.

(20.) Bork K, Gul D, Hardt J, Dewald G: Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: clinical symptoms and course. Am J Med 2007;120:987-92.

(21.) Binkley KE: Factor XII mutations, estrogen-dependent inherited angioedema, and related conditions. Allergy Asthma Clin Immunol 2010;6:16.

(22.) Bork K, Gul D, Dewald G: Hereditary angio-oedema with normal C1 inhibitor in a family with affected women and men. Br J Dermatol 2006;154:542-5.

(23.) Martin L, Raison-Peyron N, Nothen MM, Cichon S, Drouet C: Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor gene in a family with affected women and men is associated with the p.Thr328Lys mutation in the F12 gene. J Allergy Clin Immunol 2007;120:975-7.

(24.) Duan QL, Binkley K, Rouleau GA: Genetic analysis of Factor XII and bradykinin catabolic enzymes in a family with estrogen-dependent inherited angioedema. J Allergy Clin Immunol 2009;123:906-10.

(25.) Frank MM, Jiang H: New therapies for hereditary angioedema: disease outlook changes dramatically. J Allergy Clin Immunol 2008;121:272-80.

(26.) Kaplan AP: Enzymatic pathways in the pathogenesis of hereditary angioedema: the role of C1 inhibitor therapy. J Allergy Clin Immunol 2010;126:918-25.

(27.) Caballero T, Baeza ML, Cabanas R, et al: Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up, and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol 2011;21:422-41.

(28.) Cicardi M, Bork K, Caballero T, et al: Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy 2012;67:147-57.

(29.) Bork K, Wulff K, Hardt J, Witzke G, Staubach P: Hereditary angioedema caused by missense mutations in the factor XII gene: clinical features, trigger factors, and therapy. J Allergy Clin Immunol 2009;124:129-34.

(30.) Cronin JA, Maples KM: Treatment of an acute attack of type III hereditary angioedema with ecallantide. Ann Allergy Asthma Immunol 2012;108:61-2.

(31.) Bouillet L, Boccon-Gibod I, Ponard D, et al: Bradykinin receptor 2 antagonist (icatibant) for hereditary angioedema type III attacks. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 103:448.

(32.) Herrmann G, Schneider L, Krieg T, Hunzelmann N, Scharffetter-Kochanek K: Efficacy of danazol treatment in a patient with the new variant of hereditary angio-oedema (HAE III). Br J Dermatol 2004;150:157-8.

(33.) Cicardi M, Zanichelli A: Acquired angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010;6:14.

(34.) Zingale LC, Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M: Acquired deficiency of the inhibitor of the first complement component: presentation, diagnosis, course, and conventional management. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:669-90.

(35.) Cugno M, Castelli R, Cicardi M: Angioedema due to acquired C1-inhibitor deficiency: a bridging condition between autoimmunity and lymphoproliferation. Autoimmun Rev 2008;8:156-9.

(36.) Frazer-Abel A, Giclas PC: Update on laboratory tests for the diagnosis and differentiation of hereditary angioedema and acquired angioedema. Allergy Asthma Proc 2011;32(Suppl 1):17-21.

(37.) Greaves MW, Hussein SH: Drug-induced urticaria and angioedema: pathomechanisms and frequencies in a developing country and in developed countries. Int Arch Allergy Immunol 2002;128:1-7.

(38.) Acute symptoms of drug hypersensitivity (urticaria, angioedema, anaphylaxis, anaphylactic shock). Med Clin North Am 2010;94:691-710.

(39.) Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F: NSAID-induced urticaria and angioedema: a reappraisal of its clinical management. Am J Clin Dermatol 2002;3:599-607.

(40.) Perez C, Sanchez-Borges M, Capriles E: Pretreatment with montelukast blocks NSAID-induced urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol 2001;108:1060-1.

(41.) Stevenson DD, Sanchez-Borges M, Szczeklik A: Classification of allergic and pseudoallele reactions to drugs that inhibit cyclooxygenase enzymes. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87:177-80.

(42.) Cimbollek S, Ortega Camarero M, Avila R, Quiralte J, Prados M: NSAID-sensitive antihistamine-Induced urticaria/angioedema. J Investig Allergol Clin Immunol 2011;21:488-90.

(43.) Quiralte J, Blanco C, Delgado J, et al: Challenge-based clinical patterns of 223 Spanish patients with nonsteroidal anti-inflammatory-drug-induced-reactions. J Investig Allergol Clin Immunol 2007;17:182-8.

(44.) Sanchez Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F, Perez CR: Tolerability to new COX-2 inhibitors in NSAID-sensitive patients with cutaneous reactions. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87:201-4.

