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Alteraciones del gen c-Myc en la oncogenesis.

c-Myc gene alterations in oncogenesis

INTRODUCCION

La familia de genes MYC es una de las mas ampliamente estudiadas en biologia; esta constituida por los protooncogenes c-Myc, N-Myc and L-Myc, que se relacionan con diferentes neoplasias en humanos. Las funciones de estos genes en la biologia de las celulas normales y cancerosas se han estudiado desde hace mas de tres decadas (1). Dichos genes actuan como factores de transcripcion y reguladores del ciclo celular e intervienen en la proliferacion, apoptosis y diferenciacion celular y en la inmortalizacion (2).

Los genes c-Myc, N-Myc and L-Myc se expresan en diferentes tejidos durante la embriogenesis. Especificamente, el gen c-Myc se expresa principalmente en celulas con una mayor tasa de proliferacion. Por su parte, el N-Myc se expresa a bajos niveles en diversos tejidos neonatales y especialmente en celulas pre-B, rinon, cerebro e intestino (3, 4). Por otra parte, el L-Myc se expresa durante el desarrollo del rinon y el pulmon y en los compartimentos de diferenciacion y proliferacion del cerebro y del tubo neural. Los tres genes participan activamente en los mecanismos de senalizacion celular. Ademas, sintetizan factores de transcripcion que forman heterodimeros con la proteina Max, para luego unirse al ADN; de esta manera, regulan la expresion de multiples genes (1,5,6).

El gen mas ampliamente estudiado de esta familia es el c-Myc, que fue el primero en ser descubierto mediante su homologia con el gen transformante del virus de la mielocitomatosis aviar MC29 (v-Myc) (7). Los otros dos genes, N-Myc y L-Myc, se descubrieron posteriormente por su homologia con el v-Myc en secuencias amplificadas en celulas de neuroblastoma y en tumores de celulas pequenas del pulmon, respectivamente (2,8-10)

En 1911 Peyton Rous observo que el sarcoma del pollo podria transmitirse mediante extractos libres de celulas de tumores y sugirio que un virus podria ser el agente etiologico de los sarcomas (11,12). Con base en el trabajo de Rous, Bishop y colaboradores (13) llevaron a cabo un estudio en un subgrupo especifico de retrovirus aviares, que incluia diversos tumores en pollos, como leucemia mieloide, tumores de higado, rinon y sarcomas; estos estudios condujeron a la identificacion del oncogen v-Myc en pollos. Luego, con el descubrimiento de un gen homologo, denominado c-Myc en pollos, se corroboro la hipotesis de que los retrovirus aviares oncogenicos podrian interaccionar con genes reguladores del crecimiento celular y transmitir el gen activado.

Por otra parte, se encontro que el gen c-Myc se encuentra alterado en diversos tumores solidos, leucemias y linfomas, asi como en diferentes tumores en animales (2,14-16). En las celulas neoplasicas es muy frecuente que se presente la amplificacion del gen c-Myc en tumores hematopoyeticos debido a translocaciones cromosomicas o aneuploidias. Estas alteraciones inducen una desregulacion de la expresion del gen. Se sabe que en el locus del gen c-Myc (8q24) ocurren frecuentemente reordenamientos cromosomicos, ademas de integracion de virus oncogenicos que promueven modificaciones funcionales o estructurales (17,18). Entre las alteraciones cromosomicas mas comunes que involucran al locus del c-Myc esta la translocacion t(8;14) presente en el linfoma de Burkitt (LB) (18-20). Asi, el gen c-Myc translocado actua de forma defectuosa. De otro lado, la amplificacion del gen c-Myc es muy frecuente en el cancer de mama, pulmon, ovario, prostata, leucemias y linfomas; mientras que la perdida de la regulacion es mas comun en el cancer de colon, tumores ginecologicos y melanoma (1,18,20).

El proposito de esta revision es describir la estructura y funcion del gen c-Myc, asi como su papel en los diferentes mecanismos celulares en que participa. Tambien, ilustrar sobre los mecanismos geneticos propuestos en relacion con la oncogenesis en humanos.

Estructura y funcion del gen c-Myc

El proto-oncogen c-Myc participa en una amplia red de vias metabolicas, y por esta razon tiene multiples funciones como son la progresion del ciclo celular, metabolismo celular, angiogenesis, adherencia celular, reparacion del ADN, apoptosis y diferenciacion celulares (1) (figura 1).

[FIGURA 1 OMITIR]

El gen c-Myc fue descubierto hace mas de 25 anos como un oncogen retroviral aviar (v-Myc) en celulas infectadas por el virus de transformacion aguda MC29, el cual induce mielocitomatosis y tumores en pollos; posteriormente se identifico el c-Myc en humanos y en otros vertebrados por su homologia celular con el v-Myc (1,13,21).

El c-Myc se localiza en la region cromosomica 8q24. Codifica para una proteina con funcion de factor de transcripcion nuclear, que interviene en numerosos mecanismos celulares y vias de transduccion. En celulas normales el c-Myc se encuentra bien regulado, en contraste con la desregulacion que presenta en las celulas cancerosas (9,19-22).

El gen c-Myc se compone de tres exones. El exon 1 tiene dos promotores y no codifica. Los exones 2 y 3 codifican para la proteina Myc que tiene un sitio de inicio para la traduccion en el nucleotido 16 del exon 2 (20); en dicho sitio se sintetiza una proteina c-Myc de 64 kDa constituida por 439 aminoacidos y presenta una traduccion alternativa que origina dos tipos de proteinas, una de secuencia larga y otra de secuencia corta, denominadas p67 Myc (67 kDa) y MycS (45 kDa). Otros autores tambien informan un polipeptido de c-Myc de 45-kDa. De otro lado, se tiene un interes particular en las diferentes funciones de dos productos alternativos del gen c-Myc: c-Myc 1 y c-Myc 2. La proteina c-Myc 2 estimula el crecimiento celular, mientras que c-Myc 1 lo suprime; o sea, que las actividades de estas dos proteinas son antagonicas (23). Esta situacion, sumada a la ocurrencia de mutaciones en el gen c-Myc en neoplasias humanas, hace mas complejo el estudio del papel de este gen en dichas celulas.

Por otra parte, se sabe que la perdida de la regulacion de la expresion del gen c-Myc ocurre por diferentes mecanismos geneticos, tales como la amplificacion, alteraciones cromosomicas numericas y estructurales, insercion viral o mutaciones puntuales; estas alteraciones se relacionan con la transformacion e inmortalizacion de las celulas neoplasicas (1,24).

Como resultado de multiples estudios sobre la regulacion de la expresion del gen c-Myc, se ha informado la existencia de una gran variedad de factores de transcripcion que interaccionan con el.

El gen c-Myc se regula por mecanismos complejos de transcripcion y postranscripcion. Se conocen cuatro promotores de transcripcion, pero el ARN sintetizado a partir del promotor P2 contribuye con 80% a 90% del total del ARN en las celulas normales (25,26).

En las celulas humanas normales el gen c-Myc se transcribe en diferentes tejidos, mientras que en celulas neoplasicas la transcripcion se lleva a cabo de forma anormal (22). La actividad oncogenica del c-Myc se demostro en animales transgenicos y en estudios in vitrocon cultivos celulares (27). Asimismo, se encontro que una delecion homocigotica del gen c-Myc es letal en embriones murinos, lo que sugiere que la expresion de este gen es esencial para el desarrollo embrionario (28).

Estructura y funcion de la proteina c-Myc

Los protooncogenes codifican para proteinas reguladoras de la transcripcion, que son fundamentales para muchos procesos celulares. Estas proteinas, cuando se expresan de una forma anormal, actuan como oncoproteinas por lo que se asocian con el desarrollo de diversas neoplasias (16,29-31).

La proteina c-Myc es una fosfoproteina nuclear de 439 aminoacidos que juega un papel importante en la regulacion de la expresion genica en celulas humanas; generalmente forma complejos de cremallera de leucina (LZ, por la sigla en ingles de leucine zipper) con otras moleculas (8,9). Ademas, tiene varias secuencias estructurales conservadas y posee dos dominios principales. El primero es un motivo de dimerizacion, denominado helix-loop-helix leucine zipper (HLH/LZ) en el residuo C-terminal que consta de 90 aminoacidos; este dominio se requiere para la dimerizacion con otras proteinas y con el ADN (28,32).

Ademas, el dominio HLH/LZ permite la dimerizacion homotipica o heterotipica con otras proteinas HLH/ LZ, como ocurre con la heterodimerizacion con la proteina Max y con la union al ADN en una secuencia especifica E-box, denominada sitio Myc E-box o EMS (por la sigla en ingles de E-box Myc Site); l a alteracion de este dominio destruye la actividad biologica de la proteina, indicando que la union al ADN es esencial para su funcion (33).

El segundo dominio comprende una gran parte de la proteina c-Myc y se define como el dominio de transactivacion. La region N-terminal de c-Myc tiene 140 aminoacidos y contiene grupos acidos ricos en prolina y glutamina, similares a los asociados con algunos dominios de transactivacion (28, 33-35); la secuencia de la proteina c-Myc posee varios dominios N-terminales conservados, que se denominan cajas Myc, y se encuentran en proteinas homologas relacionadas, como N-Myc y L-Myc. La region rica en glutamina de c-Myc es esencial para la actividad oncogenica. Ademas, el dominio N-terminal, denominado dominio de activacion transcripcional (TAD) (aminoacidos 1 a 143) contiene un elemento rico en prolina que se extiende desde el aminoacido 41 hasta el 103 (36). El dominio TAD es necesario para activar la transcripcion de c-Myc y para la transformacion celular, la inhibicion de la diferenciacion celular y la induccion de la apoptosis mediada por c-Myc (28,37).

De otro lado, en 1991 se identifico la proteina Max que interactua con la proteina c-Myc para formar un heterodimero Myc-Max, complejo que se une luego al ADN (38). La proteina c- Myc tiene una vida media corta, de aproximadamente 20 minutos, mientras que la de la proteina Max es mayor de 24 horas; por lo tanto, en muchos sistemas, la proteina c-Myc es el componente limitante del heterodimero, lo cual es clave en la regulacion de la transcripcion genica en diversos mecanismos como la proliferacion y diferenciacion celulares y la apoptosis (5,6,33).

La dimerizacion de las proteinas Myc y Max mediante los dominios HLH/LZ es importante para la union de este complejo con el ADN en secuencias especificas de hexanucleotidos, denominadas cajas E (E boxes) (5'-CA[C/T]GTG-3') (33). Por esta via, c-Myc activa la transcripcion de promotores que contienen la secuencia CACGTG (39). El heterodimero Myc-Max unido al ADN, interacciona a traves de la region N-terminal de Myc con una variedad de proteinas involucradas en la transcripcion de multiples genes; entre estas proteinas se incluyen las TRRAP (por la sigla en ingles de transactivation-transformation domain-associated proteins), que se asocian con la histona acetilasa GCN5 (40). La acetilacion de histonas puede luego marcar la cromatina para permitir el acceso de factores de transcripcion que pertenecen a la maquinaria de aquellos de tipo general (5).

Por otra parte, en estudios in vitro se encontro que la proteina c-Myc es inactiva cuando se encuentra sola, no forma homodimeros, ni se une al ADN; por lo tanto, requiere la dimerizacion con Max para unirse al ADN (27,39). En contraste, la proteina Max forma facilmente homodimeros y se une directamente al ADN para inducir la transcripcion.

Otro aspecto importante es que la proteina Max puede unirse a otras proteinas como las de la familia Mad, para inducir represion de la transcripcion (6,33). Los niveles de la proteina Mad, que son opuestos a los de c-Myc, aumentan durante la diferenciacion celular, mientras que una baja expresion de la proteina Mad2 (Mxi-1) se asocia con el desarrollo de tumores en modelos murinos. El complejo Mad-Max, al contrario de Myc-Max, interacciona con las histonas deacetilasas que inducen estructuras compactas de la cromatina, lo cual limita el acceso de los factores de transcripcion al ADN (33).

[FIGURA 2 OMITIR]

Finalmente, se presentan modificaciones postraduccionales de la proteina c-Myc, como glicosilacion y fosforilacion, que alteran su vida media; por ejemplo, la fosforilacion del dominio de transactivacion transcripcional de c-Myc constituye un sustrato para la accion de factores de crecimiento regulados por las proteinas MAP quinasas (por la sigla en ingles de mitogen-activated protein kinases), asi como para proteinas quinasas dependientes del ciclo celular. Este dominio tiene gran importancia porque se lo considera un blanco directo para la regulacion del ciclo celular y de diferentes vias de senalizacion (figura 2). De otro lado, se ha observado que la inhibicion de la proteina c-Myc podria bloquear vias de senalizacion mitogenas especificas y de esta manera facilitar la diferenciacion celular (34,36,41).

Funcion del c-Myc en la regulacion del ciclo celular

El gen c-Myc participa junto con muchos otros genes en la regulacion del ciclo celular. Sin embargo, no se conoce bien su funcion en la activacion de las redes metabolicas citosolica y mitocondrial durante la entrada de la celula al ciclo celular (42); c-Myc no solamente promueve el paso de las celulas de [G.sub.0] a [G.sub.1], sino que tambien durante toda la fase [G.sub.1] del ciclo celular induce la transcripcion de genes e interviene en el crecimiento y la proliferacion celulares y en la apoptosis. Los estudios sugieren que c-Myc tiene la capacidad de activar la maquinaria del ciclo celular y se lo considera un gen "maestro" para la activacion de muchos genes por diferentes vias metabolicas. Se sabe que este gen es clave para la activacion de la glucolisis, mediante la regulacion de genes que intervienen en ella con el fin de proporcionar energia durante todo el ciclo celular (21,43).

En celulas en reposo la proteina c-Myc estimula el inicio de la mitosis, lo que sugiere que es una proteina esencial para el crecimiento celular continuo; ademas, es necesaria para varias fases del ciclo celular. No solo c-Myc es indispensable en el punto de transicion [G.sub.0]/[G.sub.1] de dicho ciclo, sino que tambien, como resultado de su activacion, permite a las celulas salir de la fase [G.sub.0] y continuar con la progresion del ciclo (42,44-47).

Con respecto a las funciones del c-Myc en el ciclo celular, varios estudios determinaron, mediante la recombinacion homologa, que la inactivacion de los dos alelos de este gen produce una prolongacion significativa de la fase S (28,47). Asi mismo, se demostro en celulas Myc-nulas, es decir, que no expresan L-Myc ni N-Myc, una mayor prolongacion de las fases [G.sub.1] y [G.sub.2], mientras que la fase S transcurre en un tiempo normal, por lo que se concluye que c-Myc es esencial durante las fases [G.sub.1] y [G.sub.2] del ciclo celular.

Por otra parte, esta bien definido que proteinas como las ciclinas, las quinasas dependientes de ciclinas (CDK, por la sigla en ingles de cycline-dependent kinases), inhibidores de las CDK (CKI, por la sigla en ingles de cycline kinases inhibitors) y otras proteinas reguladoras del ciclo celular son importantes para el funcionamiento de c-Myc. Una de las vias por las cuales c-Myc participa en la progresion del ciclo celular es la regulacion de los genes de las ciclinas; por ejemplo, una expresion desregulada de c-Myc se asocia con un aumento en la expresion de las ciclinas A y E (42, 44,45).

Ademas, en cuanto a la regulacion de la fase [G.sub.1], la interaccion entre c-Myc y ciclina D1 es compleja y depende de diferentes estimulos. Ademas, c-Myc aumenta la expresion de las CDK por varios mecanismos, por ejemplo: coopera con la proteina RAS (por la sigla en ingles de RA-t sarcoma) para inducir el promotor de CDC2 (CDK1). Otra relacion directa entre c-Myc y el ciclo celular es la capacidad de activar directamente genes como cdc25A y el de la ciclina E durante la progresion de dicho ciclo (42,45).

El gen cdc25A codifica para una proteina fosfatasa que a su vez activa a CDK2 y CDK4. Ademas, la expresion de c-Myc disminuye el nivel del inhibidor p27 durante la regulacion del ciclo celular en el punto [G.sub.1]/S; sin embargo, no se conoce con claridad el mecanismo por el cual c-Myc interfiere con la actividad del p27 (48).

En la decada de los anos 90 Cleveland y colaboradores encontraron en estudios con lineas mieloides de celulas progenitoras que la desregulacion del gen c-Myc induce el mecanismo de apoptosis (28,49); estas celulas dependen de la interleucina-3 (IL-3) para su crecimiento y para la expresion de c-Myc. En ausencia de IL-3, la expresion anormal de c-Myc conduce a las celulas hacia la fase S, para luego activar por esta via la apoptosis y detener el ciclo celular; ademas, se observo que c-Myc afecta la transcripcion de diferentes genes que intervienen en la apoptosis, como es el caso de TP53.

c-Myc en la oncogenesis

El proto-oncogen c-Myc es uno de los genes mas comunmente relacionados con el origen de una gran variedad de neoplasias humanas (14,34,44). La perdida de regulacion de c-Myc juega un papel importante en el origen del cancer. Estudios con animales transgenicos demostraron que la desregulacion de c-Myc es el principal evento que podria explicar la carcinogenesis en la mayoria de los tejidos (16), ademas de que induce a la transformacion celular en modelos in vitro e in vivo (44). De los anteriores hallazgos, tambien se concluye que la sobrexpresion de c-Myc se encuentra en mas del 50% de las neoplasias humanas y se asocia con un mal pronostico y un fenotipo invasor.

En el locus 8q24 del gen c-Myc ocurren con frecuencia alteraciones cromosomicas que afectan su estructura y funcion (18,22). Entre las alteraciones mas comunes de c-Myc que lo relacionan con la oncogenesis esta la translocacion reciproca t(8;14) en individuos con linfoma de Burkitt, una malignidad hematologica de celulas B, caracterizada por ser muy agresiva y con un alto grado de proliferacion (19,20). En este tipo de tumor c-Myc se transloca con uno de los genes de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGH, por la sigla en ingles de immunoglobulin heavy chain) localizado en el cromosoma 14 (18,19,22,50). Estos dos genes translocados se activan de una forma anormal en las celulas afectadas, lo que conduce a una expresion del gen c-Myc constitutiva y desregulada; asi se alcanzan niveles altos de expresion del producto del gen. Ademas, el gen IGH potencia la desregulacion de c-Myc. La t(8;14) se observa en cerca del 85% de los casos de linfoma de Burkitt (50-52); sin embargo, dicha translocacion no es exclusiva de este linfoma sino que tambien se la ha encontrado en otras neoplasias humanas, como es el caso de leucemias y del mieloma multiple (19,53). Por otra parte, en otros estudios se encontro que en el linfoma de Burkitt tambien puede ocurrir que el gen c-Myc se transloque con otros genes de las inmunoglobulinas, generando translocaciones cromosomicas variantes como la t(2;8) y la t(8;22), como resultado de los diferentes sitios de ruptura cromosomica (18,54). De los anteriores hallazgos se concluye que el gen c-Myc juega un papel importante en la patogenesis del linfoma de Burkitt (19,55).

Finalmente, otras alteraciones frecuentes en el locus 8q24 que afectan la expresion del gen c-Myc son deleciones, aneuploidias del cromosoma 8, amplificacion, mutaciones puntuales e insercion viral (15,18,24,53); todas estas alteraciones se presentan en diversas neoplasias como en los canceres de mama, pulmon, ovario, prostata, colon y estomago, asi como en leucemias y linfomas (18,56-59).

Inestabilidad genetica en cancer inducida por c-Myc

El cancer es un proceso evolutivo en el que las celulas normales adquieren un fenotipo maligno a partir de la acumulacion de diversas alteraciones geneticas y epigeneticas que afectan a protooncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparacion del ADN (19,60-63). La inestabilidad genetica (IG) es una caracteristica propia de las celulas tumorales; este fenomeno favorece la aparicion de aneuploidias y, ademas, genera un aumento en la tasa de mutaciones (64). En la IG se identifican dos tipos: la inestabilidad microsatelital (MSI, por la sigla en ingles de microsatellite instability), tambien conocida como MIN, en la que se presenta expansion o contraccion del numero de repeticiones de oligonucleotidos presentes en secuencias de microsatelites de genes de reparacion, como es el caso de los genes MLH1 y MSH2 en individuos con cancer colorrectal hereditario sin poliposis (63,64); el otro tipo es la inestabilidad cromosomica (CIN, por la sigla en ingles de chromosomal instability), que se refiere a las alteraciones cromosomicas numericas y estructurales presentes en las celulas neoplasicas (63,65-67). Se considera que cerca del 50% de los tumores solidos tienen alteraciones cromosomicas. Los dos tipos de inestabilidad se presentan en una amplia variedad de neoplasias. Cabe mencionar que entre los tipos de IG en el cancer tambien se propone la inestabilidad telomerica, que a su vez promueve la inestabilidad cromosomica (63,65,68); este tipo de inestabilidad afecta la integridad del telomero y se la ha observado en varias neoplasias (66).

La relacion del gen c-Myc con la IG en las celulas tumorales se podria explicar por sus funciones en la proliferacion y regulacion del ciclo celular, pero mas especificamente por la induccion de especies reactivas de oxigeno y la promocion de CIN, especialmente aneuploidias y tetraploidias (64,68). Por consiguiente, la desregulacion de c-Myc afecta su interaccion con otros genes responsables de la integridad del genoma, como son los genes supresores de tumores y los de la reparacion del ADN, lo que ocasiona que se alteren diversos mecanismos celulares y geneticos; de esta forma se induce la aparicion de un fenotipo mutador en las celulas neoplasicas. De lo anterior se concluye que el gen c-Myc actua como un gen "maestro" que coordina la expresion de multiples genes (1,18,42,64). Ademas, c-Myc tambien contribuye a la oncogenesis mediante la induccion de la IG por alteraciones especificas en el punto de control [G.sub.1]/S del ciclo celular, en el cual se presenta la respuesta al dano del ADN; en consecuencia, se acumulan diversos tipos de danos en la celula (42,64).

Amplificacion del gen c-Myc en la oncogenesis

La amplificacion es una de las alteraciones mas comunes del oncogen c-Myc en diversas neoplasias humanas (30,69,70). Muchos estudios demuestran que la amplificacion y la sobrexpresion del oncogen c-Myc son claves en la iniciacion y progresion del cancer, tal como se informa en leucemias, linfomas y tumores solidos. Ademas, la amplificacion se relaciona con la sobrexpresion de oncogenes, produciendo una ventaja selectiva y mayor tasa de proliferacion a las celulas transformadas (60-62). El oncogen c-Myc se encuentra expresado en altos niveles en diversas neoplasias como las de mama, prostata, pulmon, colon y linfomas, y en la mayoria se asocia con mal pronostico de la enfermedad (14,71,72); por ejemplo, las frecuencias de amplificacion y sobrexpresion de c-Myc en el cancer de mama varian ampliamente entre 1% y 94% y de 22% a 95%, respectivamente (60,61,73-76).

En otro estudio en el que se analizaron cerca de 1.000 casos de cancer de mama se encontro que la amplificacion de c-Myc fue del 17%; ademas se hallo que esta alteracion se correlaciona con un mal pronostico de la enfermedad (77,78). La amplificacion de c-Myc tambien se ha observado en un 29% de los casos de cancer de prostata y en un 40% de los de cancer gastrico (57,58).

La amplificacion es una alteracion genetica que conduce al aumento en el numero de copias de un gen o de grupos de genes contiguos, lo que ocasiona una expresion genica anormal (18,62). Entre las causas cromosomicas que originan la amplificacion del oncogen c-Myc estan las translocaciones, trisomias, duplicaciones e isocromosomas que involucren el locus 8q24 (51,68). Asimismo, dichas alteraciones afectan las vias de regulacion de c-Myc sobre otros genes, tales como TP53 y RB, por lo que se propone que la amplificacion de este gen se asocia con la inestabilidad genomica, la cual a su vez promueve la oncogenesis (14,66,78).

Un tipo de amplificacion son los cromosomas dobles diminutos (DM) (double minutes),que son pequenos fragmentos extracromosomicos que contienen genes amplificados, estan presentes en multiples copias y son frecuentes en diversos tumores solidos y linfomas (17-19,53); los cromosomas DM generalmente se detectan con tecnicas de citogenetica convencional o molecular (FISH, por la sigla en ingles de fluorescent in situ hybridization). Otro tipo de amplificacion son las denominadas regiones homogeneamente coloreadas (HSR, por la sigla en ingles de homogeneous staining regions) presentes en determinadas regiones cromosomicas, como en la del locus 8q24 del gen c-Myc; las HSR son un producto del conjunto de genes amplificados; estas regiones contienen varios cientos de genes amplificados y tienen un patron de bandeo cromosomico anormal (17).

Estos dos tipos de amplificacion son comunes durante el desarrollo y la progresion del cancer y afectan por lo general el numero de copias de proto-oncogenes, las cuales alteran la tasa de proliferacion celular, lo que promueve la inestabilidad genomica y, a su vez, el proceso de carcinogenesis en diversas neoplasias (18,64).

Se puede detectar la amplificacion de oncogenes en muestras de tumores humanos con las tecnicas de hibridacion in situ fluorescente (FISH) e hibridacion genomica comparativa (CGH, por la sigla en ingles de comparative genomic hybridization), que son muy especificas y sensibles para ese proposito (53,60,79).

En numerosos estudios con estas tecnicas han hallado niveles altos de amplificacion de muchos genes en celulas neoplasicas, especialmente con los genes c-Myc y HER-2 en tumores primarios de mama. Se considera que la co-amplificacion de estos dos genes se relaciona con la presencia de otros tipos de alteraciones geneticas, al igual que con tumores mas agresivos y del mal pronostico (60,62,80).

Por lo anterior, la amplificacion de los genes c-Myc y HER-2 en el cancer de mama se considera como un marcador molecular recurrente con valor pronostico para las pacientes (60,62,81,82). Ademas, los hallazgos sugieren que la amplificacion de c-Myc podria ocurrir en las etapas iniciales del desarrollo del cancer de mama y simultaneamente presentarse mutaciones en el gen TP53. Estos conocimientos son de gran importancia para la biologia del cancer, porque han permitido el desarrollo de nuevas drogas antineoplasicas que inhiban la amplificacion genica en determinadas neoplasias; el caso mas conocido y de gran utilidad en oncologia ha sido el del trastuzumab (Herceptin[R]), una droga disenada para bloquear la amplificacion del gen ERBB2 durante el tratamiento del cancer de mama; el estudio de la amplificacion de este gen es importante porque se considera un marcador de recurrencia de la enfermedad (62,80,83).

En un estudio hecho por el Grupo de Genetica Medica, evaluando la amplificacion del gen c-Myc en muestras de cancer de mama incluidas en bloques de parafina con la tecnica FISH (datos sin publicar), se encontro una alta frecuencia de aneuploidia del cromosoma 8 y de amplificacion del gen c-Myc, corroborando lo informado en la literatura que ambas alteraciones son comunes en este tipo de cancer (figura 3). En los estudios con FISH es posible detectar la heterogeneidad genetica intratumoral que se presenta durante el desarrollo del cancer, lo que es una ventaja de la tecnica FISH con respecto a otras tecnicas moleculares.

[FIGURA 3A OMITIR]

Finalmente, la caracterizacion molecular de las alteraciones del gen c-Myc continua siendo un tema de gran interes en la genetica del cancer, debido a la asociacion de estas alteraciones con la genesis de muchas neoplasias en humanos; los nuevos conocimientos aportaran informacion valiosa para desarrollar nuevas estrategias terapeuticas con el fin de controlar eficazmente la expresion del gen c-Myc en el desarrollo del cancer.

[FIGURA 3B OMITIR]

AGRADECIMIENTOS

Este articulo es producto del proyecto de investigacion CPT-0416, financiado por la Universidad de Antioquia.

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Mariano Ospina Perez [1], Carlos Mario Muneton Pena [2]

[1] Estudiante de posgrado de Biologia, Instituto de Biologia, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

[2] Profesor Asociado, Unidad de Genetica Medica, Departamento de Pediatria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

Correspondencia: Carlos Mario Muneton Pena; cmuneton@quimbaya.udea.edu.co

Recibido: noviembre 26 de 2010

Aceptado: marzo 2011
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Author:Ospina Perez, Mariano; Muneton Pena, Carlos Mario
Publication:Iatreia
Article Type:Perspectiva general de la enferm
Date:Dec 1, 2011
Words:7648
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