(45.) Vasekar M, Craig TJ: ACE inhibitor-induced angioedema. Curr Allergy Asthma Rep 2012;12:72-8.

(46.) Duan QL, Nikpoor B, Dube MP, et al: A variant in XPNPEP2 is associated with angioedema induced by angiotensin Converting enzyme inhibitors. Am J Hum Genet 2005;77:617-26.

(47.) Hoover T, Lippmann M, Grouzmann E, Marceau F, Herscu P: Angiotensin converting enzyme inhibitor induced angio-oedema: a review of the pathophysiology and risk factors. Clin Exp Allergy 2010;40:50-61.

(48.) Warrier MR, Copilevitz CA, Dykewicz MS, Slavin RG: Fresh frozen plasma in the treatment of resistant angiotensin-converting enzyme inhibitor angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:573-5.

(49.) Bas M, Greve J, Stelter K, et al: Therapeutic efficacy of icatibant in angioedema induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors: a case series. Ann Emerg Med 2010;56:278-82.

(50.) Nielsen EW, Gramstad S: Angioedema from angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor treated with complement 1 (CI) inhibitor concentrate. Acta Anangiyoedemasthesiol Scand 2006;50:120-2.

(51.) Haymore BR, Yoon J, Mikita CP, Klote MM, DeZee KJ: Risk of angioedema with angiotensin receptor blockers in patients with prior angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:495-9.

(52.) Banerji A, Weller PF, Sheikh J: Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:769-81.

(53.) Butterfield JH, Leiferman KM, Gleich GJ: Nodules, eosinophilia, rheumatism, dermatitis and swelling (NERDS): a novel eosinophilic disorder. Clin Exp Allergy 1993;23:571-80.

(54.) Garces S, Araujo F, Rego F, Soares JL, Carlos AG: Capillary leakage syndrome: a case report and a review. Allerg Immunol (Paris) 2002;34:361-4.

(55.) Amoura Z, Papo T, Ninet J, et al: Systemic capillary leak syndrome: report on 13 patients with special focus on course and treatment. Am J Med 1997;103:514-9.

(56.) Weldon D: Differential diagnosis of angioedema. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:603-13.

(57.) Bahat G, Akin S, Tufan F, et al: [Facial edema as an earlier presenting sign of giant cell arteritis. Possible relationship with angioedema]. Z Rheumatol 2011;70:160-2.

(58.) Gandhi RK, Coloe J, Peters S, Zirwas M, Darabi K: Wells syndrome (eosinophilic cellulitis): a clinical imitator of bacterial cellulitis. J Clin Aesthet Dermatol 2011;4:55-7.

(59.) Carneiro S, Brotas A, Lamy F, et al: Eosinophilic fasciitis (Shulman syndrome). Cutis 2005;75:228-32.

(60.) Kakimoto C, Sparks C, White AA: Melkersson-Rosenthal syndrome: a form of pseudoangioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99:185-9.

(61.) Nico MM, Nakano de Melo J, Lourenco SV: Cheilitis glandularis: a clinicopathological study in 22 patients. J Am Acad Dermatol 2010;62:233-8.

(62.) Wang G, Li C, Gao T: Blepharochalasis: a rare condition misdiagnosed as recurrent angioedema. Arch Dermatol 2009;145:498-9.

(63.) Auricchio L, Vitiello L, Adriani M, et al: Cutaneous manifestations as presenting sign of autoimmune lymphoproliferative syndrome in childhood. Dermatology 2005;210:336-40.

Ali Tahsin Gunes, Sevgi Akarsu

Dokuz Eylul Universitesi Tip Fakultesi Hastanesi, Deri ve Zuhrevi Hastaliklari Anabilim Dali, Izmir, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Sevgi Akarsu, Dokuz Eylul Universitesi Tip Fakultesi Hastanesi, Deri ve Zuhrevi Hastaliklari Anabilim Dali, Izmir, Turkiye

Tel.: +90 232 412 38 60 E-posta: sevgi.akarsu@deu.edu.tr Gelis Tarihi/Received: 12.09.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 14.09.2012
COPYRIGHT 2013 Galenos Yayinevi Tic. Ltd.
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2013 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Gunes, Ali Tahsin; Akarsu, Sevgi
Publication:Archives of the Turkish Dermatology and Venerology
Article Type:Clinical report
Geographic Code:7TURK
Date:Mar 1, 2013
Words:10304
Previous Article:Smart phones and apps application in dermatology/Akilli telefonlar ve mobil uygulamalarin (apps) dermatolojide kullanimi.
Next Article:Evaluation of contact sensitivity to topical drugs in patients with contact dermatitis/Kontakt dermatitli olgularda topikal ilaclara bagli kontakt...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2019 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters